色胺酮的合成
色胺酮的合成总结
色胺酮的合成总结李刚一、反应投料量：（1）吲哚醌的合成：100ml三口瓶中加入1.5g水合三氯乙醛20ml水，再加入9.5g 无水硫酸钠以及12ml水溶解，将7.5g苯胺，5ml水，0.84g浓盐酸混合溶解，混合均匀。
盐酸羟氨1.84g溶于8ml水，加入到混合物中混合均匀。
控温，使其在40-45min后沸腾，持续沸腾1-2min。
冷却析出晶体，抽率，干燥，空气干燥一周。
Beckmann重排：50ml圆底烧瓶中，加入上步产物1.20g，控温60-70度，溶液变成深红色后，加热到80度约10min，然后冷到室温，在10-12倍的冰中冰解，放置1.5小时，抽率，水洗多次，干燥得橙红色固体。
（2）靛红酸酐的合成：可按照参考资料建议量投料。
（3）色胺酮的合成：25ml圆底烧瓶中加入102mg的吲哚醌和130mg的靛红酸酐，522mg 的三乙胺，7ml甲苯，溶解。
加热回流约2h，溶液为棕黄色，TLC检测反应。
反应后，甲苯稀释，并用稀硫酸（1Mol），去离子水，NaHCO3，去离子水洗涤。
有机相用无水NaSO4干燥。
过滤，悬去溶剂，柱层析。
二、反应注意事项：（1）Beckmann重拍一步，应该注意加入产物时，不要加的太快，要严格控温在60-70度。
（2）靛红酸酐一步较难合成，需要注意控制整个实验过程，要预先准备好碎冰和浓硫酸。
（3）靛红酸酐的合成时，使用新开瓶的NaClO，并且一次性加入。
（4）邻苯二甲酰亚胺要研细，分批加到反应瓶中，至完全溶解。
三、进度安排：第一周：吲哚醌的合成第一步，靛红酸酐的合成尝试第二周：吲哚醌的合成第二步，靛红酸酐的合成尝试第三周：靛红酸酐的合成尝试第四周：色胺酮的合成第五周：色胺酮的柱层析及分离纯化，并表征第六周：条件筛选以及实验总结与讨论。
醋酸铜氧化取代靛红一锅法合成色胺酮衍生物
2018年第26卷合成化学V；26&2018第2期，12, ~126 Chinese Journal of Synthetic Chemistry No. 2,123 ~126•研究简报•醋酸铜氧化取代靛红一锅法合成色胺酮衍生物邵莺！，黄磊，郑昊，童晶晶，吴铭(常州大学石油化工学院，江苏常州213164)摘要：以取代靛红为原料，二甲基亚砜为溶剂，在醋酸铜作用下，于120C经一锅法合成了色胺酮衍生物，其结 构经1H N M R，13C N M R，I R和 M S(E S I)确证。
关键词：取代靛红；醋酸铜；色胺酮衍生物；一锅法；合成中图分类号：0626.1文献标志码：A D O I：10. 15952/j. cnki. cjsc. 1005-1511.2018.02. 17100 O n e-p o t S y n t h e s i s o f T r y p t a n t h r i n D e r i v a t i v e s b y O x i d a t i o n o fS u b s t i t u t e d I s a t i n s w i t h C o p p e r A c e t a t eSHA0Ying!, HUANG Lei, ZHENG Hao, TONG Jing-jing, WU Ming (School of Petrochemical Engineering&C h a n g z h o u University，C h a n g z h o u 213100，China)Abstract:Tryptanthrin derivatives were synthesized by one-pot method at 120 C in copper acetate，using substituted isatins as materials，D M S O as solvent.The structures were confirmed by1H N M R，13C N M R and M S(E S I).K e y w o r d s：substituted isatin;copper acetate;tryptanthrin derivative;one-pot method!synthesis色胺酮为重要的喹唑啉酮类生物碱，主要天然 来源为产蓝植物[1_2]。
