盐酸昂丹琼口腔崩解片的制备

云南大学学报(自然科学版),2009,31(3):291～294CN53-1045/N　I SSN0258-7971 Journa l of Y unnan Un i versity盐酸昂丹琼口腔崩解片的制备3任虹燕,贺建昌,张　青,冯恩富,陈　燕,庞云丽,徐贵丽(成都军区昆明总医院药学部,云南昆明　650032)摘要:以微晶纤维素(MCC)、交联聚乙烯吡咯烷酮(P VPP)和泡腾剂为崩解剂制备盐酸昂丹司琼口腔崩解片.以Eudragit E100为载体制备盐酸昂丹司琼包合物以掩蔽其苦麻味,采用粉末直接压片法制备片剂,运用星点设计-效应面法进行处方优化,并对药物体外溶出进行评估.以MCC,P VPP和泡腾剂含量为自变量,体外崩解时间为因变量进行二次多项式拟合,结果表明,拟合的效果较好,较优处方为w(MCC)9%,w(P VPP)6.5%,w(泡腾剂)17.5%.与市售普通片比较,口腔崩解片具有明显速释效果.将盐酸昂丹司琼制成口腔崩解片能显著提高其体外溶出速度.关键词:盐酸昂丹司琼;口腔崩解片;星点设计;效应面中图分类号:R944.4 文献标识码:A 文章编号:0258-7971(2009)03-0291-04 盐酸昂丹司琼(Ondansetr on Hydr ochl oride)化学名为1,2,3,9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮盐酸盐二水合物.它是第1个高选择性5-HT3受体拮抗剂,临床上主要用于防治癌症化疗、放疗及术后引起的恶心、呕吐.目前国内常用的盐酸昂丹司琼普通片剂需用水吞服,这给有恶心、呕吐症状或吞咽困难的患者带来不便.开发可不需用水服用的盐酸昂丹司琼口腔崩解片,为临床提供一种更方便、有效的药物剂型.本实验采用粉末直接压片法制备盐酸昂丹司琼口腔崩解片,并用星点设计-效应面法优化处方[1,2].1　材料与方法1.1　材料　盐酸昂丹司琼普通片(宁波市天衡制药有限公司);盐酸昂丹司琼(兖州市弘大化工有限公司);Eudragit E100(上海卡乐康包衣技术有限公司);甘露醇(上海浦力膜有限公司);微晶纤维素(MCC)(德国JRS公司);交联聚乙烯吡咯烷酮(P VPP)(德国JRS公司);碳酸氢钠(上海虹光化工厂);枸橼酸(北京精化);柠檬香精(Tir menich 公司);阿斯巴甜(Nutras weet公司);硬脂酸镁(上海浦力膜有限公司);微粉硅胶(上海浦力膜有限公司);其余辅料、试剂均为药用级或分析纯.T DP-I单冲压片机(上海中药机械厂);PHS -3C型精密pH计(上海精密科学仪器有限公司);YP D-200C型片剂硬度仪(上海黄海药检仪器厂);BP121S电子分析天平(德国Sart ori ous公司);ZRS-8G型智能溶出试验仪(天津大学无线电厂);UV-2201型紫外分光光度计(日本岛津). 1.2　方法1.2.1　盐酸昂丹司琼-E100包合物的制备　为了掩蔽盐酸昂丹司琼的苦味,选用掩味效果好的Eudragit E100作为载体,以m(Eudragit E100)∶m(盐酸昂丹司琼)分别为1∶1,1∶2,1∶3,1∶4,采用溶剂法制备包合物.经同粒度大小(粉末能通过0.301mm筛)、相同量(含盐酸昂丹司琼4mg)口感评价,最终选择m(Eudragit E100)∶m(盐酸昂丹司琼)为1∶2制备包合物.1.2.2　口腔崩解片的制备　按处方量称取盐酸昂丹司琼包合物颗粒与崩解剂及甘露醇、柠檬香精、阿斯巴甜、硬脂酸镁和微粉硅胶等辅料置60℃烘3收稿日期:2008-11-07　基金项目:云南省自然科学基金资助项目(2003C0016R).　作者简介:任虹燕(1979-　),女,硕士,主要从事药物固体速释制剂方面的研究.　通讯作者:徐贵丽(1962-　),女,主任药师,主要从事临床药学方面的研究,E-mail:kmxuguili@.干,充分混合均匀,过0.301mm筛,直接压片制备口腔崩解片.片剂平均硬度控制在(9±2)N,每片重100mg,含盐酸昂丹司琼4mg.1.2.3　体外崩解时间测定　用5mL P VC管为容器,加入2mL蒸馏水(37±0.5)℃为介质,片剂放入管中即刻开始秒表记时,同时管置水平状态,直到片剂完全崩解成颗粒的时间为崩解时间,整个过程静态测定.每批测定10片,计算片剂平均崩解时间.2　结　果2.1　星点设计优化处方2.1.1　实验设计　对处方中各影响因素的作用进行了初步单因素考察,其中MCC,P VPP和泡腾剂的用量是影响片剂性能的主要因素.