HE4人附睾分泌蛋白.ppt
人附睾蛋白(HE4)认知的前世今生
人附睾蛋白（HE4）认知的前世今生人附睾蛋白4（HE4）是一种新型的卵巢肿瘤标志物。
临床对HE4的认知历经了一段曲折的过程，今天小编就和大家分享HE4从发现到临床应用的这段精彩故事。
了解HE4的前世之身HE4中文名叫人附睾蛋白4，最早在人附睾远端的上皮细胞中发现。
由两个核心结构组成：约25KDa的天然N端糖基化蛋白和两个乳清酸性蛋白核心区域（WAP，由4个二硫键核心区域和8个半胱氨酸残基组成）。
HE4的编码基因有多个同源兄弟，同样编码WAP核心蛋白。
SLPI和Elafin蛋白就是其中研究最好的两个蛋白。
这两个蛋白都具有蛋白酶抑制作用和抗炎性，与宿主抵御细菌感染有关。
基于“兄弟类似”基础，最开始人们认定它们的兄弟蛋白HE4具有抗炎抗菌效果，又因为在人附睾上皮细胞中发现，推测HE4可能是与生殖发育（精子生成）有关的一种蛋白抑制酶。
随着后续研究的发现，HE4的真身开始显露。
研究拨开HE4的认知迷雾基础研究后续研究发现肿瘤细胞系中也有HE4表达，打开了临床认知的新窗口。
HE4与卵巢癌的关系也逐渐被系列研究慢慢揭开：1999年，Schummer和他的同事从21500份卵巢癌样本中探索异常表达的基因，首次发现HE4在卵巢癌患者中高表达。
该研究结果在后续的几大基因表达谱研究中都得到了证实“该段落信息有误，并非21500份检测样本，而是从21500种cDNA中筛选发现HE4在卵巢癌中高表达。
2002年Cancer杂志及2003年Cell杂志刊登的研究发现HE4的升高程度与卵巢癌类型有关，在浆液型和子宫内膜癌这两种亚型之中升高程度最大。
2005年Drapkin等人发现93%的浆液型卵巢癌和100%的子宫内膜癌中HE4高表达，但在透明细胞癌中仅为50%，而黏蛋白型卵巢癌中不表达HE4。
2006年研究发现HE4在有些肺癌，乳腺癌，转移型子宫内膜细胞和胰腺癌中会有所升高，但在卵巢癌中HE4的表达是最高的。
临床研究随着基础研究的深入，人们推断HE4可能成为卵巢癌下一个良好的血清学指标。
人附睾蛋白测定(HE4)项目简介
人附睾蛋白测定（HE4）项目简介
人附睾分泌蛋白4 （HE4是卵巢癌检测敏感性较高的月中瘤标志物，特别是早期无症状的I期卵巢癌，敏感性可达49% HE4基因在＞90豚液性卵巢癌中表达，在上皮性及透明细胞性卵巢癌中高表达，但在粘液性、生殖细胞及性索卵巢癌中几乎不表达。