色胺酮的合成
色胺酮的合成摘要：色胺酮属于吲哚喹唑啉类生物碱，具有抗肿瘤、抗菌、抗炎症等药用价值。
色胺酮的来源很多，可以直接从生物体中提取，也可以在实验室中人工合成。
本文以吲哚醌和靛红酸酐作为原料，以较为安全、毒性小的方法合成了色胺酮。
关键词：色胺酮吲哚醌羟亚胺基乙酰苯胺靛红酸酐合成0 引言色胺酮（Tryptanthrin）是一种吲哚喹唑啉类生物碱，为黄色针状晶体[1]，其化学结构为其天然产物主要存在与马蓝（Strobilanthes cusia）、蓼蓝（Polygonum tinctorum Lour）、菘蓝（Isatis Einetorial）等产蓝植物中，schindler等[2]从解脂假丝酵母（Candida lipolytica）培养物中分离出色胺酮。
近年来，人们通过实验发现了许多人工合成色胺酮的方法。
1915年Friedlander采用KMnO4溶液处理吲哚醌（Isatin）合成出了色胺酮，但产率较低Zeide[4]等人用2-氯苯甲酸和2-氨基喹啉做原料，经过亲和取代和关环过程得到中间体，再用CrO3氧化得到色胺酮。
随着合成方法的发展，合成色胺酮的主要路线是一吲哚醌作为起始原料，与靛红酸酐等其他原料发生反应生成色胺酮及其衍生物。
吲哚醌与靛红酸酐在吡啶溶剂中回流1h，产率达到75%~95%，催化剂为N-甲基哌啶。
Sataskun[4,5]等人3-（氧-氯苯基）2-甲基-4（3）-喹啉在强碱的作用下，经过苯炔中间体形成化合物A，后者被氧化成色胺酮，色胺酮经过还原也可以回到化合物A.色胺酮也可以通过aza-Wittig反应获得:Akazome[6]使用了另一种借助金属配合物催化的方法：Aram[8]等用五氯化磷在混合苯溶剂中使N2取代吲哚醌氯化生成中间体29 ,然后再和邻氨基苯甲酸在三乙胺存在下,DMF作溶剂反应后生成中间体30 ,在110 ℃关环反应后得到色胺酮。
Eguchi以吲哚醌为原料，在三乙胺和DMAP的碱性条件下，以1,4-二氧六环作溶剂反应，在利用aza-Wittig反应生成色胺酮，若以2-吲哚酮为原料，则先生成中间体C，再在空气中氧化12小时得到色胺酮。
色胺酮纳米胶束的制备及其性质研究
色胺酮纳米胶束的制备及其性质研究张倩;吴红【摘要】目的：制备色胺酮纳米胶束，改善色胺酮的水溶性，并进行体外性质考察。
方法以二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺‐聚乙二醇2000（DSPE‐PEG2000）为载体，用溶剂挥发法制备色胺酮纳米胶束，通过正交实验筛选制备胶束的最佳条件，核磁共振氢谱（1 H‐NMR）验证色胺酮包载于纳米胶束，用芘荧光探针法测定其临界胶束浓度（CMC），用紫外分光光度计测定其包封率和载药率，动态光散射法测定胶束的粒径，以粒径、外观形态和包封率为指标考察胶束的稳定性。
结果色胺酮纳米胶束的CMC为8．93×10－6 mol · L －1，色胺酮与聚合物投药比为0．4429∶1（mol∶mol），真空干燥1 h ，水化5 min时，胶束的包封率为32．24％±1．37％，载药率为5．468％±0．39％。
色胺酮纳米胶束平均粒径为112．5 nm ，平均分散系数为0．208，4℃条件下胶束可稳定15 d以上。
结论制备色胺酮纳米胶束，将色胺酮的溶解度提高至1．625 mmol · L －1，为改善色胺酮生物利用度的研究奠定了基础。
