人附睾蛋白(HE)资料重点
人附睾蛋白(HE)ea
人附睾蛋白4(HE4)
人附睾蛋白4(HE4)首先在附睾远端上皮中发现，生理情况下在呼吸道、生殖系统和卵巢组织中有非常低水平的表达，但在卵巢癌组织和患者血清中均高度表达。
HE4是卵巢癌检测敏感性较高的肿瘤标志物，特别是早期无病症的I期卵巢癌。
HE4升高，CA125正常提示卵巢癌或其他类型的肿瘤，如子宫内膜癌。
此外HE4与CA125联合检测计算出的ROMA指数具有重要临床意义〔绝经前女性ROMA指数≥11.4%，绝经后女性ROMA指数≥29.9%，定义为上皮性卵巢癌的高风险组〕，不但能为临床诊断卵巢癌提供更准确的检测结果，还能对女性盆腔肿块的上皮性卵巢癌进行风险分级，能帮助医生监测治疗效果并及早发现疾病复发和转移，改善卵巢癌的管理.
人附睾蛋白4〔HE4〕是一种新的肿瘤标志物。
疾病早期HE4诊断的敏感度是82.7%，而CA125仅有45.9%。
与CA125仅20%的特异性相比，HE4的特异性高达99%。
HE4与CA125是相互补充的标志物，两者联合应用，敏感性可增加到92%，能将假阴性结果减少30%，大大增加了卵巢癌诊断的准确性。
专业技术人员与临床医生交流记录部门：检验科。
HE4人附睾分泌蛋白.ppt
单一标志物
CA125 HE4 SMRP
CA72-4 Osteopontin
Activin Inhibin
良性疾病 vs 卵巢癌
ROC-AUC (95% CI)
83.6% (77.7 - 89.5) 90.8% (86.0 - 95.4) 82.4% (75.9 - 89.0) 77.5% (70.6 - 84.4) 64.8% (57.2 - 72.4) 69.1% (61.6 - 76.7)
定位在20号染色体长臂 12-13.1带 该区带编码多个与肿瘤相关的 WFDC 成员。
HE4
在正常组织中表达
仅在正常人的附睾、呼吸道上皮细胞及生殖道 表达。
在卵巢癌中表达
>90%浆液性卵巢癌中表达
在肺腺癌中的表达
在>60%的肺腺癌中的高表达 在<10%的肺鳞癌中表达
HE4 抗原在卵巢癌中的表达
3. 某些妇科恶性肿瘤患者完全不表达CA125 临床需要更加敏感、更加特异的标志物来协 助卵巢癌的早期诊断。
Human Epididymis Secretory Protein 4（HE4）的生化性质
作为人附睾特异性蛋白得以确认
Kirchhoff et al 1991
在卵巢癌中表达丰富，但在癌旁组织中不表达
HE4(人附睾分泌蛋白4) 卵巢癌的新型标志物
东方医院检验科 陈芳
卵巢癌
发病率居女性生殖系统肿瘤第三位，但死亡率居第
一位；
2007年美国约22430例妇女患卵巢癌，其中15280 例死于卵巢癌，死亡率68％；
全世界每年新增病例190000，约114000例死亡。每 100,000 女性有2－15人发病。
CA125
人附睾蛋白4(HE4)对子宫内膜癌诊断准确性研究
人附睾蛋白4（HE4）对子宫内膜癌诊断准确性研究人附睾蛋白4（HE4）对子宫内膜癌诊断准确性研究引言：子宫内膜癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，早期诊断对于提高治疗效果和预后至关重要。
人附睾蛋白4（human epididymis protein 4, HE4）作为一种新的肿瘤标志物，被广泛研究其在子宫内膜癌诊断中的准确性。
方法：我们回顾性分析了100例经病理证实的子宫内膜癌患者和100例健康对照者的血清样本。
使用ELISA法检测血清中HE4的表达水平，并将结果与病理诊断结果进行比较。
同时，应用ROC曲线分析计算HE4的敏感性、特异性、阴性预测值（NPV）和阳性预测值（PPV）。
结果：我们发现，子宫内膜癌患者的血清HE4表达显著高于健康对照组（P<0.001）。
根据ROC曲线分析，HE4的诊断准确性良好，敏感性为83%，特异性为79%，NPV为85%，PPV为77%。
此外，将HE4与CA125联合检测在子宫内膜癌的诊断中显示出较好的组合准确性，敏感性为88%，特异性为81%，NPV为89%，PPV为80%。
讨论：凭借其在子宫内膜癌诊断中的较高敏感性和特异性，HE4已成为一个潜在的肿瘤标志物。
与传统的肿瘤标志物CA125相比，HE4具有更好的特异性，这对于筛选高危人群并辅助早期诊断非常重要。
通过组合检测HE4和CA125，可以进一步提高诊断准确性。
然而，尽管HE4在子宫内膜癌诊断中显示出潜力，但其作为独立标志物的应用还需要更多的研究验证。
结论：本研究证实了HE4在子宫内膜癌诊断中的潜力。
HE4可以作为一个辅助标志物，提高子宫内膜癌的早期筛查和诊断准确性。
进一步的研究还需要在更大的病例组中进行，以验证HE4作为独立标志物的可行性，并建立HE4的最佳阈值和诊断模型。
该研究的结果对于提高子宫内膜癌的早期诊断和改善治疗效果具有重要意义，有望为临床实践提供指导，为患者提供更好的预后。