临床意义：
1、作为辅助手段用来监控上皮性卵巢癌患者的疾病复发或恶化情况。
止匕外，HE4还可以联合CA125测定用来辅助评估存在盆腔月中块的绝经前和绝经后妇女患有上皮性卵巢癌的风险和月中块属于良性还是恶性。
2、对侵袭性上皮细胞型卵巢癌患者的治疗反应的辅助监控。
测定结果应与其他卵巢癌治疗监控的临床方法联合使用。
适检情况：
1、卵巢癌高危人群（癌症家族史等）检测
2、辅助判断盆腔月中块良恶性
3、卵巢癌病人检测，监测卵巢癌的疾病状态，疗效监测
标本采集要求：
用无菌干燥管采血后及时分离血清 1.5ml, 2-8 C保存，当天送检
临床项目收费标准：。
HE4人附睾蛋白和CA125联合应用
1 Bouchard D et al. Lancet Oncol 2006; 7, 167–74. 2 Hellström I et al. Cancer Res. 2003, 63, 3695–3700.
Escudero JM. Clin Chem 2011;57(11):1534-1544
HE4和CA125的联合应用
(1) HE4 + CA 125联合应用可减少生物标志物阴性卵巢癌的 漏诊
CA125联合HE4可以减少30-50%单一生物标志物阴性卵巢癌的漏诊1 改善卵巢癌诊断和治疗监测的敏感性2
超过98% 表观健康女性HE4的水平< 140 pmol/L
%
90 80 70 60 50 40 30 20 10
0
0.0 - 70.0
70.1 - 140.0 140.1 - 500.0 500.1 - 1500.0
HE4 range in pmol/L
> 1500.0
Premenopausal Postmenopausal
HE4
生物学特点 1,2
乳清酸性蛋白家族(WAP家族) • 由2个乳清酸性蛋白域（WAP）和一个4-二硫中心 (WFDC2)组成 • 乳清酸性蛋白基因编码的13KDa的分泌性糖蛋白 • N-端糖基化： 20 - 25 kDa （ CA 125分子量 > 200 kDa !) 蛋白酶抑制剂家族 • 相应的底物和HE4的生物学功能未知 • 可能是抗菌、抗炎因子
• 多数卵巢癌HE4和CA125水平同时升高
• HE4和CA 125来源于不同的组织 - 某些卵巢癌，CA125显著升高 - 某些卵巢癌，HE4显著升高
人附睾分泌蛋白4在子宫内膜癌组织中的表达及临床意义
人附睾分泌蛋白4在子宫内膜癌组织中的表达及临床意义目的：通过检测人附睾分泌蛋白4（HE4）在子宫内膜癌组织中的表达水平，观察HE4与不同临床及病理特征的相关性，探讨其在子宫内膜癌诊断、治疗及预后中的临床意义。
方法：应用即用型免疫组织化学染色两步法对32例经病理学证实为子宫内膜癌的石蜡标本进行HE4检测。
分析HE4表达与子宫内膜癌FIGO分期、病理类型、组织学分级、肌层侵犯深度、肿瘤的大小和年龄的关系等各组间的差异，分析其与子宫内膜癌临床病理特征的关系。
结果：（1）HE4阳性颗粒主要定位在细胞膜和细胞质上，在32例子宫内膜癌组织中的HE4的阳性表达率较高，为87.5%。
（2）HE4在组织学分级为高分化组的子宫内膜癌组织中的阳性表达率及强度均高于中低分化组（P＜0.05）。
（3）HE4蛋白在晚期子宫内膜癌组织中阳性表达率及表达强度均高于早期组（P＜0.05）。
（4）HE4蛋白在子宫内膜癌的阳性表达与年龄、病理分型、肌层侵犯深度及肿瘤大小均无关（P>0.05）；但在HE4强阳性表达程度方面，深肌层浸润者强阳性表达（61.5%）多于无深肌层浸润者（36.8%），其直径≥2 cm的肿瘤强阳性表达（61.1%）高于直径4分为阳性，>6分为强阳性。
病理切片分别由3位高年资病理医师轮流读片评定。
1.4 统计学处理运用SPSS 18.0统计学软件对HE4在不同子宫内膜癌组织中的表达差异进行相关性分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果2.1 HE4在子宫内膜癌组织中的表达HE4阳性颗粒主要定位在细胞膜及细胞浆上；着色呈棕黄色或棕褐色；视野内阳性细胞呈点、片状分布，见图1～5。