%Objective To prepare and characterize the tryptanthrin‐loaded nano‐micelles and improve the solubility of tryptanthrin . Methods 1 ,2‐distearoyl‐sn‐glycero‐3‐phosphoethanolamine‐N‐[methoxy (polyethyleneglycol)‐2000] (DSPE‐PEG2000 ) was used as the carrier to prepare tryptanthrin‐loaded nano‐micelles .Optimal conditions for preparation of micelles were found through or‐thogonal experiments .Tryptanthrin‐loaded nano‐micelles were prepared by using solvent evaporation method .The critical micelle concentration(CMC) of polymer micelles was measured by pyrene fluorescence probe method .The entrapment efficiency and drug loadingwere charactered by UV spectrophotometry .Size and distribution were evaluated through dynamic light scattering method . Particlesize ,morphology and encapsulation efficiency were used to investigate the stability of micelles .Results The CMC of tryp‐tanthrin‐loaded nano‐micelles was 8 .93 × 10-6 mol · L -1 .When the dosage ratio of copolymer and tryptanthrin was 0 .442 9∶1 (mol∶mol) ,vacuum during 1 h ,hydration smin ,the encapsulation efficiency of micelles prepared under the optimal conditions was 32 .24% ± 1 .37% ,and the drug loading efficiency was5 .468% ± 0 .39% .The average particle size was 112 .5 nm ,and the av‐erage dispersion coefficient was 0 .208 .The micelles could be kept for more than 15 d at 4 ℃ ,indicating excellent stability .Con‐clusion Tryptanthrin‐loaded nano‐micelles were obtained using solven t evaporation method ,the solubility of tryptanthrin in water was improved to 1 .625 mmol · L -1 .Tryptanthrin‐loaded nano‐micelles improved its solubility ,which laid a foundation for the re‐search of improving its bioavailability .【期刊名称】《西北药学杂志》【年(卷),期】2016(031)003【总页数】5页(P277-280,281)【关键词】色胺酮;DSPE-PEG2000;纳米胶束;溶解度【作者】张倩;吴红【作者单位】第四军医大学药学院药物分析学教研室，西安 710032;第四军医大学药学院药物分析学教研室，西安 710032【正文语种】中文【中图分类】R944·药剂·色胺酮为吲哚衍生物，主要来源于马蓝、菘蓝、蓼蓝等植物，也是微生物的代谢产物[1]。
