胆汁酸受体FXR与胆汁酸代谢

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胆汁酸代谢在原发性胆汁性胆管炎发病机制中的作用

胆汁酸代谢在原发性胆汁性胆管炎发病机制中的作用贾皖婷，刘晓晓，邰文琳昆明医科大学第二附属医院检验科，昆明６５００３２摘要：原发性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）是一种胆汁淤积性自身免疫性肝病，以中老年女性高发，小胆管淋巴细胞浸润和胆汁淤积为主要特征。

临床表现以疲惫和胆汁淤积造成的瘙痒为主。

目前被批准的治疗药物熊去氧胆酸和奥贝胆酸，主要是通过调节胆汁酸代谢，特异且有效的改善胆汁淤积而起作用。

本文介绍了胆汁酸生理及疾病状态下的病理改变，归纳了胆汁酸代谢参与疾病发病机制的可能方式，总结了目前针对胆汁酸代谢的疾病治疗方法。

指出ＰＢＣ胆汁酸代谢改变主要与阴离子交换器２缺陷、胆汁酸代谢的转运体和核受体先天遗传变异及后天适应性改变、肠道菌群结构发生改变有关。

关键词：原发性胆汁性胆管炎；胆汁酸类和盐类；病理过程基金项目：国家自然科学基金（８２０６０３８５）ＲｏｌｅｏｆｂｉｌｅａｃｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓＪＩＡＷａｎｔｉｎｇ，ＬＩＵＸｉａｏｘｉａｏ，ＴＡＩＷｅｎｌｉｎ．（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＬａｂｏｒａｔｏｒｙ，ＴｈｅＳｅｃｏｎｄＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＫｕｎｍｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｋｕｎｍｉｎｇ６５００３２，Ｃｈｉｎａ）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＴＡＩＷｅｎｌｉｎ，ｔａｉｗｅｎｌｉｎｌｉｎ＠ｓｏｈｕ．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００２－８２７８－９２９Ｘ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ（ＰＢＣ）ｉｓａｃｈｏｌｅｓｔａｔｉｃａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙａｈｉｇｈｉｎｃｉｄｅｎｃｅｒａｔｅｉｎｍｉｄｄｌｅ－ａｇｅｄａｎｄｅｌｄｅｒｌｙｗｏｍｅｎ，ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎｉｎｓｍａｌｌｂｉｌｅｄｕｃｔｓ，ａｎｄｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ．Ｍａｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓｉｎｃｌｕｄｅｆａｔｉｇｕｅａｎｄｐｒｕｒｉｔｕｓｃａｕｓｅｄｂｙｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ．ＵｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄａｎｄｏｂｅｔｉｃｈｏｌｉｃａｃｉｄａｒｅｃｕｒｒｅｎｔｌｙａｐｐｒｏｖｅｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｄｒｕｇｓｆｏｒＰＢＣａｎｄｅｘｅｒｔａｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｆｆｅｃｔｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｂｉｌｅａｃｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙａｎｄｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙｉｍｐｒｏｖｉｎｇｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｉｎｔｒｏｄｕｃｅｓｔｈｅｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｎｇｅｓｏｆｂｉｌｅａｃｉｄｓｉｎｄｉｓｅａｓｅｓｔａｔｅｓａｎｄｓｕｍｍａｒｉｚｅｓｔｈｅｐｏｓｓｉｂｌｅｗａｙｓｉｎｗｈｉｃｈｂｉｌｅａｃｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｄｉｓｅａｓｅｓａｎｄｔｈｅｃｕｒｒｅｎｔｔｒｅａｔｍｅｎｔｍｅｔｈｏｄｓｆｏｒｂｉｌｅａｃｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．ＩｔｉｓｐｏｉｎｔｅｄｏｕｔｔｈａｔｔｈｅｃｈａｎｇｅｓｏｆｂｉｌｅａｃｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎＰＢＣａｒｅｍａｉｎｌｙａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈａｎｉｏｎｅｘｃｈａｎｇｅｒ２ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ，ｉｎｎａｔｅｇｅｎｅｔｉｃｖａｒｉａｔｉｏｎａｎｄａｃｑｕｉｒｅｄａｄａｐｔｉｖｅｃｈａｎｇｅｓｏｆｂｉｌｅａｃｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓａｎｄｎｕｃｌｅａｒｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ａｎｄｃｈａｎｇｅｓｉｎｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｆｌｏｒａ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＰｒｉｍａｒｙＢｉｌｉａｒｙＣｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ；ＢｉｌｅＡｃｉｄｓａｎｄＳａｌｔｓ；ＰａｔｈｏｌｏｇｉｃＰｒｏｃｅｓｓｅｓＲｅｓｅａｒｃｈｆｕｎｄｉｎｇ：ＮａｔｉｏｎａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎａ（８２０６０３８５）ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２２．１０．０３１收稿日期：２０２２－０３－０１；录用日期：２０２２－０４－１５通信作者：邰文琳，ｔａｉｗｅｎｌｉｎｌｉｎ＠ｓｏｈｕ．ｃｏｍ原发性胆汁性胆管炎（ｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ，ＰＢＣ）属于胆汁淤积性肝病的一种，常在具有自身免疫遗传易感性的中老年女性中发生。

