口腔崩解片的研究进展

第36卷第5期 唐山师范学院学报 2014年9月 Vol.36 No.5 Journal of Tangshan Teachers College Sep. 2014──────────基金项目：黄山学院自然科学研究项目（2007xkjq018） 收稿日期：2013-12-26作者简介：李伟伟（1981-），女，山东枣庄人，硕士，助教，研究方向为药物新剂型。

-32-口腔崩解片的研究进展李伟伟，史建俊（黄山学院 化学化工学院，安徽 黄山 245041）摘 要：总结了口腔崩解片的技术要求和特点、制备工艺及研发中存在的问题。

关键词：口腔崩解片；研究；进展 中图分类号： R944.2文献标识码：A 文章编号：1009-9115(2014)05-0032-03DOI ：10.3969/j.issn.1009-9115.2014.05.012Research Progress of Orally Disintegrating TabletsLI Wei-wei, SHI Jian-jun(College of Chemistry and Chemical Engineering, Huangshan University, Huangshan 245041, China)Abstract: Orally disintegrating tablets is a new dosage form of convenient use. Technical requirements, characteristics and problems on preparation process and research of orally disintegrating tablets were summarized.Key Words: orally disintegrating tablets; research; progress口腔崩解片是指不需用水或只需用少量水，无需咀嚼，片剂置于舌面，遇唾液迅速崩解，借吞咽动力，药物即可入胃起效的片剂。

口腔崩解片崩解吞咽后，因唾液量少，药物颗粒细，可在胃部均匀分布，吸附或嵌入胃粘膜，吸收量增多，也不会因胃粘膜局部药量过大产生刺激作用；适用于老年人和儿童口服用药，尤其对于吞水即呕的癌症化疗等不便病人而言更具相当的使用优势，是近年来国外迅速发展起来的新型固体制剂。

1 口腔崩解片的技术要求和特点 1.1 口腔崩解片的技术要求口腔崩解片，在片剂外观、硬度等方面要符合药典有关普通片剂的规定，同时又有其特殊的要求。

2002年5月国家药审中心对口腔崩解片的技术要求进行了规定：（1）应在口腔内迅速崩解、无沙砾感、口感良好、容易吞咽，对口腔黏膜无刺激性；（2）建立合适的崩解时限测定方法和限度；（3）对难溶性药物，应建立合适的溶出度测定方法和限度。

口腔崩解片能在极少的口腔唾液中几十秒内迅速崩解或溶解，因而用于测定普通片剂崩解时限的方法和设备，无论从溶媒量上还是振幅程度上都与口腔环境相去甚远，无法准确地对口腔崩解片的质量进行评价。

如何模拟出口腔崩解片的崩解环境，真实地反映出不同工艺制备的口腔崩解片崩解质量的差异成为口腔崩解片推广普及急需解决的一个问题。

目前常用的测定崩解时间的方法有：（1）JP 溶出度改良法。

Bi 等[1]对日本药局方溶出度测定第二法（JP XII ）装置进行改良后测定口腔崩解片的崩解时间。

溶出介质为水900 mL ，温度37 ℃，搅拌桨转速为100 r/ min ，药物置于悬挂于距杯口6 cm 且底部为10目不锈钢筛网的转篮中。

用秒表测定颗粒完全通过筛网的时间即为崩解时间。

（2）静置试管法。

取一两端开口的玻璃管（直径1。

5 cm ），一端用20目的筛网封口，测定时向试管内投入一片口腔崩解片，放入25 ml 量筒内，加37 ℃水2 ml ，静置，观察崩解情况，1 min 后再加入37 ℃水3 ml 冲洗，应无残留颗粒。

