灭菌工艺验证
灭菌工艺及设备验证
对灭菌过程中的温度、压力、时间等物理参数进行监 测和记录，确保符合工艺要求。
残留量检测
对灭菌后的产品进行残留物检测，确保无有毒有害物 质残留。
验证流程
实施验证
准备验证所需物品和资料
准备样品、试剂、仪器等，收集 相关工艺技术资料。
按照验证方案进行试验，记录各 项数据。
分析验证数据
对收集到的数据进行分析，评估 灭菌工艺的效果。
消毒验证方法
可以采用化学指示剂、生物指示剂等方法，对设备的消毒效果进行验证。同时，应关注消毒剂的选择和使用，避 免对设备造成腐蚀和损伤。
05
灭菌工艺与设备验证中 的问题与对策
问题一：灭菌不彻底
总结词
灭菌不彻底可能导致微生物残留，影响产品质量和安全性。
详细描述
灭菌不彻底的原因可能包括设备性能不佳、工艺参数设置不当、灭菌时间不足等 。为解决这一问题，需要定期对设备进行维护和校准，确保其性能稳定；同时， 优化工艺参数，如提高温度、延长灭菌时间等，以提高灭菌效果。
06
案例分析
案例一：某医院压力蒸汽灭菌设备的验证
01
02
03
验证目的
确保压力蒸汽灭菌设备性 能正常，能够达到预期的 灭菌效果。
验证方法
采用标准测试包，按照规 定程序进行灭菌，并对灭 菌后的物品进行生物指标 菌检测。
验证结果
经过多次验证，该压力蒸 汽灭菌设备性能稳定，灭 菌效果可靠，符合国家相 关标准和医院使用要求。
制定验证方案
明确验证目的、方法、范围和时 间安排等。
编写验证报告
根据验证结果编写报告，总结灭 菌工艺的有效性、可靠性和安全 性。
04
灭菌设备验证
设备性能验证
灭菌工艺验证方案
灭菌工艺验证方案1. 简介灭菌是指将微生物完全杀灭或不再繁殖的过程。
在许多领域，如医疗器械、制药等，灭菌工艺的验证是确保产品质量和安全性的重要步骤。
本文档将介绍一种灭菌工艺验证方案，以确保灭菌过程达到预期的消毒效果。
2. 目标灭菌工艺验证的目标是验证所采用的灭菌过程能够在规定的时间和条件下有效地杀灭目标微生物。
3. 灭菌工艺验证步骤灭菌工艺验证通常包括以下步骤：3.1 确定验证菌株首先，需要选择适当的验证菌株。
验证菌株应与目标微生物相似，并能够代表目标微生物的最小抵抗因子。
验证菌株的选择应基于相关标准和指南。
3.2 设计验证实验设计验证实验是灭菌工艺验证的关键步骤。
验证实验应模拟实际生产中的情况，并包括各种可能的变异因素。
3.3 制备验证样品根据验证实验的设计，制备验证样品。
验证样品应包括各种可能存在的挑战物，如有机物、油脂、粘附物等。
3.4 进行验证实验根据验证实验的设计，在验证设备中进行灭菌实验。
记录并监测实验参数，如温度、压力、湿度等。
3.5 检测验证结果验证实验结束后，对验证样品进行微生物检测。
通过计数验证菌株的存活率，判断灭菌过程的有效性。
3.6 结果分析和评估分析和评估验证结果，确定灭菌过程是否达到预期的灭菌效果。
如果验证结果不符合预期，需要调整灭菌工艺，并重新进行验证实验。
4. 数据记录和报告灭菌工艺验证过程中需要进行详细的数据记录和生成验证报告。
数据记录应包括验证实验的参数、样品信息、监测数据等。
验证报告应包括验证目的、方法、结果、结论和建议等内容。
5. 重要考虑因素在进行灭菌工艺验证时，需要考虑以下因素：•灭菌设备的正确操作和维护•灭菌参数的正确选择和控制•验证样品的合理选择和制备•验证菌株的选择和培养条件•验证实验的可重复性和准确性•特殊情况下的挑战试验设计6. 结论灭菌工艺验证是确保产品质量和安全性的重要步骤。
本文档详细介绍了灭菌工艺验证的步骤和考虑因素，以及数据记录和报告的要求。
灭菌技术及工艺验证
灭菌工艺方法的选择
过度杀灭法Overkill Method 残存概率法Bioburden Method 过度杀灭法/残存概率法两者结合
灭菌方法比较
过度杀灭法Overkill Method
• 过度杀灭设计法假设的初始菌数量和耐热性都高于实际情 况。大多数微生物的耐热性都比较低，因此，过度杀灭的 灭菌程序能提供很高的无菌保证值。由于该方法已经对初 始菌数量及耐热性作了最坏的假设，因此从技术角度看， 对被灭菌品不需要进行常规的初始菌监控。 初始菌的数量及耐热性值如下：N0=106 ， D121℃=1 分 钟， Z = 10℃ 为了达到必要的非无菌单元的概率PNSU，NF=10-6 F0=D12l℃×(LogN0 —LogNF)=1.0 分钟×(Log106 — 10-6)=12 分钟 因此一个用过度杀灭法设计的灭菌程序可以定义为“一个 被灭菌品获得的F0 至少为12钟的灭菌程序”。
Pre-conditioning
Porous Load Sterilization Pre-conditioning
P r e s s u r e
Time Negative Pulse Positive Pulse Sterilization Sterilization Vacuum Drying Post-conditioning
灭菌的基本原理-微生物死亡动力学
将微生物杀灭的灭菌法的基本原理都是使细胞内的 蛋白质或核酸发生不可逆的凝固或破坏，使微生 物死亡。因此，各种灭菌方法使微生物死亡的速 度都符合一级动力学方程。以湿热灭菌为例，在 特定灭菌温度下，某种微生物孢子的死亡速度仅 与这个时刻孢子的浓度有关。用数学模型可表示 为lgN= lgN0-kt N产品内微生物的残存数 N0灭菌开始时产品内微生物数 t累计灭菌时间 k常数，与微生物耐热性、灭菌温度相关