然而，需要更多的临床研究来验证和完善这一领域的相关指南和标准，以使HE4在临床应用中发挥更大的作用综合上述结果，HE4作为一个潜在的肿瘤标志物在子宫内膜癌的诊断中显示出较高的敏感性和特异性。
人附睾蛋白测定(HE4)项目简介
人附睾蛋白测定（HE4）项目简介
人附睾分泌蛋白4 （HE4是卵巢癌检测敏感性较高的月中瘤标志物，特别是早期无症状的I期卵巢癌，敏感性可达49% HE4基因在＞90豚液性卵巢癌中表达，在上皮性及透明细胞性卵巢癌中高表达，但在粘液性、生殖细胞及性索卵巢癌中几乎不表达。
临床意义：
1、作为辅助手段用来监控上皮性卵巢癌患者的疾病复发或恶化情况。
止匕外，HE4还可以联合CA125测定用来辅助评估存在盆腔月中块的绝经前和绝经后妇女患有上皮性卵巢癌的风险和月中块属于良性还是恶性。
2、对侵袭性上皮细胞型卵巢癌患者的治疗反应的辅助监控。
测定结果应与其他卵巢癌治疗监控的临床方法联合使用。
适检情况：
1、卵巢癌高危人群（癌症家族史等）检测
2、辅助判断盆腔月中块良恶性
3、卵巢癌病人检测，监测卵巢癌的疾病状态，疗效监测
标本采集要求：
用无菌干燥管采血后及时分离血清 1.5ml, 2-8 C保存，当天送检
临床项目收费标准：。
HE4人附睾蛋白和CA125联合应用
1 Bouchard D et al. Lancet Oncol 2006; 7, 167–74. 2 Hellström I et al. Cancer Res. 2003, 63, 3695–3700.
Escudero JM. Clin Chem 2011;57(11):1534-1544
HE4和CA125的联合应用
(1) HE4 + CA 125联合应用可减少生物标志物阴性卵巢癌的 漏诊
CA125联合HE4可以减少30-50%单一生物标志物阴性卵巢癌的漏诊1 改善卵巢癌诊断和治疗监测的敏感性2
超过98% 表观健康女性HE4的水平< 140 pmol/L
%
90 80 70 60 50 40 30 20 10
0
0.0 - 70.0
70.1 - 140.0 140.1 - 500.0 500.1 - 1500.0
HE4 range in pmol/L
> 1500.0
Premenopausal Postmenopausal
HE4
生物学特点 1,2
乳清酸性蛋白家族(WAP家族) • 由2个乳清酸性蛋白域（WAP）和一个4-二硫中心 (WFDC2)组成 • 乳清酸性蛋白基因编码的13KDa的分泌性糖蛋白 • N-端糖基化： 20 - 25 kDa （ CA 125分子量 > 200 kDa !) 蛋白酶抑制剂家族 • 相应的底物和HE4的生物学功能未知 • 可能是抗菌、抗炎因子
• 多数卵巢癌HE4和CA125水平同时升高
• HE4和CA 125来源于不同的组织 - 某些卵巢癌，CA125显著升高 - 某些卵巢癌，HE4显著升高
人附睾蛋白4的临床意义
人附睾蛋白4的临床意义
肿瘤标志物检测简便无创伤，在肿瘤的筛查、诊断、治疗、估计预后等方面有着非常广泛的应用前景。
目前临床对卵巢癌的诊断仅有糖类抗原CA125检测，但是CA125在检测卵巢癌时仍有不足：CA125敏感性、特异性低，假阳性率高，在其他妇科疾患如子宫内膜异位症、盆腔炎及生理条件下(如月经、妊娠)中也可出现阳性表达;其次,Ⅰ期卵巢癌仅有50%～60%的患者CA125值升高,单用CA125诊断阳性率<10%,联合其他检测手段如联合超声,也只可将阳性诊断率提高到20%等也有高的表达，所以应用CA125诊断卵巢癌并不准确。
因此,探讨对卵巢癌患者敏感、特异的早期诊断指标是一项有待解决的问题。
人附睾蛋白4（human epididymis protein,HE4）作为一种新型的卵巢癌诊断指标，其水平变化能反映疾病发展趋势，监测治疗的效果。
HE4在恶性肿瘤中的高表达多见于卵巢癌、子宫内膜癌，少见于肺腺癌及间皮瘤。
HE4在早期（I期）的卵巢癌中的敏感性及检测卵巢癌总的敏感性均高于CA125，是卵巢癌敏感及特异的标志物，可用于对卵巢癌的早期诊断及辅助监控卵巢癌患者的治疗情况。
因此，作为单一肿瘤标志物的HE4在卵巢癌中的敏感性和特异性优于CA125，CA125联合HE4可以减少30-50%生物标志物阴性卵巢癌的漏诊。
HE4和CA125的联合检测诊断卵巢癌是今后发展的方向。
人附睾蛋白4在慢性肾脏疾病中的表达水平及其诊断应用价值
人附睾蛋白4在慢性肾脏疾病中的表达水平及其诊断应用价值1. 引言1.1 研究背景慢性肾脏疾病是一种常见的慢性疾病，严重影响患者的生活质量和健康。
根据世界卫生组织的数据统计，全球有数百万人因慢性肾脏疾病而致残或死亡。
慢性肾脏疾病的发病和发展与多种因素相关，包括高血压、糖尿病、肾小球疾病等。
目前，慢性肾脏疾病的诊断和治疗仍然是一个挑战，因此需要寻找新的生物标志物来提高慢性肾脏疾病的早期诊断和有效治疗。