在32例癌组织中的HE4阳性13例（阳性表达率为40.6%），强阳性15例（阳性表达率为46.9%），总阳性表达率为87.5%。
2.2 HE4在不同临床病理特征的子宫内膜癌组织中的表达2.2.1 子宫内膜癌组织中HE4表达与组织学分级的关系HE4在组织学分级分别在高、中-低分化组的子宫内膜癌组织中的阳性表达率为62.5%、95.8%，两者比较差异有统计学意义（字2=8.253，P=0.004）。
血清人附睾分泌蛋白-4(HE4)时间分辨免疫荧光分析检测试剂的研制
４ ． ６ ％一 ７ ． ５ ％ａ ｎ ｄ ８ ． ３ ％－ １ ４ － ４ ％， ｒ ｅ ｓ ｐ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ ｌ ｙ ． Ｔ ｈ ｅ ｒ ｅ ｗ ａ ｓ ｎ ｏ ｃ ｒ ｏ ｓ ｓ ｒ ｅ ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ｉ ｔ ｙ ｗ ｉ ｔ ｈ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ａ ｎ ｔ ｉ ｇ ｅ ｎ ｌ ５ － ３ （ Ｃ Ａ１ ５ — ３ ） ， ｅ ａ ｒ ｃ ｉ ｎ ｏ ｅ ｍｂ ｒ ｙ ｏ ｎ ｉ ｅ ａ ｎ ｔ ｉ ｇ ｅ ｎ （ Ｃ Ｅ Ａ） ，ａ ｌ ｐ ｈ ａ — ｆ ｅ ｔ ｏ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ（ Ａ Ｆ Ｐ ） ，ｈ ｅ ｐ ａ ｔ ｉ ｔ ｉ ｓ Ｂ ｖ ｉ ｕｓ ｒ ｓ ｕ ｒ ｆ ａ ｃ ｅ ａ ｎ ｔ ｉ ｇ ｅ ｎ（ Ｈ Ｂ ｓ Ａ ｇ ）ａ ｎ ｄ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ａ ｎ ｔ ｉ ｇ ｅ ｎ １ ２ ５ （ Ｃ Ａ １ ２ ５ ） ．
Ｇ ｕ ａ ｎ ｇ ｚ ｈ ｏ ｕ ５ １ ０ ５ １ ５ ， Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ） Ａｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ： Ｏｂ ｊ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ Ｔ ｏ ｅ ｓ ｔ ａ ｂ ｌ ｉ ｓ ｈ ａ ｋ ｉ ｔ ｆ ｏ ｒ ｄ ｅ ｔ ｅ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ ｈ ｕ ｍ ａ ｎ ｅ ｐ ｉ ｄ ｉ ｄ ｙ ｍ ｉ ｓ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ４（ Ｈ Ｅ ４ ） ｉ ｎ ｓ ｅ ｒ ｕ ｍ ｂ ｙ ｔ ｉ ｍ ｅ — ｒ ｅ ｓ ｏ ｌ ｖ ｅ ｄ ｌ ｆ ｕ ｏ ｒ ｏ ｉ ｍ ｍ ｕ ｎ ｏ ａ ｓ ｓ ａ ｙ（ Ｔ Ｒ Ｆ Ｉ Ａ） ． Ｍｅ ｔ ｈ ｏ ｄ Ｔ ｉ ｍ ｅ － ｒ ｅ ｓ ｏ ｌ ｖ ｅ ｄ ｌ ｆ ｕ ｏ ｒ ｏ ｉ ｍｍ ｕ ｎ ｏ ａ ｓ ｓ ａ ｙ ｋ ｉ ｔ ｏ ｆ ｒ ｄ ｅ ｔ ｅ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ ＨＥ ４ ｉ ｎ ｓ ｅ ｒ ｕ ｍ ｗ ａ ｓ ｄ ｅ ｖ ｅ ｌ ｏ ｐ ｅ ｄ
HE4课件
治疗后即使是已达到 临床完全缓解的病人 仍有70%会复发
一个 难题
两个 70%
.
6
如何早期正确的诊断卵巢癌
• 现存诊断流程难以作出正确诊断
盆腔肿块和/或腹水, 腹胀和/或
• 家族史 • 腹部/盆腔检查 • CA-125
早期症状表现不明显 或缺乏特异性，例如 出血、盆腔或腹部疼 痛，泌尿系统症状
.