胆汁酸代谢的分子机制研究

胆汁酸代谢的分子机制研究胆汁酸是人体内一种重要的胆汁成分，参与脂质代谢、脂肪消化和吸收等生理过程。

胆汁酸合成和代谢，受到多个环节的调控，包括基因表达、酶活性、信号通路和转运蛋白等因素。

本文将围绕胆汁酸代谢的分子机制进行讨论。

1. 胆汁酸合成的调控胆汁酸的合成是一个复杂的过程。

胆汁酸合成酶类包括羟化酶（CYP7A1）、非羟化酶（CYP27A1）、谷氨酰胆碱酰合成酶（CT）、胆酸CoA-ATP酰化酶（BAAT）等。

其中，羟化酶是胆汁酸合成中的关键酶类，其活性的调控影响着胆汁酸的合成水平。

以肝脏为例，肝细胞内的羟化酶活性可被多种因素调控，包括：胆酸浓度、核受体（FXR、PXR、HNF4α）、胆汁酸类药物等。

其中，FXR因子是胆汁酸的重要受体，在胆汁酸浓度升高的情况下可以促进羟化酶合成，从而增加胆汁酸的合成。

2. 胆汁酸的运输和循环胆汁酸的生成后，需要通过肝胆管系统运输到肠道，并经过与其他胆汁成分混合而排泄体外。

胆汁酸的转运由多种转运蛋白参与，其中胆固醇转运蛋白（ABCG5/G8）是一个重要的调控因素。

ABCG5/G8是肠道和肝细胞中的一种转运蛋白，其功能是与ATP结合将胆固醇和胆汁酸转运到胆囊或肠道中。

其中，ABCG5/G8在肠道中的表达水平可以受到前肠反应性蛋白（Fxr）的调控，从而影响胆汁酸的转运和代谢。

此外，胆汁酸在肠道内的再吸收和回收也具有重要的作用。

肠道内的Niemann-Pick C1-Like 1（NPC1L1）介导了胆汁酸的回收和再吸收。

信号转导通路以及其他因素也能参与调控NPC1L1的表达和功能，从而影响胆汁酸的再循环。

3. 胆汁酸代谢失调的疾病胆汁酸是人体内一个重要的代谢产物，其代谢失调可以引发多种疾病。

其中包括：（1）胆汁淤积症胆汁淤积症是由于胆汁排泄受阻，致使胆汁酸无法及时排泄而引起的疾病。

例如，肝内胆管梗阻、胆囊结石、原发性胆汁性肝硬化等都可以诱发胆汁淤积症。

（2）胆汁酸吸收不良综合症胆汁酸吸收不良综合症是指胆汁酸在小肠内的再吸收不足所导致的一系列临床表现。

【2019年整理】-10-24胆汁酸与糖脂代谢关系的综述

胆汁酸与血糖、血脂及能量代谢关系的研究进展［摘要］过去胆汁酸仅仅被作为肝脏中来源于胆固醇的两亲性分子，可促进胆固醇、脂溶性维生素和脂质的吸收。

近几十年的研究显示——胆汁酸涉及多种代谢过程（血糖代谢、血脂代谢、能量代谢），与这些过程中的某些基因表达及细胞信号通路的调节有关。

此外，胆汁酸、胰岛素、血糖也可以调节胆汁酸的合成过程。

胆汁酸成为代谢综合征、胰岛素抵抗、肥胖的全新研究视角。

近年来，大量的研究显示胆汁酸除了参与食物来源脂质吸收及体内胆固醇的溶解，还作为信号分子在多种代谢过程（包括血糖、血脂及能量代谢）中发挥作用。

本文就胆汁酸的这些新作用及可能涉及的机制作一综述。

1. 胆汁酸的概述胆汁酸是胆汁的主要成分，胆汁产生于肝脏而储存于胆囊，经释放进入小肠发挥作用。

作为两性分子，胆汁酸内既含有亲水性的羟基及成基或横酸基，乂含有疏水性炷核和甲基。

胆汁酸按结构可以分为两类：一类为游离型胆汁酸，包括胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸和少量的石胆酸；另一类是上述游离胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合的产物，称结合型胆汁酸。