星点设计具有同时考察多个因素交互作用的优点,根据因变量三维效应面上的静止点(顶点)区域是最佳范围,结合计算机多元回归方程拟合,得到最佳值.为考察3种因素对片剂崩解的交互作用,本实验中以每片中MCC量(X1)、P VPP量(X2)、泡腾剂量(X3)质量分数作为考察因素,并根据预实验结果确定它们的范围分别为:X1:3%～9%;X2:2%～8%;X3: 12%～22%.根据星点设计的原理,每因素设5个水平.所对应的各处方照“2.2”项下方法制备口腔崩解片.为达到口腔崩解片的制备目的,控制崩解时间非常重要,本实验选择每一处方片剂体外平均崩解时间(Y)为优化考察指标.因素及水平表见表1,具体实验方案安排及结果见表2. 表1　因素水平表Tab.1Levels of independent variables in the coded and physical for m s因素水平-1.682-1011.682 X10.030.0420.060.0780.09X20.020.0320.050.0680.08X30.120.140.170.200.222.1.2　模型拟合　将X1,X2,X3对Y进行二项式拟合,方程如下:Y=6.529-141.899X1-1093.968X2+610.490X3+20879.052X22-9342.593X2X3,相关系数r=0.972,表明方程拟合度较高.又0.03≤X1≤0.09,0.02≤X2≤0.08, 0.12≤X2≤0.22,根据二项式的极值计算,当X1= 0.09,X2=0.065,X3=0.175时,Y取最小值, Y m in=11.43s.根据拟合方程,确定一个变量的值后对其他2个变量和Y用Map le9.0作三维图和二维等高线图,选择星点设计中不同变量的优化范围(颜色越深,表示Y值越小).表2　星点设计表及结果Tab.2Central composite design and results 序号X1X2X3Y/s10.0420.0320.1431.6120.0780.0320.1418.7430.0420.0680.1418.5040.0780.0680.1416.0050.0420.0320.2046.8560.0780.0320.2045.8870.0420.0680.2018.1680.0780.0680.2018.3690.030.050.1725.25100.090.050.1714.16110.060.020.1760.40120.060.080.1716.63130.060.050.1216.09140.060.050.2224.43150.060.050.1721.84160.060.050.1720.61170.060.050.1719.36180.060.050.1717.91190.060.050.1718.15200.060.050.1720.48当X1取值0.09时,拟合方程为:Y=6.529-141.899×0.09-1093.968X2+610.490X3+ 20879.052X22-9342.593X2X3,对该方程分别作三维图和二维等高线图结果见图1.292云南大学学报(自然科学版) 第31卷A:三维图;B:二维等高线图图1　拟合方程的坐标图Fig .1Coordinate graphs of fitting equati on 由图可见优化区域为0.032<X 2<0.078,0.012<X 3<0.0184,即当X 1为9%时,X 2在[3.2%,7.8%]之间,X 3在[12%,18.4%]之间,崩解时间较短.星点设计-效应面优化法综合考察3个主要崩解剂对片剂体外崩解时间的影响.结合Y 取极值时对应的自变量值及它们的优化区域,又进行部分实验,结果表明,X 1为9%,X 2为6.5%,X 3为17.5%时片剂体外崩解性能较好.优化处方崩解剂成分确定为MCC 9mg,P VPP 6.5mg,泡腾剂17.5mg .2.1.3　优化处方验证　按优化处方制备3批样品,测定体外崩解时间.结果表明,体外崩解时间为(21±4)s (n =10).