9
CA125升高的情况
• 减少卵巢癌肿瘤标志物假阴性的情况 • 更好的敏感性和特异性 • 早期发现I/II期的卵巢癌
卵巢癌的生物标志物 有无比CA 125更优秀的指标？
.
10
.
11
HE4-人附睾蛋白4 Human Epididymis Protein 4
• 1991年由Kirchhoff等从男性附睾中发现HE4，发现其基因定 位在染色体 20q12-q13.1，全长为12kb左右，由5个外显子 和4个内含子组成，编码的蛋白质与细胞外蛋白酶抑制剂有 很高的同源性，是一种酸性蛋白质。
• TVU 不能对肿块的良恶性做出准确的判断 TVU结果准确解释需要丰富的临床经验积累
假阳性和假阴性比例太高
.
8
卵巢癌的生物标志物
• 敏感性低：只有50%
的Ⅰ期卵巢癌和80%的 上皮性卵巢癌出现升 高
• 特异性低：妇科良
性疾病和其他系统的 恶性疾病也可表现出 升高，某些妇科恶性 肿瘤患者完全不表达
600
2000
500
1500
400
1000
300
200
500
Architect CA125II (U/mL)
HE4 EIA (pM)
人附睾蛋白(HE)资料重点
%
90 80 70 60 50 40 30 20 10
0
0.0 - 70.0
70.1 - 140.0
140.1 - 500.0 500.1 - 1500.0
HE4 range in pmol/L
> 1500.0
Premenopausal Postmenopausal
HE4在良性疾病的水平
妊娠妇女HE4 < 70 pmol/L 某些非妇科疾病，主要肺部疾病，偶见HE4> 140 pmol/L
卵巢癌的生物标志物
CA 125 –不完美的 “金标准”
• 认为是卵巢癌诊断的“金标准”（联合经阴超声检查）
• 敏感性低：只有50%的 I期卵巢癌和80%的上皮性卵巢癌 出现CA125的升高1
• 特异性低：妇科良性疾病和其他系统恶性疾病也可出现 CA125的升高1,2
• 某些妇科恶性肿瘤患者完全不表达CA125
22 (46.8%)
19 (41.3%)
5 (21.7%)
3 (25.0%)
7 (17.9%)
19 (19.6%)
20 (40.8%)
19 (40.4%)
20 (43.5%)
7 (30.4%)
4 (33.3%)
13 (33.3%)
34 (35.1%)
9 (18.4%)
5 (10.6%)
6 (13.0%)
•I期为局限性卵巢癌
早期如何正确的诊断卵巢癌
现存诊断流程难以作出正确诊断
盆腔肿块和/或腹水, 腹胀和/或
早期症状表现不明 显或缺乏特异性， 例如出血、盆腔或 腹部疼痛，泌尿系 统症状
• 家族史 • 腹部/盆腔检查 • CA-125 • 经阴超声检查 • CT • 胸片 • 胃肠功能评估 • 血常规 • 生化检查
分泌蛋白的合成分泌过程ppt课件
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3
实验材料：豚鼠 实验方法：同位素示踪法
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4
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5
分泌蛋白：有些蛋白质在细胞 内合成后，分泌到细胞外起作 用，这类蛋白质叫做分泌蛋白。
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6
能量
能量
能量
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核糖体上 合成肽链
内质网内 加工肽链
囊泡的形成
高尔基加 工蛋白质
全过程
分泌到
细胞外 7
能量
能量
能量可编辑课件PPT全过程分步讲解
结束
8
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分泌蛋白的合成与分泌
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1