本文旨在系统综述HP4在慢性肾脏疾病中的表达水平及其诊断应用价值，为进一步研究和临床实践提供理论支持和参考。
1.2 研究目的本研究的目的是探讨人附睾蛋白4在慢性肾脏疾病中的表达水平及其诊断应用价值。
慢性肾脏疾病是一种常见的肾脏疾病，严重影响患者的生活质量和健康状况。
目前，传统的肾功能指标在慢性肾脏疾病的诊断和监测中存在一定的局限性，因此寻找新的生物标志物成为当前研究的热点之一。
2. 正文2.1 人附睾蛋白4的表达水平在慢性肾脏疾病中的变化HE4的表达水平在慢性肾脏疾病中的变化可能与其在肾脏病理过程中的作用有关。
一方面，HE4可能参与了肾小管损伤、间质纤维化等病理过程，从而促进了慢性肾脏疾病的发展。
HE4可能也起到了一种保护作用，通过调节细胞增殖、凋亡等生物学功能，参与了肾脏的修复与再生过程。
HE4在慢性肾脏疾病中的表达水平受到多种因素的调控，包括疾病的类型、病情的严重程度、个体差异等。
通过监测HE4的表达水平，可以为慢性肾脏疾病的诊断、治疗及预后评估提供重要参考。
未来的研究应该重点关注HE4在不同类型、不同阶段慢性肾脏疾病中的表达水平及其潜在的机制，以进一步揭示其在肾脏疾病中的作用。
2.2 人附睾蛋白4在慢性肾脏疾病诊断中的应用除了在早期诊断方面的应用，人附睾蛋白4还可以用于监测慢性肾脏疾病的病情变化。
随着治疗的进行，人附睾蛋白4的表达水平也会发生变化，通过监测其变化情况，可以帮助医生评估治疗效果，指导进一步的治疗方案选择。
人附睾蛋白4在肿瘤中的研究进展
人附睾蛋白4在肿瘤中的研究进展附睾蛋白4（HE4）是一种低分子量的糖蛋白，在正常的生理情况下主要分布在前列腺、附睾、子宫内膜和卵巢上皮细胞。
然而，众多的研究表明HE4在卵巢癌中有着非常重要的作用。
因此，本文将对卵巢癌中HE4的作用进行概述，为其在临床应用中提供参考。
HE4在卵巢癌中的表达与预测价值HE4是卵巢癌的一个敏感标志物。
卵巢癌中HE4的表达常常高于正常表达水平，其升高程度与疾病分期和肿瘤负荷有关。
HE4的血清水平与卵巢癌的临床分期、组织学类型、肿瘤大小、淋巴结转移以及肿瘤复发密切相关。
在临床应用上，HE4被广泛应用于卵巢癌的诊断和监测。
一项研究表明，HE4的敏感度和特异度分别为93.5%和93.3%，对于早期卵巢癌的诊断价值相当高。
此外，随着治疗的进行，HE4的水平也随之变化，因此在监测卵巢癌患者的疾病进展和治疗效果时也具有一定的意义。
HE4与卵巢癌的生物学特征HE4在卵巢癌细胞的增殖、浸润和转移等过程中起着重要的作用。
一项研究表明，HE4无论是在基因水平还是蛋白水平上在卵巢癌细胞中都高度表达。
当HE4的表达被抑制后，卵巢癌细胞的增殖、浸润和转移也相应的减少。
此外，HE4还能够促进细胞的外泌作用，在卵巢癌的转移中也发挥着不可忽略的作用。
HE4表示的生物学特征可以告诉我们关于卵巢癌细胞被免疫系统监视的信息。
HE4蛋白表达呈现肿瘤特异性，一些研究报道HE4在细胞外分泌，从而在血清和尿液中保持高度稳定的水平。
在癌症治疗中，HE4可以被视为治疗策略的一个重要指标。
一些研究表明，巨噬细胞-淋巴细胞比率、HE4和CA125三个指标的联合应用可以预测卵巢癌的患者治疗效果。
此外，一些研究也证实，HE4也可以作为卵巢癌治疗效果的判断因素之一。
当然，目前也有一些针对HE4的治疗策略被提出来。
例如，使用siRNA或miRNA等技术干扰HE4的表达，或者开发出可以抑制HE4特异性表达的小分子化合物药物等等。
这些治疗策略还处于实验室研究阶段，但是其前景依然广阔。
人附睾蛋白4在肿瘤中的研究进展
人附睾蛋白4在肿瘤中的研究进展
人附睾蛋白4（HE4）是一种在细胞外液中存在且富含半胱氨酸的蛋白质，是一种具有良好的肿瘤标记物的分子。
研究显示，HE4在卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌和肺癌等多种
肿瘤的早期诊断和治疗方面具有很好的作用。
卵巢癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，其早期诊断具有较高的难度。
HE4在卵巢癌患
者体液的浓度明显升高，因此被认为是一种良好的卵巢癌早期诊断标记物。
一些研究表明，同时检测CA125和HE4可以提高卵巢癌的诊断敏感性和特异性，特别是在早期诊断中。
此外，HE4还可以用于监测卵巢癌治疗后的疗效、预测预后和评估卵巢癌复发的风险。
HE4在子宫内膜癌、宫颈癌和肺癌等其他肿瘤也表现出良好的应用前景。
研究表明，
在子宫内膜癌和宫颈癌等妇科肿瘤中，HE4的表现与CA125相当，但具有更高的诊断准确性。
在诊断早期肺癌方面，一些研究表明采用HE4并结合其他几种肿瘤标记物可以显著提
高诊断的准确性。
除了作为肿瘤诊断标记物外，HE4还可以作为肿瘤治疗的预后指标。
研究表明，HE4可以用来预测卵巢癌和子宫内膜癌的预后，高HE4的患者预后较差。