色胺酮的研究进展
色胺酮的研究进展
高婷;孙启玲;罗强;冯志华;陈咏竹
【期刊名称】《中国生化药物杂志》
【年(卷),期】2004(025)001
【摘要】色胺酮是一种吲哚类衍生物,具有抗肿瘤、抗菌、抗炎症等药用价值.此文综述了色胺酮的来源、提取、分析与鉴定及药理作用等方面的研究进展.
【总页数】3页(P48-50)
【作者】高婷;孙启玲;罗强;冯志华;陈咏竹
【作者单位】四川大学,生命科学院,四川,成都,610064;四川大学,生命科学院,四川,成都,610064;乐山师范学院,环境与生命科学系,四川,乐山,614004;四川大学,生命科学院,四川,成都,610064;四川大学,生命科学院,四川,成都,610064
【正文语种】中文
【中图分类】R961
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5.5-羟色胺1受体、5-羟色胺转运体与酒精依赖综合征关联研究进展 [J], 黎宽;张柠;阮冶;鲍建军;张旭兰;杨朔;赵斐;卢晓筱;杨晓佩;钟树荣
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色胺酮的合成摘要：色胺酮属于吲哚喹唑啉类生物碱，具有抗肿瘤、抗菌、抗炎症等药用价值。
色胺酮的来源很多，可以直接从生物体中提取，也可以在实验室中人工合成。
本文以吲哚醌和靛红酸酐作为原料，以较为安全、毒性小的方法合成了色胺酮。
关键词：色胺酮吲哚醌羟亚胺基乙酰苯胺靛红酸酐合成0 引言色胺酮（Tryptanthrin）是一种吲哚喹唑啉类生物碱，为黄色针状晶体[1]，其化学结构为其天然产物主要存在与马蓝（Strobilanthes cusia）、蓼蓝（Polygonum tinctorum Lour）、菘蓝（Isatis Einetorial）等产蓝植物中，schindler等[2]从解脂假丝酵母（Candida lipolytica）培养物中分离出色胺酮。
近年来，人们通过实验发现了许多人工合成色胺酮的方法。
1915年Friedlander采用KMnO4溶液处理吲哚醌（Isatin）合成出了色胺酮，但产率较低Zeide[4]等人用2-氯苯甲酸和2-氨基喹啉做原料，经过亲和取代和关环过程得到中间体，再用CrO3氧化得到色胺酮。
随着合成方法的发展，合成色胺酮的主要路线是一吲哚醌作为起始原料，与靛红酸酐等其他原料发生反应生成色胺酮及其衍生物。
吲哚醌与靛红酸酐在吡啶溶剂中回流1h，产率达到75%~95%，催化剂为N-甲基哌啶。
Sataskun[4,5]等人3-（氧-氯苯基）2-甲基-4（3）-喹啉在强碱的作用下，经过苯炔中间体形成化合物A，后者被氧化成色胺酮，色胺酮经过还原也可以回到化合物A.色胺酮也可以通过aza-Wittig反应获得:Akazome[6]使用了另一种借助金属配合物催化的方法：Aram[8]等用五氯化磷在混合苯溶剂中使N2取代吲哚醌氯化生成中间体29 ,然后再和邻氨基苯甲酸在三乙胺存在下,DMF作溶剂反应后生成中间体30 ,在110 ℃关环反应后得到色胺酮。
Eguchi以吲哚醌为原料，在三乙胺和DMAP的碱性条件下，以1,4-二氧六环作溶剂反应，在利用aza-Wittig反应生成色胺酮，若以2-吲哚酮为原料，则先生成中间体C，再在空气中氧化12小时得到色胺酮。
在色胺酮的诸多合成方法中，以吲哚醌和靛红酸酐为原料进行合成是主流的方法，一些吲哚醌和靛红酸酐的合成方法介绍如下。
一种合成吲哚醌的方法是：用水和三氯乙醛及羟胺在苯胺盐酸盐水溶液中反应生成中间体羟亚胺基乙酰苯胺，后者在浓硫酸作用下生成吲哚醌[3,7]。