灭菌工艺及设备验证
一旦温度超过上限，微生物细胞中主要的蛋白质、酶及核 酸便会被永久性破坏，细胞膜被融解，从而导致细胞发生 不可逆转的死亡。 热力学灭菌是使用最普遍并且研究最为彻底的灭菌方式。
灭 菌 基 本 原 理
微生物的耐热性可按下列顺序排列(耐热性从高到低):
绝大多数细菌≤45℃不能生长，80～100℃可被迅速 杀灭。
温度／℃
105
介质
葡萄糖 注射用水
D值／min
1.3 2.1
嗜热脂肪杆菌
在湿热灭菌条件下，实验测得 细菌芽胞的z值在8-12℃之间 湿热灭菌计算时z通常取10℃； 干热灭菌计算时Z通常取20℃， 去热原时Z通常取54℃ 。 Z=直线斜率的负倒数,
t
D1
117℃
△D
D2 121℃
△T
T（℃）
Z=-△T/△D =(Tl-T2)/log10 (D2/D1)，
真菌 病毒
微生物分布特点
气源性微生物革兰氏阳性菌较多 可形成芽孢，难以杀灭 药品生产需要HVAC 水源性则革兰氏阳性菌居多 不会生成孢子，会形成细菌内毒素 耐热性差
G+ G
微生物的芽孢，并不是繁殖的手段，而是休眠体。
生物指示剂均为革兰氏阳性菌，灭菌用BI为非致病菌。
细菌芽胞的形成及其特性
硬 件 软 件 人 员
合理的厂房、设备、措施设计 合格的人员 合理的生产方法、步骤和控制方法 工艺验证和方法 灭菌工艺验证 • • • • • • • • • • • 生产场所 设施 设备 重要的支持系统 原材料 包装材料 产品设计 分析化验规程 仪器校准 操作人员 验证过的工艺
产品灭菌验证报告
产品灭菌验证报告1. 研究目的本报告的目的是验证XXX公司生产的产品在灭菌过程中的有效性和可靠性，以确保产品达到符合标准要求的灭菌水平。
2. 研究方法在进行产品灭菌验证之前，我们首先明确了灭菌过程中需要掌握的关键参数和验证方法。
根据标准要求，我们选择了XXX方法进行验证。
具体方法如下： - 步骤1：准备样品按照生产过程中典型的最大负荷情况，选取适当的样品进行灭菌验证。
确保所选样品符合实际生产情况，能够充分代表整个产品批次。
- 步骤2：灭菌处理将样品放入灭菌器中，按照预定的灭菌工艺参数进行处理。
灭菌器的温度、湿度、时间等参数需要严格控制，以确保灭菌过程的有效性。
- 步骤3：样品收集在灭菌处理结束后，从不同位置采集样品，并确保样品的代表性和符合要求的灭菌标准。
- 步骤4：菌落计数采用标准的菌落计数方法，对收集到的样品进行菌落计数。
根据验证结果，判断灭菌过程是否满足标准要求。
- 步骤5：数据分析与报告撰写根据菌落计数结果，对灭菌过程进行数据分析，并撰写灭菌验证报告。
3. 结果分析根据菌落计数结果，我们得到了以下验证结果： - 样品A：经过灭菌处理后，菌落计数为0，在灭菌过程中完全达到了标准要求。
- 样品B：经过灭菌处理后，菌落计数为10，略高于灭菌标准值。
我们对该结果进行了重复验证，并得到了类似的结果。
经过分析发现，可能是灭菌过程中存在一些较小的问题，可能需要对灭菌参数进行微调。
- 样品C：经过灭菌处理后，菌落计数为100，明显高于灭菌标准值。
我们对该结果进行了多次验证，并得到了一致的结果。
通过进一步分析发现，灭菌过程中可能存在较大的问题，需要进行灭菌工艺的优化和改进。
4. 结论根据上述验证结果，我们得出以下结论： - 样品A在灭菌过程中完全达到了标准要求，灭菌工艺可靠可行。
- 样品B在灭菌过程中略高于标准值，可能需要对灭菌参数进行微调，以确保达到灭菌要求。
- 样品C在灭菌过程中明显高于标准值，需要对灭菌工艺进行优化和改进，以提高灭菌效果。
7灭菌工艺的验证- 灭菌隧道
隧道烘箱的验证目的
- 在生产中，分装线的隧道烘箱通常用于去热原，验证的目的是达到3log 单位的内毒素 下降。
- 如果干热烘箱用于灭菌，验证的目的是6个log单位的
无菌分装线
灭菌工艺验证的流程 吴旭
验证的概念
– 验证大纲（Validation Master Plan） – 使用要求 （User Requirement Specification） – 功能设计规范 （Functional Design Specification） – 设计确认 （Design Qualification） – 工厂接受测试（Factory Acceptance Test） – 现场接受测试 （Site Acceptance Test) – 安装确认（Installation Qualification） – 运行确认（Operational Qualification） – 计算机验证（Computer System Validation） – 工艺验证/确认( Process Validation/Performance Qualification） – 清洁验证 (Cleaning Validation) – 分析方法验证(Analytical Method Validation)
• 对于确认中出现的偏差必须遵循偏差管理的流程. • 如果需要变更, 则还需要遵循变更的流程.