从来源上分类可分为初级胆汁酸和次级胆汁酸。

肝纸胞内，以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸称为初级胆汁酸，包括胆酸（cholic acid , CA）和鹅脱氧胆酸（chenodeoxycholic acid, CDCA）O 初级胆汁酸在肠道中受细曲作用，进行7a脱羟作用生成的胆汁酸，称为次级胆汁酸,包括脱氧胆酸（deoxycholic acid , DCA）和石胆酸（lithocholic acid , LCA）。

胆汁酸的合成有两条主要的途径。

经典途径，占到了胆汁酸合成总晨的90%以上，由CYP7A1 （cholesterol 7a-hydroxylase ,胆固醇7a羟化酶）为限速酶催化。

替代途径，由CYP27A1（sterol-27-hydroxylase,固醇27羟化酶）为限速酶催化。

尽管CYP7A1对于胆汁酸库的规模大小有决定性作用，胆汁酸库的组分则主要受CYP8A1 （sterol-12a-hydroxylase,固醇12a羟化酶）活性的影响。

【doc】胆汁酸受体FXR的研究进展

胆汁酸受体FXR的研究进展生理科学进展2003年第34卷第4期胆汁酸受体FXR的研究进展木李烁张志文管又飞(北京大学医学部生理学与病理生理学系,北京iooo83)摘要法尼酯衍生物x受体(FXR)是一种胆汁酸受体,在胆汁酸代谢和胆固醇代谢中发挥重要作用,并有望成为降低胆固醇,治疗某些心血管病及肝脏疾病的治疗靶点.本文介绍了FXR的发现,FXR在调控胆汁酸和脂质代谢中的作用,以及FXR在心血管疾病治疗中的应用前景.关键词法尼酯衍生物X受体;胆汁酸;胆固醇学科分类号R33OntheBileAcidReceptorFXRLIShuo,ZHANGZhi—Wen,GUANY ou—F ei(DepartmentofPhysiol—ogy,PekingUniversityHealthScienceCenter,Beijing100083) AbstractFamesoidXreceptor(r”XR)wasidentifiedasabileacidreceptorforr egulationofbileacid biosynthesisandcholesterolmetabolism.FXRbecameapotentialtherapeuti ctargetforloweringserumcholesterolandcertaincardiovascularandliverdiseases.Inthisreview,thedis coveryofFXR,itsrolesin regulatingbileacidandcholesterolmetabolismanditsapplicationincardiova sculardiseasewillbesum—marized.KeywordsFarnesoidXreceptor;Bileacid;Cholesterol动脉粥样硬化是引起人类死亡的主要疾病之一.导致动脉粥样硬化一个重要因素是高胆固醇血症.胆汁酸的合成是胆固醇降解的主要通路,在胆固醇的代谢调节中发挥着重要作用,也成为治疗高脂血症的潜在治疗途径.最近法尼酯衍生物x受体(farnesoidXreceptor,FXR)被证明是一种胆汁酸受体和胆汁酸生物合成的生物感受器,参与了机体胆固醇的代谢调节….本文将就胆汁酸的合成调节,FXR在胆汁酸及胆固醇代谢中的作用,以及其在心血管疾病治疗中的应用前景作一综述.一,胆汁酸的合成与调节胆固醇的稳态是通过胆固醇摄人,合成和代谢来维持的.肝脏是机体胆固醇代谢的主要部位.胆固醇在肝脏转变为胆汁酸是胆固醇代谢的主要去路,还有部分胆固醇直接作为胆汁成分随胆汁排人小肠,最终随粪便排出.具体而言,胆固醇分解代谢中50%转变成胆汁酸,10%用于甾体激素的合成, 40%与胆汁酸,磷脂排人胆囊.疏水的胆汁酸在肝内大量积聚会产生毒性,因此胆汁酸的合成和转运是受严格调节的.胆汁酸的合成缺陷会导致进行性肝病,高胆固醇血症等.(一)胆汁酸生物合成途径胆汁酸具有多种生理功能,不仅在脂肪和脂溶性维生素的吸收,转运和分配中发挥重要的作用,而且可作为一种信号分子激活核受体继而调节胆汁酸和胆固醇的代谢.正常人胆汁中胆汁酸按结构分两大类:一类称游离型胆汁酸,包括胆酸,脱氧胆酸,鹅脱氧胆酸和少量石胆酸;另一类称结合型胆汁酸,包括上述游离型胆汁酸分别与甘氨酸或牛磺酸的结合产物,主要有甘氨胆酸,牛磺胆酸,甘氨鹅脱氧胆酸及牛磺鹅脱氧胆酸.