以苯胺和氯甲酸叔丁酯为反应物，得到中间体（D），再加入正丁基锂与草酸单酯酰氯反应生成中间体（E），加入盐酸解保护后环化得到吲哚醌。
另一种方法是苯胺和次氯酸叔丁基酯在-70℃反应,然后再和巯甲基乙酸乙酯在碱性条件下反应得到中间体(F) ,加盐酸环化,再用N-2氯代丁二酰亚胺和氧化汞使中间体(F)氧化成吲哚醌。
色胺酮的合成方法很多，Coppola[9]就此进行了专门的论述，主要有以下几种合成方式：1、采用邻氨基苯甲酸和氯乙酸乙酯反应生成中间体，在乙酰氯的存在下关环形成靛红酸酐，选择性好，产率较高：2、一种比较麻烦的方法是以邻氨基苯甲酸甲酯为原料，在45—55℃的条件下和光气反应48h。
由于光气比较危险，且此反应时间过短则会发生副产物，因此不是很好的方法。
3、若以邻苯二甲酸酐为原料，直接与叠氮酸进行反应，可能会产生副产物苯并咪唑酮，若改用三甲基硅烷叠氮，则值得的靛红酸酐较纯。
4、本实验中采用的制备靛红酸酐的方法是用NaClO氧化邻苯二甲酰亚胺，得到靛红酸酐：本实验的实验原理：基本合成路线如下图所示1 结果与讨论：1.1制备中间体羟亚胺基乙酰苯胺：产物羟亚胺基乙酰苯胺性状为白色（略黄），熔点：179—180℃。
在此实验之前有过一次尝试性试验，在尝试性实验中加入的药品与表一等量，两次实验的不同点在于：前者在加入盐酸羟胺和苯胺的混合液后迅速加热搅拌，反应体系温度以较快的速度上升，至剧烈沸腾，反应两分钟；后者缓慢将体系加热至80℃并保温约5min。
前者得到棕黄色固体，后者得到白色固体，放置一段时间后微黄。
实验讨论：通过薄层色谱检测（展开剂为乙酸乙酯：石油醚=1：1）反应，发现两次合成产物均为羟亚胺基乙酰苯胺，纯度较高。
分析实验过程，固体最后的颜色与白色固体完全溶解时的溶液颜色有关，加热速度与反应温度对反应有很大的影响。
具体表现为加热速度慢，体系温度均匀缓慢升高且不超过90℃，得到的产物颜色较白，颗粒较细小；加热较快，溶液沸腾会得到黄色固体，较为松散。
由于此反应在水溶液体系中进行，生成的有机物产品不溶于水，可以直接从体系中析出，因此在反应过程中，溶液的浑浊程度可以代表反应的进度。
将温度与体系的浑浊程度相对照，发现在体系温度达到70℃左右时，白色固体明显增多，加热到85℃之后继续产生沉淀的现象不明显。
因此，此反应最佳温度范围为70~85℃。
表一、合成中间体实验数据记录表1.2 由中间体羟亚胺基乙酰苯胺制备吲哚醌：产品吲哚醌为橙黄色，熔点：182—185℃羟亚胺基乙酰苯胺用量为1.40g，浓硫酸10ml，反应制得0.55g吲哚醌，产率43.7%。
1.3 靛红酸酐的合成与纯化：产品形状为灰白色，邻苯二甲酰亚胺1.48g，氢氧化钠0.52g，次氯酸钠溶液10ml，反应得到0.84g靛红酸酐，经过TLC检测，纯度较高，无原料点和杂质点。
表1、制备靛红酸酐条件探索实验记录表几次试验对比：第2、3次实验中，最后溶液呈黑色，产生黑色固体。
实验过程中，加入次氯酸钠溶液的时间较长，速度较慢，且在加到后3-5ml 时，体系温度已经在30℃左右，溶液颜色为橙色（溶液颜色从25℃开始逐渐随温度升高和继续加入次氯酸钠而明显变深），继续加入次氯酸钠时，溶液颜色明显变深，超过40℃，溶液变为黑色，但无沉淀析出。
加入浓硫酸或浓盐酸后溶液中产生黑色沉淀，若加入过快，反应会产生大量气泡，使溶液涌出三口瓶，很危险。
通过上述实验现象可以得出：1> 溶液颜色主要随温度变化，温度小于25℃时，无明显变化，即反应不引发；温度在25~35℃之间时，溶液颜色逐渐加深，从无色变为棕色或棕黄色或橙红色；温度超过40℃或更高，则发生副反应，溶液变为黑色，加入盐酸调节pH 时产生大量黑色沉淀，呈块状，硬度较高。
（原因分析：原料为邻苯二甲酰亚胺，温度高时可能形成聚合物） 2> 反应过程中，温度决定反应速率，颜色决定反应进程和溶液中物质组成。
正确把握好加入酸淬灭反应的时机，是反应成败的关键。