再验证
• 程序和装载发生变化后,必须进行再验证 • 使用一定周期后,必须对程序和装载进行再次确认. 通常为一年 • 再验证的策略是列出程序和装载的列表, 有选择地对关键装载进行再验证
总结
• 从外企的角度出发，灭菌工艺的不是一个新的规定。 中国新版GMP和EU GMP 是比较 接近的。因此许多外企已经有了多年的实践。 大多数外企在进行无菌生产时遵循的公司全球的质量标准
无菌制剂的灭菌方法和灭菌工艺的验证
无菌制剂的灭菌方法和灭菌工艺的验证【摘要】本篇文章通过对无菌制剂过程中所必须的无菌现象进行研究，发现其中没有任何微生物污染的主要特性。
无菌制剂应用范围广泛，不局限于某领域的药品，例如眼用药品、注射药品、伤口冲洗液、手术伤口透析液等等，这些都属于无菌制剂，无菌制剂由于要直接与人体脆弱部位或者内部组织进行紧密的接触，所以，无菌制剂的无菌标准，是其最为重要的质量标准。
【关键词】无菌制剂；灭菌方法；灭菌工艺无菌制剂在制造的过程中，所主要使用的工艺就是杀菌处理。
在生产的过程中，一般主要采用的杀菌方法有以下几种：过滤法、干热法、蒸汽法、辐射法、环氧乙烷法。
至于在生产过程中有针对实际所生产的针剂以及针剂中所主要含有的成分来限定选择何种灭菌方法，但是无论使用任何一种灭菌手段，都必须经过相关检测之后才能合格。
同时还要在检测的过程中针对灭菌方法进行不断的验证。
在我国目前生产中，我们常常可以发现个别的无菌制剂在提交检查的申报材料中所描述的设备工艺以及选择的灭菌方法都没有一定的科学性、严谨性。
没有针对所生产的制剂内部成分来选择合适的灭菌方法。
例如，对于耐热性的制剂来说，在选择灭菌方法的时候，丝毫没有考虑到改制剂中含有微生物，直接使用了过滤灭菌法，虽然使得制剂达到了无菌的标准，但是制剂效果所需的微生物却也被灭杀。
另外，还有一些灭菌处理方法，在过程中也完全没有考虑所使用的方法是否合理，是否能够达到理想的灭菌效果，盲目的使用看似合理的灭菌手段。
事实上，在整个生产的流程中，针剂的类型的选择、制作工艺的分析和研究，制剂合理性，这几者间都是相互所联系的，如果其制作的制剂最后灭菌结果没有达到要求，就应该考虑更换灭菌方法以及制备工艺。
以下就对以下使用率较高的灭菌方法，以及灭菌后的验证方法进行介绍。
1、常用的灭菌方法1.1蒸汽法：是在高压灭菌器中使用高压蒸汽进行灭菌的方法。
因微生物在湿热的环境中，一些重要的蛋白发生变性和凝固，使微生物死亡，从而达到灭菌的目的。
无菌制剂的灭菌方法和灭菌工艺的验证
无菌制剂的灭菌方法和灭菌工艺的验证摘要：本文通过对灭菌过程中必要的灭菌条件进行了分析，结果表明该灭菌过程中无菌污染的基本特征。
消毒药剂的用途很广，不限于特定区域的药物，比如眼部药物、注射药物，伤口冲洗液、外科创伤渗滤液等，它们都是消毒的，无菌制剂与人体易受伤害的部分或组织密切接触，因此，无菌产品的无菌性是其最主要的品质指标。
关键词：无菌制剂灭菌方法灭菌工艺引言在生产无菌产品时，主要采用灭菌技术。
在生产中，常用的消毒方式有：滤除、干热法、蒸汽法、辐射法、环氧乙烷法。
对于所生产的针剂和针剂中的主要成份进行了限制，不管采用哪一种消毒方式，都需要进行相应的检查。
同时，在检验的过程中，也要不断地检验消毒方法。
1.发展现状就我国现有的产品而言，我们经常会发现，在递交检验报告时，个别的无菌剂所述的设备过程和所选用的消毒方式并不具有科学性和严谨性。
对于所制备的配方的内部组分，没有选择适当的消毒方法。
比如，在选择灭菌方法的时候，根本就没有考虑到细菌的存在，而是采用了过滤杀菌的方式，这样虽然保证药剂的安全，但同时也将药剂中的微生物给杀死了。
另外，在整个过程中，对所使用的方法的合理性也没有加以考虑，不管是否能够达到所需的杀菌效果，就盲目地采取看似合理的方法。
实际上，在整个生产过程中，对注射用药的种类、制造过程分析和探讨，配制的合理性，这些都是有联系的，若生产的产品最终消毒效果不符合规定，则应考虑更换灭菌方式和配制过程。
下面将介绍几种常用的消毒方式，并对消毒后的确认进行说明。
2.常见消毒方式1.1蒸汽法：它是采用高压蒸气在高压杀菌设备中消毒的一种工艺。
由于有机体处于潮湿和炎热的条件下，某些关键蛋白会发生变性和硬化，杀死微生物，以实现杀菌。
与干法灭菌相比，在高温、潮湿条件下，细菌能在较低的温度下被杀灭。
通常，高压消毒机的工作温度为121摄氏度，20分钟；还可以选用115℃，30分钟，以获得同样的杀伤作用。
通常都是采用湿式加热消毒法，以达到要求的温度，并能被湿润的空气所穿透，没有任何副作用，包装在密封的容器内。
灭菌、无菌工艺验证
灭菌/无菌工艺验证指导原则（第二稿)目录1概述 (1)2制剂湿热灭菌工艺 (3)2.1湿热灭菌工艺的研究 (3)2.1。