按优化处方制得盐酸昂丹司琼口腔崩解片的质量控制初步拟定为:崩解时限小于30s;质量分数为标示量93.0%～107.0%;硬度7～11N;片重差异限度为±7.5%.2.2　口腔崩解片体外溶出2.2.1　检测波长　称取适量盐酸昂丹司琼原料药及处方量比例的辅料,置于100mL 容量瓶中,分别用人工胃液溶解后定容,0.45μm 微孔滤膜过滤后,在200～400n m 波长范围内进行紫外扫描.结果表明,盐酸昂丹司琼在309.6nm 波长处有最大吸收,此处辅料几乎无吸收.故检测波长定为309.6nm.2.2.2　体外溶出度　精密称定盐酸昂丹司琼对照品4.5mg,置100mL 容量瓶中,分别用人工胃液溶解后并定容,配制成45μg ・mL -1的储备液.将储备液依次稀释为含盐酸昂丹司琼45,30,15,10,5,2,1μg ・mL -1的溶液,于309.6n m 波长处测定吸收度,以吸光度(A )对质量浓度(ρ)作线性回归,得标准曲线方程为:A =0.0386ρ+0.0119(r =0.9999,n =4),线性范围1～45g ・mL -1.低、中、高(2,10,30μg ・mL -1)3种不同质量浓度的盐酸昂丹司琼溶液中盐酸昂丹司琼含量批内、批间RS D 均小于6.0%.平均回收率为99.6%(n =5).采用《中国药典》(2005年版)溶出度第2法进行测定,以900mL 人工胃液为溶出介质,温度为(37±0.5)℃,转速为50r ・m in -1,分别于2,4,6,8,10,15,30m in 和45m in 取溶出液5mL,并补给5mL 同温度的相同介质,所取溶出液立即经0.45μm 微孔滤膜过滤,测定其吸收度,计算药物浓度,并计算累积溶出百分率.按上述方法分别测定6片盐酸昂丹司琼口腔崩解片和普通对照片在人工胃液中的溶出度,绘制溶出曲线,见图2.口腔崩解片溶出迅速,20m in 时即有约98%药物溶出;而普通片溶出缓慢,20m in 时溶出的药物总量不到标示量的50%.口腔崩解片相对普通片具有释药快速的优势.图2　盐酸昂丹司琼口腔崩解片与普通对照片溶出比较Fig .2D iss oluti on p r ofile of ondansetr on compared with test tab 2lets and reference tablets (n =6,珋x ±s )3　讨　论口腔崩解片由于在口腔内崩解,因此口感是一392第3期 任虹燕等:盐酸昂丹琼口腔崩解片的制备项很重要的质量评价指标.为改善口腔崩解片的口感,除选用溶解性能好的辅料外,还必须对味苦的药物进行掩味处理.盐酸昂丹司琼味苦麻,特别是麻味后留感较强,添加矫味剂、芳香剂等不能达到掩味效果.本文采用固体分散体技术,以Eudragit E100为载体,用溶剂法制备盐酸昂丹司琼-E100包合物,有效减轻了盐酸昂丹司琼原料药的苦麻味.Eudragit E100为甲基丙烯酸树酯和二甲胺基乙酯的共聚物,分子中的叔胺遇酸成盐,其溶解速度随pH值下降而增加,一般在pH1.2～5.0溶解,在pH5～8溶胀[3].口腔唾液pH值一般为5.8～7.4,故药物在口腔内不会快速从包合物中溶出,使盐酸昂丹司琼的苦麻味变淡;而胃内pH值一般为1～2,Eudragit E100在胃内快速溶解,包合物颗粒中的药物能够迅速溶出,因此盐酸昂丹司琼经Eu2 dragit E100包合后,能减轻药物的苦麻味,但并不延缓药物进入体内的释放.采用粉末直接压片法制备盐酸昂丹司琼口腔崩解片,控制质量的关键是选择合适的崩解剂,本实验选用MCC、P VPP、泡腾剂作为崩解剂.因MCC 具有海绵状多孔管状结构,遇水后在毛细管作用下,水分子迅速进入片剂内部,促使片剂崩解. P VPP在片中分散均匀,加上强烈的毛细管作用,遇水能迅速进入片剂中,促使网络结构膨胀而产生崩解作用[4],它与MCC是目前制备口腔崩解片较理想的联合崩解剂.泡腾剂遇水时产生二氧化碳气体,使片剂迅速崩解,这种产气作用还能一定程度上钝化味蕾,起到改善口感的作用.实验中运用星点设计法筛选处方,将所得处方的各因素与评价指标体外溶出时间二项式拟合,所得的拟合方程相关系数r为0.972,说明该方法拟合效果较好,在此基础上进行效应面优化,可以通过Map le软件作图的方法简洁直观地看出处方优选的区域以及因变量随自变量的变化趋势.从而科学合理地找到处方中最佳崩解剂用量组合.采用自身交叉给药方案对自制盐酸昂丹司琼口腔崩解片和市售普通片剂进行恒河猴体内药代动力学参数比较及相对生物利用度评价.结果表明与普通片相比,盐酸昂丹司琼口腔崩解片显著提高盐酸昂丹司琼在恒河猴体内的吸收速度,生物利用度提高(相关数据另文发表).