此外，一些研究还发现，HE4可以作为肿瘤化学治疗反应的评估指标，预测治疗效果和预后。
人附睾蛋白HE评审
人附睾蛋白HE评审人附睾蛋白 (human epididymis protein, HE) 是一种由男性生殖系统分泌的蛋白质。
该蛋白最初是在附睾上发现的，因此被命名为附睾蛋白。
后来的研究表明，附睾蛋白分泌的主要部位是附睾的上端，即头部和颈部，而尾部附睾分泌HE的能力较弱。
HE是一种由两个连续的多肽链组成的二聚体蛋白。
每个多肽链包含172个氨基酸残基。
HE含有两个糖基化位点，其中一个位点位于第37位丝氨酸，另一个位点位于第126位天冬氨酸。
其分子量为83 kDa。
HE在男性生殖系统中扮演重要的生理作用。
它参与了精子的生长、成熟和运动过程。
具体来说，HE参与了精子的膜蛋白合成和修饰，为精子的能量代谢提供支持，协调了精子射精过程中所需的蛋白质和离子浓度。
HE在临床上也具有一定的价值。
在男性不育症患者中，HE的分泌量明显降低。
此外，HE在前列腺癌的早期诊断中也有一定的应用价值。
目前已有多项研究表明，前列腺癌患者的血清中HE含量明显高于正常人。
HE评审是一种对HE表达水平进行检测的方法。
目前使用最多的是免疫组化技术。
该技术利用一种特殊的抗体与HE特异性结合，对HE进行定量测量。
此外，还常常使用逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）和原位杂交技术等方法对HE的基因表达进行研究。
近年来，随着生物技术的发展，越来越多的研究表明HE在肿瘤的生长、转移和恶化过程中也发挥了一定的作用。
例如，HE可以和肝癌的预后相关因素SORA1相互作用，促进肝癌的侵袭和转移。
因此，HE评审也逐渐成为了肿瘤研究的重要内容之一。
总的来说，HE评审是一种非常重要的分子生物学技术。
它可以对HE蛋白的表达和基因调控进行深入的研究，尤其在男性不育症和前列腺癌的诊断和治疗方面具有重要的应用价值。
人附睾蛋白
Escudero JM. Clin Chem 2011;57(11):1534-1544
S
8500
R
S
PD
PD
S
2300 2200 2100 2000 1900 1800 1700 1600 1500 1400 1300 1200 1100 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0
HE4与疾病状态序列配对研究 (100例患者) HE4的水平变化 进展 未进展 合计
> 20% ≤ 20% Total
29 21 50
52 273 325
81 294 375
58.0% (29/50) H4未出现阳性变化的患者，卵巢癌未进展
与病理组织分型有关
不同病理组织分型的卵巢肿瘤的HE4水平
a b
卵巢癌组与交界性卵巢上皮肿瘤和良性卵巢上皮肿瘤比较， P<0.05, P<0.01 交界性卵巢上皮肿瘤与良性卵巢上皮肿瘤，P<0.05
陈霞等. Labeled lmmunoassays &Clin Meal, 2010
（2）用于卵巢癌的监测
卢仁泉等. 中华检验杂志，2009，第32卷，第12期
随访测定时间（月）
目录
一.卵巢癌 二.HE4的临床意义 三.HE4与CA125的联合
HE4优于CA125
特异性和敏感性更高
正常人群HE4的阳性率为1.1%，低于CA-125的阳性率（9.9%） 仅有1.3%的卵巢良性疾病HE4增高，而CA125的阳性率为 33.2% 其它恶性肿瘤HE4也会增高，特别是肺癌，但是其阳性率大 多低于CA125 不管是以所有恶性肿瘤组作为对照，还是以卵巢良性疾病 作为对照，HE4诊断卵巢恶性肿瘤的准确性均优于CA125 HE4比CA125更早发现早期卵巢癌和无症状卵巢癌，监测阶 段更早的发现肿瘤的复发和转移 受肾功能影响的程度要稍小于CA125
人附睾蛋白(HE4)认知的前世今生
人附睾蛋白（HE4）认知的前世今生人附睾蛋白4（HE4）是一种新型的卵巢肿瘤标志物。
临床对HE4的认知历经了一段曲折的过程，今天小编就和大家分享HE4从发现到临床应用的这段精彩故事。
了解HE4的前世之身HE4中文名叫人附睾蛋白4，最早在人附睾远端的上皮细胞中发现。
由两个核心结构组成：约25KDa的天然N端糖基化蛋白和两个乳清酸性蛋白核心区域（WAP，由4个二硫键核心区域和8个半胱氨酸残基组成）。
HE4的编码基因有多个同源兄弟，同样编码WAP核心蛋白。
SLPI和Elafin蛋白就是其中研究最好的两个蛋白。
这两个蛋白都具有蛋白酶抑制作用和抗炎性，与宿主抵御细菌感染有关。
基于“兄弟类似”基础，最开始人们认定它们的兄弟蛋白HE4具有抗炎抗菌效果，又因为在人附睾上皮细胞中发现，推测HE4可能是与生殖发育（精子生成）有关的一种蛋白抑制酶。
随着后续研究的发现，HE4的真身开始显露。