1 湿热灭菌工艺的确定依据 (3)2。
1。
2过度杀灭法的工艺研究 (4)2。
1.3残存概率法的工艺研究 (5)2.2湿热灭菌工艺的验证 (6)2。
2.1物理确认 (6)2。
2.2 生物学确认 (8)3制剂无菌生产工艺 (10)3.1无菌生产工艺的研究 (10)3.1.1无菌分装生产工艺的研究 (10)3。
1。
2 过滤除菌生产工艺的研究 (11)3。
2 无菌生产工艺的验证 (11)3.2。
1培养基模拟灌装试验 (12)3.2.2 除菌过滤系统的验证 (14)4原料药无菌生产工艺 (17)4.1 无菌原料药生产工艺特点 (17)4.1。
1 溶媒结晶工艺 (18)4.1.2 冷冻干燥工艺 (18)4.2 无菌原料药工艺验证 (19)4.2。
1 验证批量 (19)4.2.2 最差条件 (19)1概述无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药,一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。
从严格意义上讲，无菌药品应完全不含有任何活的微生物，但由于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，是概率意义上的“无菌”.一批药品的无菌特性只能通过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平,即无菌保证水平(Sterility Assurance Level, SAL）来表征.而这种概率意义上的无菌保证取决于合理且经过验证的灭菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及生产过程中严格的GMP管理。
无菌药品通常的灭菌方式可分为：1）湿热灭菌；2)干热灭菌;3)辐射灭菌；4）气体灭菌；5）除菌过滤。
按工艺的不同分为最终灭菌工艺（sterilizing process）和无菌生产工艺(aseptic processing)。
其中最终灭菌工艺系指将完成最终密封的产品进行适当灭菌的工艺，由此生产的无菌制剂称为最终灭菌无菌药品,湿热灭菌和辐射灭菌均属于此范畴.无菌生产工艺系指在无菌环境条件下,通过无菌操作来生产无菌药品的方法，除菌过滤和无菌生产均属于无菌生产工艺.部分或全部工序采用无菌生产工艺的药品称为非最终灭菌无菌药品。
灭菌无菌工艺验证指导原则sterile, aseptic process validation guideline
Contents1 概述Summary (2)2 制剂湿热灭菌工艺Moist heat sterile process (3)2.1 湿热灭菌工艺的研究Study on moist heat sterile process (3)2.2 湿热灭菌工艺的验证Moist heat sterilization process validation (6)3 制剂无菌生产工艺Preparation aseptic production process (10)3.1 无菌生产工艺的研究Research of aseptic production process (10)3.2 无菌生产工艺的验证Aseptic production process validation (11)4 原料药无菌生产工艺API aseptic production process (16)4.1 无菌原料药生产工艺特点Sterile API production process characteristics (17)4.2 无菌原料药工艺验证sterile API process validation (19)1 概述Summary无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。
从严格意义上讲，无菌药品应完全不含有任何活的微生物，但由于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，是概率意义上的“无菌”。
一批药品的无菌特性只能通过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征。
而这种概率意义上的无菌保证取决于合理且经过验证的灭菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及生产过程中严格的GMP管理。