问题讨论： 1．分泌蛋白是在哪里合成？ 2．分泌蛋白的合成和分泌依次经过哪些 结构？尝试描述分泌蛋白的合成和运输过 程。 3．分泌蛋白合成和分泌的过程中需要能 量吗？能量由哪里提供？
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2
同位素示踪法：是利用放射性核素 作为示踪剂对研究对象进行标记的 微量分析方法。
人附睾蛋白
Escudero JM. Clin Chem 2011;57(11):1534-1544
S
8500
R
S
PD
PD
S
2300 2200 2100 2000 1900 1800 1700 1600 1500 1400 1300 1200 1100 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0
HE4与疾病状态序列配对研究 (100例患者) HE4的水平变化 进展 未进展 合计
> 20% ≤ 20% Total
29 21 50
52 273 325
81 294 375
58.0% (29/50) H4未出现阳性变化的患者，卵巢癌未进展
与病理组织分型有关
不同病理组织分型的卵巢肿瘤的HE4水平
a b
卵巢癌组与交界性卵巢上皮肿瘤和良性卵巢上皮肿瘤比较， P<0.05, P<0.01 交界性卵巢上皮肿瘤与良性卵巢上皮肿瘤，P<0.05
陈霞等. Labeled lmmunoassays &Clin Meal, 2010
（2）用于卵巢癌的监测
卢仁泉等. 中华检验杂志，2009，第32卷，第12期
随访测定时间（月）
目录
一.卵巢癌 二.HE4的临床意义 三.HE4与CA125的联合
HE4优于CA125
特异性和敏感性更高
正常人群HE4的阳性率为1.1%，低于CA-125的阳性率（9.9%） 仅有1.3%的卵巢良性疾病HE4增高，而CA125的阳性率为 33.2% 其它恶性肿瘤HE4也会增高，特别是肺癌，但是其阳性率大 多低于CA125 不管是以所有恶性肿瘤组作为对照，还是以卵巢良性疾病 作为对照，HE4诊断卵巢恶性肿瘤的准确性均优于CA125 HE4比CA125更早发现早期卵巢癌和无症状卵巢癌，监测阶 段更早的发现肿瘤的复发和转移 受肾功能影响的程度要稍小于CA125
人附睾蛋白4HE4试剂盒使用方法
人附睾蛋白4（HE4）试剂盒使用方法本试剂盒仅供研究使用。
检测范围：96T2 pmol/L -55pmol/L使用目的：本试剂盒用于测定人血清、血浆及相关液体样本中附睾蛋白4（HE4）含量。
实验原理本试剂盒应用双抗体夹心法测定标本中人附睾蛋白4（HE4）水平。
用纯化的人附睾蛋白4（HE4）抗体包被微孔板，制成固相抗体，往包被单抗的微孔中依次加入附睾蛋白4（HE4），再与HRP 标记的附睾蛋白4（HE4）抗体结合，形成抗体-抗原-酶标抗体复合物，经过彻底洗涤后加底物TMB 显色。
TMB 在HRP 酶的催化下转化成蓝色，并在酸的作用下转化成最终的黄色。
颜色的深浅和样品中的附睾蛋白4（HE4）呈正相关。
用酶标仪在450nm 波长下测定吸光度（OD 值），通过标准曲线计算样品中人附睾蛋白4（HE4）浓度。
试剂盒组成1 30 倍浓缩洗涤液20ml×1 瓶7 终止液6ml×1 瓶2 酶标试剂6ml×1 瓶8 标准品（96 pmol/L） 0.5ml×1 瓶3 酶标包被板12 孔×8 条9 标准品稀释液1.5ml×1 瓶4 样品稀释液6ml×1 瓶10 说明书1 份5 显色剂A 液6ml×1 瓶11 封板膜2 张6 显色剂B 液6ml×1/瓶12 密封袋1 个标本要求1．标本采集后尽早进行提取，提取按相关文献进行，提取后应尽快进行实验。
若不能马上进行试验，可将标本放于-20℃保存，但应避免反复冻融2．不能检测含NaN3 的样品，因NaN3 抑制辣根过氧化物酶的（HRP）活性。
操作步骤1. 标准品的稀释：本试剂盒提供原倍标准品一支，用户可按照下列图表在小试管中进行稀释。