（3）崩解仪法。

对中国药典测定片剂或胶囊剂崩解时限的崩解仪进行改造，装置同药典规定的升降式崩解仪，但烧杯中仅倒入200 ml 水，使水面刚刚浸没吊篮的筛网。

操作方法同药典方法。

同时提高筛网的细度。

（4）滤纸法：取圆形滤纸一张，平铺在平皿中，滴加李伟伟，等：口腔崩解片的研究进展-33-水至滤纸完全湿润，取口腔崩解片一片放置在滤纸上，观察其崩解时间。

（5）Morita 等[2]报道了一种利用CCD 摄像机测定口腔崩解片崩解时限的新装置，包括崩解浴锅（由两部分组成，内槽由摇动杆、筛网和崩解介质组成，外槽为水浴）、CCD 摄像机、带有捕捉镜头装置和影像处理软件的电脑。

该装置可检测到不同处方口腔崩解片崩解时间的微小差别，同时还能得到片剂在崩解时形态的变化等信息。

这种装置可用于口腔崩解片的研发及质量控制。

1.2 口腔崩解片的特点[3]吸收快、生物利用度高。

口腔崩解片可影响药物的溶解速率，特别是对难溶药物溶解速率的影响，故制成口腔崩解片可提高药物的生物利用度。

小剂量（<60 mg 或分子量小的水溶性药物），如调节pH 使药物在口腔内以非离子形式存在，也可以提高其生物利用度。

因此，口腔崩解片适用于需急速起效，且有效浓度与中毒浓度相差较大的药物，一些战伤急救药、非甾体抗炎药、解痉止吐药及镇痛药等都比较适合制成口腔崩解片。

肠道残留少、副作用低：口腔崩解片在药物到达胃肠道之前能迅速崩解并分散成细微的颗粒，造成药物在胃肠道大面积分布，吸收点增多，从而降低了药物对胃肠道的局部刺激。

避免肝脏的首过效应：由于口腔崩解片在口中迅速崩解，除大部分随吞咽动作进入胃肠道外，也有相当部分经口腔吸收，因而起效快、首过效应小。

局部治疗作用：普通口服固体制剂（片剂、胶囊剂）到达胃底部迅速排空，难以达到胃的靶向效果。

含阴离子交换树脂的口腔崩解片，因其在口腔内溶解，树脂在胃内分布均匀，10%的药物在胃内滞留5.5小时，可对幽门螺杆菌进行局部治疗。

2 口腔崩解片制备工艺 2.1 喷雾干燥法[4]将含有静电荷的聚合物及增溶剂、膨胀剂等加入乙醇及缓冲液等，以喷雾干燥的方法制得多孔性颗粒作为片剂的支持骨架，骨架中聚合物所带的静电荷与增溶剂和膨胀剂、填充剂、矫味剂等直接压片，也可以最后包一层薄膜衣。

此工艺最关键的步骤是制备多孔性颗粒作为片剂的支持骨架。

这种方法制备的口腔崩解片由于空隙率较大，遇唾液后，水分可迅速进入片剂内芯，由于颗粒中同性静电荷的排斥而立即崩解，一般20秒左右。

2.2 冷冻干燥技术[5,6]把药物分散于介质中形成混悬液，然后将需要干燥的药物溶液预先冷冻成固体，在低温低压条件下，从冻结状态不经过液态而直接升华除去水分。

其制备工艺为：调配原料和辅料→制成混悬液→制泡罩底板→分装→冷冻干燥→泡罩封口。

采用冷冻干燥工艺制备的口腔崩解片尚存在片剂硬度不够及冷冻干燥过程中发生回融现象的问题。

真空干燥技术制备口腔崩解片是在冷冻干燥技术的基础上进行的改进，能够较好地克服以上缺点：在初次干燥去掉非结合溶剂过程中，使用很低的气压，并保持温度在崩塌温度以上、平衡冷冻点以下，使非结合性溶剂从固态经过液态转为气态，而不是从固态直接升华成气态，因而得到的产品孔隙率比冷冻干燥品要小，而密度大，从而提高了片剂硬度，但崩解时间略有延长。