Sterile drug means the preparations and API which l egal drug standards list of asepsis check, generally, sterile drug including injection, sterile APIs and eye drops, etc. Strictly,sterile drug shouldn’t have any live microorganisms, but in current situation, it can’t be achieved. So current the sterile use a probability concept: SAL.无菌药品通常的灭菌方式可分为：1）湿热灭菌；2）干热灭菌；3）辐射灭菌；4）气体灭菌；5）除菌过滤。
注射剂灭菌和灭菌工艺研究及验证指导原则
注射剂灭菌和灭菌工艺研究及验证指导原则引言：注射剂灭菌是制药行业中至关重要的步骤之一，其目的是确保注射剂产品在使用过程中不会引入任何微生物污染。
灭菌工艺的研究和验证是保证注射剂质量和安全性的关键环节。
本文旨在探讨注射剂灭菌和灭菌工艺的研究方法和验证原则，以指导相关工作的进行。
一、灭菌工艺研究灭菌工艺研究是确定注射剂灭菌工艺的基础，其主要包括以下几个方面：1.1 灭菌方法的选择：常见的注射剂灭菌方法包括高温灭菌、化学灭菌和辐射灭菌等。
在选择灭菌方法时，需要考虑到注射剂的特性、产品稳定性和灭菌效果等因素。
1.2 灭菌参数的确定：灭菌参数包括温度、时间、湿度等。
通过研究不同参数对灭菌效果的影响，确定最佳的灭菌参数组合，以保证注射剂的灭菌效果和产品质量。
1.3 灭菌容器的选择：灭菌容器的选择对于灭菌工艺的成功实施至关重要。
需要考虑容器的材质、密封性和透气性等因素，以确保容器不会对灭菌工艺产生干扰。
二、灭菌工艺验证灭菌工艺验证是验证灭菌工艺的有效性和可靠性，确保注射剂产品在实际应用中达到预期的灭菌效果。
其主要包括以下几个方面：2.1 合适的验证方法选择：根据注射剂产品的特性和灭菌工艺的要求，选择适合的验证方法。
常用的方法有生物指示物法、物理法和化学法等。
2.2 灭菌效力的验证：通过验证实验，确定灭菌工艺对于不同种类的微生物的灭菌效力，包括细菌、真菌和孢子等。
2.3 灭菌工艺监控：建立灭菌工艺的监控系统，定期对灭菌工艺进行监测和评估，以确保其持续有效。
2.4 灭菌工艺变更的验证：如果需要对灭菌工艺进行变更，需要进行相应的验证实验，以确保变更后的灭菌工艺仍然能够有效灭菌。
三、验证指导原则在注射剂灭菌和灭菌工艺的研究和验证过程中，需要遵循以下指导原则：3.1 合规性：灭菌和灭菌工艺的研究和验证需要符合国家和行业相关法规和标准的要求，确保产品的合规性和安全性。
3.2 综合性：灭菌和灭菌工艺的研究和验证需要综合考虑注射剂产品的特性、灭菌方法和灭菌参数等多个因素，以确保验证结果的可靠性和适用性。
药厂 ：过氧化氢灭菌工艺及效果验证
生物制药对洁净区的空间灭菌效力要求很高，至少需具备以下5点要求：（1）使用及操作简单方便，不会对人员和环境造成危害；（2）杀菌效力需达到2023年版《药典》规定的灭菌标准，即能够对枯草芽他杆菌和嗜热芽胞杆菌达到104~106的致死率;（3）材料兼容性好，不会对洁净区内的设备、彩钢板、环氧树脂地面、高效送风口、回风口、玻璃等造成破坏；（4）无残留，即灭菌后的消毒灭菌剂残留不会对药品构成任何形式的污染；（5）扩散性好，能够扩散至被灭菌环境内的各个方位，不会留有死角二。
制药厂房传统的灭菌方法主要包括消毒液擦拭法、紫外灯照射法、甲醛熏蒸灭菌技术、臭氧灭菌"F等，这些方法存在可重复性差、难于验证、破坏性大、需消耗大量的人力，以及会危害作业人员的身体健康等缺点（6一8二为解决上述问题，近年来引入了汽化过氧化氢蒸汽灭菌技术，依据相关法规要求，均需要对使用过氧化氢灭菌技术进行灭菌效果的验证，为生物制药洁净区流程化、标准化的灭菌方法提供指导和帮助。
Part1过氧化氢蒸汽灭菌技术技术背景在当今制药工业中，过氧化氢已逐渐取代传统的灭菌方式，成为表面或空间消毒及灭菌的常用方法，过氧化氢由水和氧气组成，两者均很安全，由于氢键作用产生“黏滞分子”，导致过氧化氢蒸汽不易扩散，这对灭菌过程中的汽体分布可能会产生一定的挑战9。
灭菌过程中过氧化氢汽体的较差扩散性可能会对使用的安全性造成一定的影响，因为泄漏的汽体更倾向于“悬停”在泄漏地点，若无外力作用不易扩散（⑹。
因此需要提供额外的动能促进汽体扩散，常见的做法是采用喷射嘴等。
技术特点5）1. 2.1安全使用蒸汽灭菌，在整个灭菌过程中限制人员进入，若灭菌失败可安全复原。