3> 加入次氯酸钠的时间长短会影响副反应的发生，实际操作中，可较快滴入或直接缓慢倒入全部次氯酸钠溶液，并充分搅拌，几秒种后溶液温度会迅速上升，在30℃左右（最好稍低于30℃，关键在于溶液颜色不能深于红色）加入1：1盐酸调节pH 至7，可以得到大量灰白色固体。
1.4 色胺酮的合成：回流、后处理得到的粗品为黄色和红色的混合物，经过柱层析分离得到纯品黄色固体，粗品也可以采用乙醇为溶剂重结晶的方法提纯，纯度与柱层析所得产品相当，颜色性状也非常一致，收率70~80%。
项目 次数邻苯二甲酰亚胺 氢氧化钠 次氯酸钠（9%） 加酸时的温度 现象及结果1 1.51g 0.55g 14ml 28℃ T<40℃ 少量产品2 2.96g 1.06g 28ml 40℃ T>40℃得到黑色固体 3 1.50g 0.50g 10ml 45℃ T 达到50℃ 得到黑色固体4 1.48g 0.52g 10ml 30℃ 最高温度达到45℃ 得到较多白色固体53.05g1.18g21ml30℃最高温度达到45℃,加酸过程中溶液变黑，继续加酸溶液变回棕色，大量灰白色固体回流过程中，溶液颜色较深，起初会有许多黄色固体（推断为产物色胺酮）产生并附着在烧瓶内壁，随着后续反应的进行会逐渐溶解。
由于溶液颜色较深，且瓶壁上有较多的红色（或黑色）的固体（推测为靛红酸酐的分解产物）附着，难以观察现象，只能通过TLC检测反应来判断反应进程。
若投料量为0.21g吲哚醌，0.41g靛红酸酐，8ml 甲苯和0.76g三乙胺，反应在回流状态下两个小时可完成，TLC检测不到吲哚醌的存在。
产物洗涤干燥之后，由于在产物色胺酮溶解性不好，且二氯甲烷远多于甲苯，若选择空气加热蒸馏除去二氯甲烷和甲苯，有部分产品在甲苯未蒸出时即析出，在温度较高的情况下会发生氧化反应而变红，红色物质为副产物，在柱层析过程中会始终停留在柱顶无法洗脱。
因此，在蒸干溶剂时最好使用旋转蒸发仪，其蒸发温度较低且速度较快，能够有效地抑制氧化反应的发生。
采用柱层析的方法分离纯品的优点是分离纯度较高，且分离过程比较直观，为保证产品纯度可以适当缩小接收产品溶液的范围，代价是产率会降低一些；缺点是操作麻烦，时间较长。
相比之下，对粗品进行重结晶会节省时间，且纯度较高。
实验现象表明，粗品为红色和黄色的混合物（约0.6g），重结晶溶剂采用乙醇，当加入少量的乙醇时，溶液中看不到有红色物质，只有黄色的不溶物，说明产品溶解性不好，且随温度变化差异不大，但杂质在乙醇中的溶解性很好，少量的乙醇即可全部溶解。
由于产物和杂质的溶解性特点，在热过滤以后产物色胺酮很快地析出，收率很好，且杂质也很彻底的除去。
将柱层析与重结晶法所得的产品与纯品色胺酮进行TLC检测，结果如下：2 实验部分2.1 仪器与药品DHT型磁力加热搅拌电热套;SHB-III型循环水式多用真空泵;N-1001 型旋转蒸发仪表2 实验使用试剂信息表药品名称试剂纯度生产日期生产厂家水和三氯乙醛AR 20090724 国药集团化学试剂有限公司盐酸羟胺AR 20060125 国药集团化学试剂有限公司苯胺AR 20080616 国药集团化学试剂有限公司氢氧化钠AR 20090519 北京化工产次氯酸钠溶液（含有效氯9%）AR 西陇化工股份有限公司盐酸AR 20100310 北京化工厂邻苯二甲酰亚胺CP甲苯AR 20100818 北京市通广精细化工公司三乙胺AR 20090314 北京市益利精细化学有限公司乙酸乙酯AR 20090218 北京化工厂无水硫酸钠AR 20100901 北京化工厂乙醇AR 20091023 北京化工厂二氯甲烷AR 20101010 北京通广化工厂无水氯化钙AR 20091018 西陇化工股份有限公司柱层析硅胶试剂级20100710 青岛海洋化工分厂2.2 吲哚醌的合成[3]1> 中间体的合成：第一次尝试合成：在100ml烧瓶中加入三氯乙醛水合物溶液，加热搅拌的条件下加入无水硫酸钠，加热沸腾使其溶解，硫酸钠无法完全溶解。
将体系放冷至约40℃，加入苯胺盐酸盐与盐酸羟胺混合液之后溶液中产生大量白色沉淀。
用玻璃棒将固体捣开，剧烈搅拌和加热的情况下固体迅速溶解，溶液呈橙黄色，微浑浊。