48 pmol/L 5 号标准品150μl 的原倍标准品加入150μl 标准品稀释液24 pmol/L 4 号标准品150μl 的5 号标准品加入150μl 标准品稀释液12 pmol/L 3 号标准品150μl 的4 号标准品加入150μl 标准品稀释液6 pmol/L 2 号标准品150μl 的3 号标准品加入150μl 标准品稀释液3 pmol/L 1 号标准品150μl 的2 号标准品加入150μl 标准品稀释液2. 加样：分别设空白孔（空白对照孔不加样品及酶标试剂，其余各步操作相同）、标准孔、待测样品孔。
人附睾蛋白测定(HE4) 项目简介
人附睾蛋白测定（HE4）项目简介
人附睾分泌蛋白4（HE4）是卵巢癌检测敏感性较高的肿瘤标志物，特别是早期无症状的I期卵巢癌，敏感性可达49%。
HE4基因在>90%浆液性卵巢癌中表达，在上皮性及透明细胞性卵巢癌中高表达，但在粘液性、生殖细胞及性索卵巢癌中几乎不表达。
临床意义：
1、作为辅助手段用来监控上皮性卵巢癌患者的疾病复发或恶化情况。
此外，HE4还可以联合CA125测定用来辅助评估存在盆腔肿块的绝经前和绝经后妇女患有上皮性卵巢癌的风险和肿块属于良性还是恶性。
2、对侵袭性上皮细胞型卵巢癌患者的治疗反应的辅助监控。
测定结果应与其他卵巢癌治疗监控的临床方法联合使用。
适检情况：
1、卵巢癌高危人群（癌症家族史等）检测
2、辅助判断盆腔肿块良恶性
3、卵巢癌病人检测，监测卵巢癌的疾病状态，疗效监测
标本采集要求：
用无菌干燥管采血后及时分离血清1.5ml，2-8℃保存，当天送检。
临床项目收费标准：。
附睾炎科普宣传PPT课件
附睾炎的治疗方法
药物治疗：根据炎症程度和感染病原体 的敏感性选择合适的抗生素治疗。 热敷治疗：用温水热敷阴囊区域，有助 于缓解疼痛和肿胀。
附睾炎的治疗方法
手术治疗：对于严重的附睾炎，可能需 要进行手术治疗，如附睾切除术等。
可能导致精液质量下降，从而影 响生育能力。 提前发现并治疗附睾炎可以减少生育问 题的发生。
附睾炎的常见误区
附睾炎的常见误区
附睾炎与性传播疾病无关，不必过分担 忧。 附睾炎可以通过治疗得到有效控制和恢 复。
如何寻求专业医疗帮助
如何寻求专业医疗帮助
如果出现附睾炎相关症状，应及时就诊 男科专科医生。 医生会进行详细的病史询问和体格检查 ，并根据情况给予相应的治疗建议。
附睾炎的重要性
附睾炎的重要性
附睾炎的早期发现和治疗对于男性生殖 健康至关重要。 积极预防和控制附睾炎的发生，有助于 维护男性生殖系统的健康和正常生育能 力。
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什么是附睾炎？
附睾炎的常见病因：细菌感染、尿道结 石、尿路梗阻等。
如何预防附睾炎？
如何预防附睾炎？
保持个人卫生：定期清洗阴茎、包皮等 部位，保持干燥清洁。 避免尿液反流：尿液反流可导致细菌感 染，正常排尿姿势可以帮助预防。
如何预防附睾炎？
避免滥用药物：不滥用抗生素等药物， 以免产生耐药性。
附睾炎的治疗方法
附睾炎科普宣传PPT课 件
目录 什么是附睾炎？ 如何预防附睾炎？ 附睾炎的治疗方法 附睾炎对生育的影响 附睾炎的常见误区 如何寻求专业医疗帮助 附睾炎的重要性
什么是附睾炎？
什么是附睾炎？
附睾炎的定义：附睾是男性生殖系统中 与睾丸相连的管状结构，附睾炎是指附 睾发生的炎症反应。 附睾炎的症状：包括睾丸疼痛、阴囊肿 胀、尿道分泌物增加等。
人附睾蛋白4PPT课件
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7
内容
卵巢癌 HE4的概述 HE4联合CA125在卵巢癌中的诊断价值 HE4在卵巢癌治疗监测以及预后的价值
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8
HE4的发现之路
里程碑 1991: HE4 在人附睾中发现 ,最初认为其功能可能与精子成熟或与天然 免疫 性有关- Kirchoff et al， Biol Beprod，1991，45：350-357．
24th, May, 2013
HE4 (人附睾蛋白4)精选pp来自课件最新1内容
卵巢癌 HE4的概述 HE4联合CA125在卵巢癌中的诊断价值 HE4在卵巢癌治疗监测以及预后的价值