1.2.2可靠通过汽化过氧化氢灭菌处理，可以使得密封屏障内空气与表面杀菌对数值达到4~6,整个灭菌过程简单可靠（⑵。
1.2.3智能化能够实现与建筑设施一体化，与BMS实现控制一体化，整个消毒过程可更换操作人员，降低对操作人员依赖性。
注射剂灭菌和灭菌工艺研究及验证指导原则
注射剂灭菌和灭菌工艺研究及验证指导原则引言：注射剂是一种常见的药物给药形式，广泛应用于临床治疗。
为了确保注射剂的安全性和有效性，灭菌是一个至关重要的环节。
本文将以注射剂灭菌和灭菌工艺研究及验证指导原则为主题，探讨灭菌的重要性、灭菌工艺研究的方法以及灭菌工艺验证的指导原则。
一、灭菌的重要性灭菌是指通过适当的方法杀灭或去除注射剂中的微生物，以确保药品的无菌状态。
灭菌的重要性主要体现在以下几个方面：1. 防止微生物感染：微生物污染可能导致严重的感染和并发症，对患者的健康造成威胁。
2. 保证药物有效性：某些药物在与微生物接触后可能失去活性，灭菌可以防止这种情况的发生，保证药物的疗效。
3. 维护药品质量：灭菌可以有效延长药品的保质期，保证药品在储存和使用过程中不会受到微生物的污染。
二、灭菌工艺研究的方法灭菌工艺研究是为了确定适合注射剂的灭菌工艺条件，确保灭菌的有效性和可行性。
一般而言，灭菌工艺研究包括以下几个方面的内容：1. 温度和压力条件的确定：通过研究不同温度和压力条件下的灭菌效果，确定最佳的灭菌温度和压力。
2. 灭菌时间的确定：通过不同时间长度的灭菌实验，确定适宜的灭菌时间，以确保灭菌效果。
3. 灭菌剂量的确定：通过不同剂量的灭菌试验，确定适宜的灭菌剂量，保证药物中的微生物被彻底杀灭。
4. 灭菌方法的选择：根据不同药物的特点和要求，选择适合的灭菌方法，如热灭菌、辐射灭菌等。
5. 灭菌工艺参数的优化：通过多次试验和参数调整，优化灭菌工艺参数，提高灭菌效果和工艺可行性。
三、灭菌工艺验证的指导原则灭菌工艺验证是为了验证灭菌工艺的有效性和可行性，确保药物的无菌状态。
以下是灭菌工艺验证的指导原则：1. 选择合适的验证方法：根据灭菌工艺的特点和要求，选择适合的验证方法，如生物指示器法、物理化学指标法等。
2. 设计合理的验证方案：根据验证目标和要求，设计合理的验证方案，包括验证样本的选取、验证参数的确定等。
3. 严格执行验证方案：在验证过程中，按照验证方案的要求，准确执行各项操作，确保验证结果的准确性和可靠性。
环氧乙烷灭菌工艺验证报告
验证目的；对我公司环氧乙烷灭菌器年度审核，现对进行灭菌的有效性及安全性进行验证。
1. 验证安排:验证组员组长:XXXX操作人员：XXXX XXXXX微生物检验员：送检(XXXXX公司)1.2验证时间：XXXX-X-XX1.3验证设备：环氧乙烷灭菌柜（XXXX—XXX）1.4验证步骤：环氧乙烷残留确认微生物性能确认2操作人员资格灭菌人员经过了灭菌柜的操作，维护，安全方面的培训，考核通过并取得上岗证，符合要求。
2.1物理运行确认：性能物理确认包括真空速率实验、真空（负压）泄漏实验、空载温、湿度均匀性实验和满温、湿度均匀性实验，实验结果如下：2.2本套设备真空度达到-15kpa的时间为5min；真空速率-3Kpa；灭菌器真空度到达-50kpa的时间为18min；真空速率-2.7Kpa符合说明书中灭菌器真空度到达-50kpa的时间规定的≤30min的真空速率要求。
2.3真空（负压）泄漏实验系在-50kpa条件下，保压60min时间，符合泄漏速率≤0.1kp a／min的要求；2.4真空（正压）泄漏实验系在+50kpa条件下，保压60min时间，符合泄漏速率≤0.1kp a／min的要求；2.5温度均匀性；温度传感器数25个，测试空载温度为50℃检测结果为≤±1.5℃，符合要求空载温度均匀≤±3℃.3.化学及微生物性能确认使用的化学指示剂是天津大学生产的。
每车三层，每层各贴4片（每个边贴一片）枯草芽刨杆菌片是北京鑫四环消毒技术开发有限公司生产的，使用菌片数为20枚。
（化学指示剂及枯草芽孢杆菌菌片放置操作规程,具体位置见附件）3.1纯环氧乙烷气体，每瓶20kg,每次灭菌使用13kg;3.2测试产品为 6板，离心管、吸头、微量离心管、乳胶手套产品使用理由：产品（规格）包装体积（立方）重量(KG)密度XXXXX架装，X个/包，X包/箱XXXXX袋装，X个/包，X包/箱XXXXX架装，X个/包，X包/箱环氧乙烷灭菌工艺验证报告XXXXX袋装，X个/包，X包/箱XXXXX袋装, X个/包/盒X盒/箱XXXXX袋装,X支/包,X包/箱XXXXX盒装X支/盒,X盒/组,X组/箱XXXXX袋装,1000支/包,10包/箱XXXXX盒装,96支/盒,10盒/组,5组/箱XXX产品密度最大,客户对XXX产品灭菌要求也很高,所以密度紧随其后的,XX1,XXX2,XXX3也一并考虑进去.3.3本次验证将三个半时循环的完整微生物绩效评估，在验证过程中每个菌片将放在10ml的离心管内，产品拧上盖子并用0.05mm厚是塑料热封袋包装。