参考文献:[1]　胡弢,吴伟,吴宝剑.多柔比星聚酯微球的制备[J].中国医药工业杂志,2005,36(7):4082411.[2]　贺建昌,张青,徐贵丽,等.豆腐果苷口腔崩解片的制备[J].中国药学杂志,2008,43(18):140321406.[3]　MOUST AF I N E R I,K ABANOVA T V,KE ME NOVA VA.Characteristics of inter polyelectr olyte comp lexes ofEudragit E100with Eudragit L100[J].J Contr ol Re2lease,2005,103(1):1912198.[4]　HU T,WU W,WU B J.D isintegrating efficiency ofcr oscar mell ose s odiu m in a direct comp ressi on for mula2ti on[J].I nt J Phar m,1997,147(1):11212.Preparati on of ondansetr on hydrochl oride orally disintegrating tablets REN Hong2yan,HE J ian2chang,Z HANG Q ing,FE NG En2fu,CHE N Yan,P ANG Yun2li,XU Gui2li(Depart m ent of Phar maceutics,Kun m ing General Hos p ital of Chengdu M ilitary Command,Kun m ing650032,China)Abstract:To p repare orally disintegrating tablets of ondansetr on hydr ochl oride with MCC,P VPP and effer2 vescent as disintegrating agent.The grainswhich contain ondansetr on hydr ochl oride and Eudragit E100were p re2 pared in order t o mask the bitterness of ondansetr on hydr ochl oride.The tablets were p repared by direct comp res2 si on fr om powder,and the for mulati on was op ti m ized by central composite design and res ponse surface methodol o2 gy.The in vitro diss oluti on of the tablets was als o evaluated.U sing the content ofMCC,P VPP and effervescent as independent variable,and in vitr o diss oluti on ti m e as dependent variable,the equati on achieved had good coeffi2 cient.The op ti m ized for mulati on wasMCC5.4%,P VPP5.8%and effervescent12%.The orally disintegrating tablets had significant fast release effect,compared with marketed tablets.The in vitro diss oluti on rate of ondanse2 tr on hydr ochl oride can be i m p r oved using the f or mulati on of orally disintegrating tablets.Key words:ondansetr on hydr ochl oride;orally disintegrating tablets;central composite design;res ponse sur2 face492云南大学学报(自然科学版) 第31卷。