冷冻干燥法制备口溶片的工艺在国外已是一项十分成熟的工艺，有许多这方面的专利技术：如谢勒公司的Zydis 技术、Farmalyoc 公司的切Lyoc 技术、杨森制药公司的Quicksolv 技术等及产品如Zydis 、Expidet 、氯雷他定冻干片、西沙必利冻干片等。

Lyoc 技术制备的口溶片载药量大、崩解快，但脆碎性大；Quicksolv 技术的产品由冷冻水分散体或含有药物骨架材料的溶液通过溶剂抽提以醇带水法干燥骨架，最后制得的成品崩解非常快，但局限于剂量小且不溶于抽提溶剂的药物。

2.3 直接压片法直接粉末压片法是不经过制粒过程直接把药物和辅料的混合物进行压片的方法。

作为制备口腔崩解片的一种常用的工艺，多采用具有较强可压性有崩解性的微晶纤维素（MCC ）作为填充剂，再加入崩解性能较强的崩解剂，如CMC-Na 、交联PVP 、交联CMS-Na 、L-HPC 和处理琼脂等直接压片，可使片剂在短时间内崩解。

张友智等[7]采用MCC 和交联PVP 作为混合崩解剂，采用正交实验方法筛选出最佳处方，制备的阿托伐他汀钙口腔崩解片可在30 s 内完全崩解。

2.4 固态溶液技术Gole [8]等用明胶、果胶、豆纤维等混合物及氨基乙酸等作为骨架材料，加入药物、抗氧剂、防腐剂、矫味剂等溶于第一种溶剂中，然后降低温度使其成为固态。

此时，加入第二种溶剂，此溶剂与第一种溶剂是互溶的，但与骨架材料不能互溶，于是第二种溶剂将第一种溶剂从骨架中置换出来，然后稍升高温度使第二种溶剂挥发，得到药物的骨架。

如果第二种溶剂的挥发性不好，还可以加入挥发性更好的第三种溶剂，同样该溶剂也必须与第二种溶剂互溶，而不与骨架互溶。

置换掉第二种溶剂之后，再将其挥干。

此方法溶剂的选择十分重要，首先第一溶剂要与第二溶剂互溶，但骨架剂等的混合物必须溶于第一溶剂而不溶于第二溶剂；其次第二溶剂的熔点要低于第一溶剂，挥发性要大于第一溶剂。

另外，采用固态溶液技术制备口腔崩解片必须要在骨架形成之后再加入主药，因为在制备过程中要使用水、醇等溶剂，而大多数药物在水或醇中都可溶解，如在骨架形成之前加入主药则会导致主药的损失。

这第36卷第5期 唐山师范学院学报 2014年9月-34-种制备方法能获得较冷冻干燥法硬度更大的口腔崩解片，且能快速溶解。

3 存在问题及解决方法 3.1 药物的剂量问题由于口腔崩解片要达到在口内迅速崩解的效果，故制备时需采用的辅料量较大，要求活性药物的剂量不能过大，这样才能产生良好的崩解效果。

所以，单剂量过大的药物在制成崩解片时会使得片剂的片重、片型过大，不利于患者服用，因此在制备口腔崩解片时应选择单剂量较小的药物作为模型药。

由于现在药物都向低剂量、高药效的方向发展，剂量问题已不再是影响口腔崩解片发展的重要因素。

3.2 药物的口感问题口腔崩解片中的药物在口内释放，故一般来讲，如果药物的苦涩感或刺激性味道较重则不宜制备成该剂型。

虽然采用加入芳香剂、矫味剂的方法看改善口感，但对于苦味较大的药物来说并不足以解决问题。

Ishikawa 等[9]将药物与树脂混合后制成颗粒以掩盖药物苦味，然后以MCC/ L-HPC 为填充剂，以直接压片法制成口腔崩解片，在口腔内30 s 完全崩解。

Pfizer z1及Cima 公司[10-11]在掩盖药物苦味上也进行了一些尝试，他们将药物采用高分子材料进行微囊化或制成颗粒后以高分子材料包衣，掩味效果良好。