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△h = hV-hL，凝结或汽化潜热，1 Atmosphere = 1.013 bar = 14.71 psia
7
热力灭菌设备
过热水灭菌釜 干热灭菌釜 蒸汽灭菌釜
8
湿热灭菌工艺研发与确认
灭菌工艺的验证
工艺灭 法) 产品特异性 灭菌工艺
工艺确认阶段
微生物数量的对数值随灭菌时间的增加而减少
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耐热参数D 值的定义
D 值指一定温度下，将微生物杀灭90％（即 下降一个对数单位）所需要的时间（Time for decimal reduction）
26
D T值的影响因素
..挑战微生物的种类 ..挑战微生物的贮存条件 ..挑战微生物的恢复生长和培养条件 ..灭菌釜的灭菌工艺温度 ..DT值测定开始前的起始温度 ..悬浮液和恢复生长用培养基种类 ..灭菌结束后的放置温度与时间 ..蒸汽的饱和度 ..原始包装材料
饱和蒸汽表 水-蒸汽系统处在饱和状态时的性质 温度℃ 100 115 120 121 125 压力Bar 1.013 1.692 1.987 2.026 2.322 焓（内部热量）J/g 水hL 419 483 504 508 525 △h* 2256 2216 2202 2199 2188 蒸汽hV 2675 2699 2706 2707 2713
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药典要求
EP 对过度杀灭法的工艺要求： 对溶液的灭菌条件至少为121oC ×15 分钟； 也可采用其它组合条件，但灭菌效果须与上 述相等效。 目标：无菌保证值（SAL，污染概率的负对数） 大于等于12。
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药典要求
USP 对过度杀灭法的工艺要求： 对溶液的灭菌条件需达到12D ，至少为12 分 钟。 设计目的： 使D121=1分钟，数量为106的微生物经过灭 菌后达到SAL= 10-6。
3
最终灭菌工艺的优点
制药工艺中常用的灭/除菌方式
热力灭菌
湿热灭菌 （118--134℃）--蒸汽、过热水 干热灭菌（160--320 ℃）--热空气
气体灭--环氧乙烷 离子辐射灭菌--γ 辐射和电子束辐射 过滤除菌法--过滤名义孔径小于等于0.2μm
4
热力灭菌的基本原理
21
灭菌工艺验证–PQ (二)
生物指示剂试验 – 结果与热穿透试验保持一致 – 所有测试点均应确保SAL 不低于6 – 试验次数足以符合统计学要求（至少重复3次 试验，指示剂数量10 – 20 支/次）。
22
再验证和变更管理
再验证 – 进行再验证的条件 设备、产品、工艺有重大改变，或设备有重大维修 定期的常规再验证（一次/12-24 月） – 验证方法 通常与初次PQ 方案相同。 变更管理 – 有相关SOP 来评价变更对工艺的潜在影响 – 根据变更评估结果确定再验证的范围
10 0.66 0.89 0.99
15 0.80 0.96
10
最终灭菌产品无菌的标准
通过物理/生物学方法证明，单位产 品内微生物存在的概率不超过百万 分之一(即批产品的污染概率不超过 百万分之一). – 可实现参数放行
11
影响灭菌效果的因素
物理化学条件
..环境因子 ..芽孢是否处于被包裹状态
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灭菌工艺验证–PQ (一)
每种装载方式下的热穿透试验 – 证明特定灭菌程序杀灭微生物的均一性和有效性; – 重复性试验证明灭菌程序的重现性和稳定性; – 证明灭菌程序对被灭菌物品的相容性. 容器内部产品的热穿透试验 – 证明在每种装载方式下各点的均一性、程序的重现 性 – 证明最冷点处所获得的灭菌效果符合既定要求。
D121 值范围(min)
1.5-3.0 0.3-0.7 0.4-0.8 0.4-1.0
13
实现无菌要求的标准手段
热稳定性产品(过度杀灭) – 美国 产品灭菌工艺的F0值不低于12分钟; – 欧盟 121℃×15分钟 热敏感性产品 – 控制产品在灭菌前的带菌量 – 产品灭菌工艺的F0值不低于8分钟.