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2
卵巢癌
流行病学资料
• 在女性的一生中，每五位女性就会
有一位出现盆腔肿块，需要接受检 查以排除恶性肿瘤的可能性
1999: HE4在卵巢癌组织中表达- Schummer at al，Gene-1999.238:375- 385
2003: Hellstrom等利用双盲实验研究发现，大多数卵巢癌患者血清HE4水 平有明显的提高，证实了它是一个非常有诊断意义的肿瘤标志物
2007: HE4 IUO EIA 试剂研发 HE4显示是卵巢癌发现最有效的标志物 ROMA指数模型
• 乳清酸性蛋白基因编码的13KDa的分泌性糖蛋白 • N-端糖基化： 20 - 25 kDa （ CA 125分子量 > 200 kDa !)
蛋白酶抑制剂家族
• 相应的底物和HE4的生物学功能未知 • 可能是抗菌、抗炎因子
1 Bouchard D et al. Lancet Oncol 2006; 7, 167–74. 2 Hellström I et al. Cancer Res. 2003, 63, 3695–3700.
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单一标志物
CA125 HE4 SMRP
CA72-4 Osteopontin
Activin Inhibin
良性疾病 vs 卵巢癌
ROC-AUC (95% CI)
83.6% (77.7 - 89.5) 90.8% (86.0 - 95.4) 82.4% (75.9 - 89.0) 77.5% (70.6 - 84.4) 64.8% (57.2 - 72.4) 69.1% (61.6 - 76.7)
定位在20号染色体长臂 12-13.1带 该区带编码多个与肿瘤相关的 WFDC 成员。
HE4
在正常组织中表达
仅在正常人的附睾、呼吸道上皮细胞及生殖道 表达。
在卵巢癌中表达
>90%浆液性卵巢癌中表达
在肺腺癌中的表达
在>60%的肺腺癌中的高表达 在<10%的肺鳞癌中表达
HE4 抗原在卵巢癌中的表达
3. 某些妇科恶性肿瘤患者完全不表达CA125 临床需要更加敏感、更加特异的标志物来协 助卵巢癌的早期诊断。
Human Epididymis Secretory Protein 4（HE4）的生化性质
作为人附睾特异性蛋白得以确认
Kirchhoff et al 1991
在卵巢癌中表达丰富，但在癌旁组织中不表达
HE4(人附睾分泌蛋白4) 卵巢癌的新型标志物
东方医院检验科 陈芳
卵巢癌
发病率居女性生殖系统肿瘤第三位，但死亡率居第
一位；
2007年美国约22430例妇女患卵巢癌，其中15280 例死于卵巢癌，死亡率68％；
全世界每年新增病例190000，约114000例死亡。每 100,000 女性有2－15人发病。
CA125
CA125－不完美的 “金标准” ：
1. 特异性低：妇科良性疾病，尤其在子宫内膜 异位症、盆腔结核、炎症、卵巢囊肿等甚至更 高，其特异性不好；在其他系统恶性疾病也可 出现CA125的升高。
2. 敏感性低：只有50%的 I期卵巢癌和80%的 上皮性卵巢癌出现 CA125的升高，在卵巢癌 的早期筛查中意义不大。
• HE4 抗原在浆液性、上皮性及透明细胞性卵巢癌中高表达。 • 在粘液性、生殖细胞及性索卵巢癌中几乎不表达。
肿瘤标志物联合检测的临床研究
国外前瞻性研究
233 病例，其中：166 良性肿物 67 卵巢癌
CA125 HE4 SMRP CA72-4
Osteopontin Activin Inhibi
单一标志物的比较研究
5-10%
45-70%
Stage III
52-58%
21-37%
Stage IV
11-17%
11-25%
Heintz APM, et al. FIGO Annual Report on the Results of Treatment in Gynecologic Cancers. 2000; 24 :107-138.