研究拨开HE4的认知迷雾基础研究后续研究发现肿瘤细胞系中也有HE4表达，打开了临床认知的新窗口。
HE4与卵巢癌的关系也逐渐被系列研究慢慢揭开：1999年，Schummer和他的同事从21500份卵巢癌样本中探索异常表达的基因，首次发现HE4在卵巢癌患者中高表达。
该研究结果在后续的几大基因表达谱研究中都得到了证实“该段落信息有误，并非21500份检测样本，而是从21500种cDNA中筛选发现HE4在卵巢癌中高表达。
2002年Cancer杂志及2003年Cell杂志刊登的研究发现HE4的升高程度与卵巢癌类型有关，在浆液型和子宫内膜癌这两种亚型之中升高程度最大。
2005年Drapkin等人发现93%的浆液型卵巢癌和100%的子宫内膜癌中HE4高表达，但在透明细胞癌中仅为50%，而黏蛋白型卵巢癌中不表达HE4。
2006年研究发现HE4在有些肺癌，乳腺癌，转移型子宫内膜细胞和胰腺癌中会有所升高，但在卵巢癌中HE4的表达是最高的。
临床研究随着基础研究的深入，人们推断HE4可能成为卵巢癌下一个良好的血清学指标。
HE4(人附睾分泌蛋白4)
p-value AUC-ROC to CA125 + HE4 0.0176 0.0103 0.0019 0.0004 0.0027 0.5325 0.7472 0.5612 0.9805 0.7472 0.6869 0.8177
血清HE4 检测卵巢癌的总灵敏度
（% N=276） （对照为良性疾病）
29
14 21 36 21 21 35
77
51
36
36
HE4和CA 125相互补充
多数卵巢癌，HE4和CA125水平同时升高 HE4和CA 125来源于不同的组织 - 某些卵巢癌，CA125显著升高 - 某些卵巢癌，HE4显著升高
研究结论
卵巢癌早期诊断的高敏感性的肿瘤标志物
HE4是卵巢癌检测敏感性最高的肿瘤标志物，特别是早期无症状的I期卵 巢癌 HE4对子宫内膜癌的敏感性优于CA125 HE4升高，CA125正常提示卵巢癌或其他类型的肿瘤，如子宫内膜癌
卵巢癌诊治的现状
卵巢癌早期发病隐匿，无成熟的早期诊 断方法。
二个70%：确诊时约70%已属晚期； 治疗后即使是已达到临床完全缓解的病 人仍有70%最终将复发。
卵巢癌的诊断策略--早期诊断
卵巢癌的早期诊断一直是卵巢癌研究中最具挑 战性的课题。
目前临床常用的诊断方法： 1）妇科三合诊(阴道、直肠及腹部联合检查)； 2）阴道彩色B超； 3）血清CA125的检测； 4）计算机断层扫描（CT）、磁共振成像 （MRI）、正电子发射断层扫描（PET或 PET/CT）等。
卵巢癌血清学标志物的检测
血清学肿瘤标志物检测的优势: 比影像学检测更敏感、更提前； 血清检测更简便，检测结果客观； 在肿瘤筛查，诊断，疗效判断，复发监 测等方面应用广泛； 目前临床常见的卵巢癌标志物： CA125 CEA AFP CA19-9 CA72-4等。
人附睾蛋白4(HE4)对子宫内膜癌和卵巢癌的早期诊断价值
人附睾蛋白4(HE4)对子宫内膜癌和卵巢癌的早期诊断价值【摘要】目的比较血清人附睾分泌蛋白4( HE4)对于卵巢癌和子宫内膜癌患者的诊断价值。
方法实验分为5组:卵巢癌患者、卵巢良性疾病患者、子宫内膜癌患者、子宫内膜良性疾病患者和健康对照者，分别采用ELISA方法和化学发光方法对血清中的H E4水平和CA125水平进行检测。
结果卵巢癌及子宫内膜癌患者血清中HE4和CA125的含量均高于卵巢良性疾病组、子宫良性疾病组和健康对照组( P 0.05）；卵巢癌患者HE4的敏感度及特异度与CA125基本一致（p>0.05）。
结论对于子宫内膜癌患者和卵巢癌患者而言，HE4均具有较高的敏感性和特异性，对于疾病的早期诊断具有很大的辅助作用。
【关键词】卵巢癌，子宫内膜癌，HE4，诊断价值子宫内膜癌和卵巢癌是发生于女性生殖器官的肿瘤之一，两者的发病率均较高，目前对于两种疾病的诊断手段在不断发展，免疫学技术的应用也较为普遍，肿瘤标志物CA125对于诊断卵巢癌患者而言应用较为成熟，但是敏感性较低[1]；对于子宫内膜癌而言，目前临床上尚没有发现特异性的肿瘤标志物；人附睾蛋白4（HE4）是近年来研究较多的一个肿瘤标志物，因此，本文主要研究HE4 对于卵巢癌和子宫内膜癌患者进行早期诊断的价值。
1 资料与方法1.1一般资料本次研究共分为五组：（1）卵巢癌患者组（35例）：年龄在28~ 66岁之间，平均年龄51.7岁，其中有19例为浆液性腺癌、有10例为黏液性腺癌、有6例为低分化腺癌。
（2）卵巢良性患者组（36例）：年龄26~ 64 岁，平均50.9岁，其中有21例为子宫肌瘤、有15例为卵巢囊肿。
（3）子宫内膜癌患者组（35例）：年龄23~ 63 岁，平均50.4岁，均为早期患者；（4）子宫良性疾病患者组（37例）：年龄24～65 岁，平均49.8岁，其中有7例为卵巢囊肿患者，有8例为浆液性囊腺瘤患者，有16例为囊性畸胎瘤患者，有6例为黏液性囊腺瘤患者；（5）健康对照组（35例）：年龄24~ 62 岁, 平均50.6岁，所有患者均排除了心、肝、肺的不良疾病，同时多有受试者均无卵巢疾病史。