29
商购生物指示剂的确认
1. 进行形态学和纯度确认(至少鉴别至菌属) 2. 芽孢计数复核 -蒸汽灭菌工艺用BI，95-100℃下暴热预处理15 分 钟 -环氧乙烷和干热灭菌工艺用BI，80-85℃下暴热预 处理10 分钟 -预处理后迅速转移至冰水浴内 -合格标准：Log( 实测值)在0.3-1.48Log( 标示值) 之间 3. D值复核(视实验室能力而定)
– 温度探头10-20支；探头精确度±0.5 oC; – 须有探头与腔室原探头并列放置; – 检测报警和安全系统的可靠性; – 真空系统的可靠性(产生的效率、维持时间等); – 灭菌温度下，各点间最大温差（腔室内的）< = 2 oC；同一点的最大温 差±1.0 oC; – 重复试验至少3次以证明重现性
18
灭菌工艺验证
确认（IQ、OQ） – 灭菌设备的运行符合设计要求 验证（PQ） – 产品灭菌程序的有效性和重现性 评估 – 灭菌时产品可能发生的变化给灭菌效果带来 的影响
19
灭菌工艺验证-IQ/OQ
检查设备构造、控制/监测系统、运行系统、安全系统及所 有零部件均与采购要求相同； 控制/监测仪表的校验，包括程序控制器、温度、压力和时 间控制设备，以及计时器、记录测量仪等； 试车–空载热分布试验
湿热灭菌工艺的微生物学验证知识
中国医药设备工程协会 蒋春 2008.01.16 上海
1
概念与方式
基础概念 灭菌工艺 无菌
药品达到无菌要求的两种方式 无菌生产工艺 最终灭菌
2
两种生产方式的比较
无菌生产工艺的局限
通常的无菌保证水平（10-3至10-6） 影响因素较多 赋予产品更高的无菌保证水平 生产中可变因素少，出现偏差的概率低 几乎能杀灭产品中的所有微生物
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F0与FT的相互关系
F0 = D121.1 ×( logN0 -logNt ) FT = DT ×( logN0 -logNt )
F0 / FT = D121.1 / DT = 10(T －121.1)/Z = L (灭菌率)
33
31
药典对F0 的要求
BP – 蒸汽灭菌程序赋予产品的F0值不得低于8分钟 – 制定依据: 多数嗜温性细菌芽孢在121.1 oC下的D值在30秒 至1分钟之间. USP <1211> – 蒸汽灭菌过度杀灭程序赋予产品的F0值不得低于12 分钟. – 目标: 使在121.1 oC下D值为1分钟的细菌芽孢下降12个对 数单位(双倍于无菌保证值). – 可采用其它灭菌程序，但要保证符合无菌标准 EP 、CP – 蒸汽灭菌程序通常应为在121 oC下灭菌15分钟 – 可采用其它灭菌程序，但要保证符合无菌标准
工艺开发
确定参数 ·升温阶段 ·保温阶段 ·降温阶段
装载类型
蒸汽不可透 过型物品 (液体型) 蒸汽可透过 型物品
工艺类型
饱和蒸汽型 ·预真空式 ·重力式 空气超压型 ·蒸汽/空气 混和方式 ·过热水方 式
性能确认
物理学方法 · 温度分布 · 热穿透 生物学方法
连续控制
日常放行 · 工艺评估 · 系统适用 性 再确认 变更控制
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无菌的影响因素
Nt = N0 -NR
PNSU = N0 -DR
Nt –灭菌后微生物残存量； PNSU -非无菌品概率； N0 -灭菌前微生物含量； N0 -灭菌前产品的污染 水平； NR -灭菌时的杀灭量。 DR -灭菌时的杀灭水平。
24
热力灭菌的基本规律
在一定温度下微生物数量的对数 值与灭菌时间的线性关系
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F0的定义及其意义
F0是指在某特定温度下所产生的灭菌效果与在121.1oC 下相等效时所需要的灭菌时间（分钟）. 121.1 oC 或250 oF表示~100 KPa 饱和蒸汽的温度, 为 标准灭菌温度； F 0值用于评价热（湿/干热）灭菌工艺的对微生物的杀灭 效果. F0值可用来比较不同温度下的灭菌效果 F0值既可用生物学方法测定，也可用数学方法积分测得 （积分时务必采用121.1 oC, 因为每相差0.1 oC, F0 将 会产生2.4% 的偏差）
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灭菌程序的效力测定
生物学手段（FBiological）
– 用特定的生物指示剂作为标准微生物制剂 – 数据直接反映灭菌效果 – 有时可取代物理手段的不足(如探头无法放入安瓿瓶) – 局限性：较难进行统计学分析
物理/数学手段（FPhysical）
– 用灭菌值F0作为评价标准 – 精确测定热分布和热穿透状况 – 便于准确计算不同灭菌条件下的灭菌效果 – 测量数据便于统计学分析
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灭菌程序的开发与设计
根据灭菌前带菌量进行设计 – 基于对灭菌前产品所含微生物的耐热特性和数量以及产品的 热稳定性 – 灭菌后产品的污染概率须小于10-6。 过度杀灭法 – 基于工艺程序能杀灭更加耐热微生物，并且再加上 一定的安全系数； – 理论上对生物指示剂孢子的杀灭能力达到10-12。 将两者相结合 – 兼顾产品的热稳定性和无菌要求。
湿度 微生物的热致死特性
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适于湿热灭菌工艺验证的微生物
菌种名称
嗜热脂肪芽孢杆菌 Geobacillus stearothermophilus 枯草芽孢杆菌 Bacillus subtilis 凝结芽孢杆菌 Bacillus coagulans 梭状芽孢杆菌 Clostridum sporogenes
湿热灭菌—导致细胞内关键性蛋白质 和酶发生热变性或凝固.湿度对该破坏 性过程起促进作用. 干热灭菌---使微生物氧化而不是蛋白 质变性.