卵巢癌诊治的现状
卵巢癌早期发病隐匿，无成熟的早期诊 断方法。
二个70%：确诊时约70%已属晚期； 治疗后即使是已达到临床完全缓解的病 人仍有70%最终将复发。
卵巢癌的诊断策略--早期诊断
卵巢癌的早期诊断一直是卵巢癌研究中最具挑 战性的课题。
目前临床常用的诊断方法： 1）妇科三合诊(阴道、直肠及腹部联合检查)； 2）阴道彩色B超； 3）血清CA125的检测； 4）计算机断层扫描（CT）、磁共振成像
良性疾病 vs 上皮性卵巢癌
ROC-AUC (95% CI)
91.4% (86.7 - 96.0) 86.3% (80.7 - 92.0) 86.2% (81.2 - 91.3) 83.4% (77.5 - 89.4) 81.7% (75.2 - 88.3) 82.1% (75.6 - 88.6) 91.1% (86.3 - 95.9) 91.4% (86.8 - 96.1) 91.5% (86.8 - 96.3) 91.4% (86.7 - 96.1) 91.7% (87.2 - 96.1) 91.2% (86.5 - 96.0) 91.4% (86.7 - 96.2)
p-value AUC-ROC CA125 + HE4
0.0021 0.5953 0.0041 0.0004 <0.0001 <0.0001
65.4% (57.9 - 72.9)
<0.0001
不同标志物的组合研究
标志物的联合检测
CA125 + HE4 CA125 + SMRP CA125 + CA72-4 CA125 + Osteopontin CA125 + Activin CA125 + Inhibin CA125 + HE4 + SMRP CA125 + HE4 + CA72-4 CA125 + HE4 + Osteopontin CA125 + HE4 + Activin CA125 + HE4 + Inhibin CA125 + HE4 + SMRP + CA72-4 CA125 + HE4 + CA72-4 + SMRP +Osteo
Holschneider CH, Berek JS. Semin Surg Oncol. 2000;19:3-10.
卵巢癌血清学标志物的检测
血清学肿瘤标志物检测的优势: 比影像学检测更敏感、更提前； 血清检测更简便，检测结果客观； 在肿瘤筛查，诊断，疗效判断，复发监
测等方面应用广泛； 目前临床常见的卵巢癌标志物： CA125 CEA AFP CA19-9 CA72-4等。
Schummer et al 1999
提示为卵巢癌生物标志物
Hellström et al. 2002
分泌型糖蛋白：天然N端糖基化蛋白（25 kDa）
HE4
• 属乳清酸性蛋白家族，是一种蛋白酶抑制剂 • 结构特征为由8个胱氨酸形成的四个二硫键桥 • 新名称叫 WFDC2
WFDC 基因的染色体位点
（MRI）、正电子发射断层扫描（PET或 PET/CT）等。
卵巢癌分期与生存率
Ovarian Cancer 5-yr Survival Rate by Stage
Stage Distribution at Diagnosis
Survival Rate
StaStage II