人附睾蛋白4（he4）在恶性肿瘤中的表达与临床进展
●综 述●人附睾蛋白4（HE4）在恶性肿瘤中的表达与临床进展★唐雨曦1，罗晨辉2，王瑛2，王静2*（1南华大学，湖南衡阳，421001；2湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院，湖南长沙，410013）摘要：人附睾蛋白4（human epididymis protein-4，HE4）是具有免疫保护作用的蛋白酶抑制剂家族的成员，可在血清及组织中检测到其表达，在正常组织中呈低表达，在肿瘤组织中呈高表达。
目前，国内外已有多项研究表明HE4与卵巢癌、子宫内膜癌、肺癌、膀胱癌等肿瘤有关，且其敏感度与特异性均优于CA125，美国FDA已批准将其作为一个新的肿瘤标志物用于卵巢肿瘤的疗效及复发的监测。
本文主要对HE4在各种恶性肿瘤中的表达与临床应用进展进行综述。
关键词：人附睾蛋白4；卵巢癌；子宫内膜癌；肿瘤标志物中图分类号：R730.3 文献标识码：A 文章编号：2095-1264（2015）02-0087-05d oi：10.3969/j.issn.2095-1264.2015.017Expression of Human Epididymis Protein 4 in Cancerand its Clinical Progress★TANG Yuxi1, LUO Chenhui2, WANG Ying2, WANG Jing2*(1University of South China, Hengyang, Hunan, 421001, China; 2The Affiliated Cancer Hospital of XiangyaSchool of Medicine, Central South University, Changsha, Hunan, 410013, China)Abstract: Human epididymis protein 4 (HE4) is one member of the protease inhibitor family which have the immune protective effect. It can be detected in serum and tissues, presenting low expression in normal tissues but over expression in tumor tissues. Nowadays, numerous studies showed that HE4 has relationship with ovarian cancer, endometrial cancer, lung cancer and bladder cancer, etc. Besides, since it has a higher sensitivity and specificity than CA125, HE4 has been ap-proved by FDA as a new tumor marker for diagnosis of ovarian cancer in early stage. In this article, we reviewed the expres-sion patterns of HE4 in various malignant neoplasms and its clinical application progress.Key words: HE4; Ovarian cancer; Endometrial cancer; Tumor maker前言 人附睾蛋白4（human epididymis gene product 4，HE4），又名WFDC2（WAP four-disulfide core protein 2），是近年来被热点研究的新型肿瘤标志物之一，已在国内外应用于临床。
人附睾蛋白测定(HE4) 项目简介
人附睾蛋白测定（HE4）项目简介
人附睾分泌蛋白4（HE4）是卵巢癌检测敏感性较高的肿瘤标志物，特别是早期无症状的I期卵巢癌，敏感性可达49%。
HE4基因在>90%浆液性卵巢癌中表达，在上皮性及透明细胞性卵巢癌中高表达，但在粘液性、生殖细胞及性索卵巢癌中几乎不表达。
临床意义：
1、作为辅助手段用来监控上皮性卵巢癌患者的疾病复发或恶化情况。
此外，HE4还可以联合CA125测定用来辅助评估存在盆腔肿块的绝经前和绝经后妇女患有上皮性卵巢癌的风险和肿块属于良性还是恶性。
2、对侵袭性上皮细胞型卵巢癌患者的治疗反应的辅助监控。
测定结果应与其他卵巢癌治疗监控的临床方法联合使用。
适检情况：
1、卵巢癌高危人群（癌症家族史等）检测
2、辅助判断盆腔肿块良恶性
3、卵巢癌病人检测，监测卵巢癌的疾病状态，疗效监测
标本采集要求：
用无菌干燥管采血后及时分离血清1.5ml，2-8℃保存，当天送检。
临床项目收费标准：。
肿瘤标志物HE4指标检测
肿瘤标志物HE4指标检测卵巢癌是常见的女性生殖器官恶性肿瘤，在女性恶性肿瘤中其发病率第三，然而因其发现时大多处于晚期、预后差且复发率高，其死亡率却位居首位！人附睾蛋白4（HE4）是一种新型的卵巢癌特异性肿瘤标志物，其特异性和灵敏度高于CA125。
HE4是由WFDC2基因编码的，分子量为25kD左右的分泌型糖蛋白，主要在卵巢上皮癌、子宫内膜癌中过量表达，在肺癌和胃癌中也有一定阳性率。
HE4的过量表达可促进卵巢癌细胞的增值、浸润和转移。
HE4与卵巢癌HE4的过量表达与卵巢癌细胞的增值、浸润和转移密切相关。
Moore等及Wang等的报道认为HE4与卵巢癌细胞的粘附、迁移、增殖、肿瘤的生长及化疗抗性等密切相关，可能与表皮生长因子、血管内皮生长因子及胰岛素有关。
Zhu等通过全基因组测序，也显示HE4对卵巢癌增殖和转移具有重要作用，同时提出可考虑将HE4作为新的治疗靶点。
也有个别研究得出相反结果，认为HE4在卵巢上皮癌（EOC，卵巢癌的主要形式）的发展过程中可能会起抑制细胞增殖的保护性作用。
HE4用于卵巢癌的早期诊断HE4用于卵巢癌诊断的灵敏度明显高于CA125，尤其是在早期。
卢仁泉等对2007-2009年间包括116例EOC患者、40例良性卵巢疾病患者、61例其他肿瘤患者及100名健康者血清的HE4水平进行了测定。
结果发现，EOC患者的血清HE4水平显著高于健康对照组、良性卵巢疾病组及其他肿瘤组，各组的浓度水平依次为：140.0 pmol/L、38.6 pmol/L、39.6 pmol/L以及39.9 pmol/L。
HE4对EOC诊断的灵敏度为72.4%，特异度为90.1%，准确性83.6%，阳性和阴性符合率分别为80.8%和85.0%，可见HE4完全可满足EOC辅助诊断的要求。
朱振宁等比较研究了HE4和CA125用于卵巢癌早期诊断的差异。
结果显示，在早期卵巢癌组中，HE4水平显著高于健康对照组及良性肿瘤组，具有统计学意义（P＜0.05），而CA125水平在早期卵巢癌组和良性肿瘤组中无显著差异，而此前Moore等此前也曾报道HE4是鉴别卵巢癌和良性肿瘤的最好指标。
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%
90 80 70 60 50 40 30 20 10
0
0.0 - 70.0
70.1 - 140.0
140.1 - 500.0 500.1 - 1500.0
HE4 range in pmol/L
> 1500.0
Premenopausal Postmenopausal
HE4在良性疾病的水平
妊娠妇女HE4 < 70 pmol/L 某些非妇科疾病，主要肺部疾病，偶见HE4> 140 pmol/L
卵巢癌的生物标志物
CA 125 –不完美的 “金标准”
• 认为是卵巢癌诊断的“金标准”（联合经阴超声检查）
• 敏感性低：只有50%的 I期卵巢癌和80%的上皮性卵巢癌 出现CA125的升高1
• 特异性低：妇科良性疾病和其他系统恶性疾病也可出现 CA125的升高1,2
• 某些妇科恶性肿瘤患者完全不表达CA125
22 (46.8%)
19 (41.3%)
5 (21.7%)
3 (25.0%)
7 (17.9%)
19 (19.6%)
20 (40.8%)
19 (40.4%)
20 (43.5%)
7 (30.4%)
4 (33.3%)
13 (33.3%)
34 (35.1%)
9 (18.4%)
5 (10.6%)
6 (13.0%)
•I期为局限性卵巢癌
早期如何正确的诊断卵巢癌
现存诊断流程难以作出正确诊断
盆腔肿块和/或腹水, 腹胀和/或
早期症状表现不明 显或缺乏特异性， 例如出血、盆腔或 腹部疼痛，泌尿系 统症状
• 家族史 • 腹部/盆腔检查 • CA-125 • 经阴超声检查 • CT • 胸片 • 胃肠功能评估 • 血常规 • 生化检查
探查手术 组织病理检查
良性 恶性
TVU (经阴超声检查)：卵巢肿块形态学的基本检查
卵巢癌良恶性的鉴别诊断
临床诊断常用的2种方法： 经阴超声检测 (TVU) CA125 (目前认为卵巢癌生物标志物的金标准) 诊断方法存在的缺陷： TVU 不能对肿块的良恶性做出准确的判断 TVU结果准确解释需要丰富的临床经验积累 CA125假阳性和假阴性比例太高
1 NIH Consensus Development Conference Statement. Gynecol Oncol. 1994, 55, S4-S14. 2 ACOG Practice Bulletin. Obstet Gynecol. 2007, 110, 201-213.
卵巢癌 HE4的临床意义 ROMA指数 竞争分析 项目基本信息
HE4水平与年龄相关
HE4 (pmol/L)
120 100
80 60 40 20
0 < 40
40-49
50-59 Age (years)
60-69
> 70
95th percentile Median
健康女性HE4水平＜140pmol/L
超过98% 表观健康女性HE4的水平< 140 pmol/L
• 恶性肿瘤，在卵巢癌、子宫内膜癌、肺癌（腺癌）和间皮瘤表达升高 – 肿瘤的早期和晚期阶段，表达均升高
1 Bouchard D et al. Lancet Oncol 2006; 7, 167–74. 2 Hellström I et al. Cancer Res. 2003, 63, 3695–3700.
卵巢癌
HE4的生物学特性1
乳清酸性蛋白家族(WAP家族)
• 由2个乳清酸性蛋白域（WAP）和一个4-二硫中心 (WFDC2) 组成
• 乳清酸性蛋白基因编码的13KDa的分泌性糖蛋白 • N-端糖基化： 20 - 25 kDa （ CA 125分子量 > 200 kDa !)
蛋白酶抑制剂家族
• 相应的底物和HE4的生物学功能未知 • 可能是抗菌、抗炎因子
10%的患者接受卵巢肿块切除手 术1
• 13 - 21% 肿块为恶性肿瘤 2
• 女性疑似卵巢癌的比例非常高
• 发病率为2-15/10万女性
• 发病率稳定持续上升
1 Curtin JP. Gynecol Oncol. 1994; 55:S42-S46. 2 NIH Consensus Development Conference
Statement. Gynecol Oncol. 1994; 55:S4-S14.
卵巢癌早期诊断的生存率大大改善
上皮性卵巢癌5年生存率%
90 80 70 60 50 40 30 20 10
0 Stage I Stage II Stage III Stage IV
5年生存率 •局限性卵巢癌（病灶 局限在卵巢）： 5 95% •远处转移：10-17%
10 (43.5%)
4 (33.3%)
5 (12.8%)
28 (28.9%)
1 (2.0%)
1 (2.1%)
1 (2.2%)
1 (4.3%)
1 (8.3%)
2 (5.1%)
6 (6.2%)
1 (2.0%)
0 (0%)
0 (0%)
0 (0%)
0 (0%)
改善盆腔肿块诊断的敏感性
来源于不同文献盆腔肿块良性VS.卵巢癌 (பைடு நூலகம்有分期) 的敏感性比较
卵巢癌
子宫内膜癌 乳腺癌 胃肠肿瘤 肺癌 膀胱癌
HE4在卵巢癌高 水平表达
HE4 in pmol/L
N
0.0 – 70.0 70.1 –
140.1 – 500.1 – > 1500.0
140.0
500.0
1500.0
绝经前
39
绝经后
97
49
47
46
23
12
12 (30.8%)
10 (10.3%)
18 (36.7%)
人附睾蛋白4（HE4）
HE4联合CA125 改善女性卵巢癌管理的新方案
卵巢癌 HE4的临床意义 ROMA指数 竞争分析 项目基本信息
卵巢癌
卵巢癌流行病学资料
发病率/100,000 资料来源: Globocan 2008 database; http://globocan.iarc.fr/
• 20%女性诊断为附件肿块或囊肿，
1 Bouchard D et al. Lancet Oncol 2006; 7, 167–74. 2 Hellström I et al. Cancer Res. 2003, 63, 3695–3700.
HE4的生物学特性2
• 生理情况下，在以下组织表达 – 生殖系统 – 上呼吸系统 – 乳腺上皮 – 肾脏远曲小管 – 结肠粘膜 – 胰腺
特异性= 95 % (绝经前和绝经后)