从来源上亦分为两类:在肝脏内由胆固醇生成的胆酸和鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸或牛磺酸结合的产物称为初级胆汁酸;在肠道细菌的作用下,初级胆汁酸转变成的脱氧胆酸和石胆酸称为次级胆汁酸. 胆固醇转变成胆汁酸是肝细胞特有的功能,是一个酶促反应过程.胆汁酸有两种合成途径(图1).经典途径CYP:Al胆固尊一CYPTAI7羟胆固尊3priMO警f唑径锄固尊1lalCYP7BI3B.7a--”l~-S-lll固尊t1l3蹦G3a.7%l知三羟.5P-Ul胆奠3%7二羟?5里烷t.■奠曩里奠田1胆汁酸合成途径示意图‘国家自然科学基金(30271521)资助课题生理科学进展20o3年第34卷第4期经典途径是胆汁酸合成的主要途径,因为该途径的中间产物为中性胆固醇故也称中性途径,经典途径由胆固醇7羟化酶(cholesteral7ct—hydroxy—lase,CYP7A1)启动,CYP7A1是此反应的限速酶.经典途径首先通过一系列酶促反应最终将胆固醇催化为鹅脱氧胆酸和胆酸,然后与牛磺酸和甘氨酸结合变成结合型初级胆汁酸,随胆汁流人胆道在胆囊贮存J.胆汁酸合成的另一个途径称为替代途径.因产生酸性胆固醇故也称酸性途径.该途径占人体总胆汁酸合成的18%.由甾醇27et羟化酶(sterol27a—hydroxylase,CYP27A1)和甾醇12ct羟化酶(ste—rol12ct—hydroxylase,CYP7B1)启动,最终生成鹅脱氧胆酸J.目前酸性途径意义尚不清楚,有证据表明其在经典途径障碍时上调.(--)胆汁酸合成的调节胆汁酸的肝肠循环是调节胆汁酸合成速率的重要调节机制.胆汁酸从肝脏合成进入胆囊,分泌人小肠,在回肠重吸收再通过门静脉循环运回肝脏的过程称胆汁酸的肝肠循环.目前发现多种酶参与了胆汁酸循环,其中包括多种与胆汁酸合成,转运有关的蛋白质.胆汁酸在肝脏合成后由胆盐输出泵(bilesaltexpo~pump, BSEP)泵人胆小管,进入胆囊,进餐后胆囊收缩将胆汁排人小肠,胆汁酸中的鹅脱氧胆酸和胆酸由肠内细菌转变为次级胆汁酸脱氧胆酸和石胆酸.游离胆汁酸(石胆酸除外)在小肠和大肠通过扩散作用被动重吸收,结合胆汁酸在回肠通过小肠刷状缘的钠盐依赖的胆汁酸转运体(apicalsodium—dependent bileacidtransporter,ASBT)被主动重吸收入小肠粘膜细胞,并与回肠胆汁酸结合蛋白(ileumbileacid bindingprotein,IBABP)结合,由基侧膜的终末腔面钠盐依赖的胆汁酸转运体(terminalapicalsodium—dependentbileacidtransporter,tASBT)重吸收入门静脉.然后胆汁酸被肝细胞摄取,在肝细胞面向肝窦的浆膜底侧面存在牛磺胆酸钠协同转运蛋白(sodi—umtaurocholatecontransportpeptide,NTCP),在NTCP 的介导下,胆汁酸被肝细胞所摄取.再经BSEP的作用胆汁酸被分泌人胆小管,再形成胆汁分泌[4]. 此过程每天重复多次.肝肠循环中胆汁酸有95%被重吸收,5%由粪便排出丢失.丢失的胆汁酸再通过胆汁酸的合成来补充.(三)胆汁酸是调节胆固醇代谢的信号分子胆汁酸通过调控参与胆汁酸代谢和胆固醇代谢的基因表达来维持自体平衡.胆汁酸主要通过如下的负反馈机制调节自身代谢J:胆汁酸池增大后,激活核受体FXR,使CYPTA1转录被抑制,因为CYP7A1是胆汁酸合成的限速酶.所以胆汁酸合成速度下降.胆汁酸对CYP7A1的负反馈调节可以确保整体的胆汁酸产生受严格的控制.总体而言,胆汁酸的合成速度与CYP7A1的活性相平行,动物进行胆汁分流术后或给予胆汁酸螯合剂可以通过干扰肝胆循环而增加胆汁酸的合成,CYP7A1的活性也随之增加大约3～4倍.相反,给实验动物喂饲胆汁酸或注入胆汁酸可以明显抑制CYP7A1的表达,从而阻断了胆汁酸的生物合成.二,法尼酯衍生物X受体IFXR)法尼酯衍生物受体的命名源于其可以被生理水平的法尼酯激活].FXR属于激素核受体超家族的一员.具有典型的核受体结构,即包括氨基末端高度保守的DNA结合区(DBD),羧基末端配体结合区(LBD),氨基末端的配体非依赖性转录激活功能区(AF一1)和羧基端有一个配体依赖性激活功能区(AF-2)等.与其他核受体家族成员一样,FXR的DBD区内有与DNA结合和二聚化有关的锌指结构.当配体与LBD直接结合后,核受体空间构象发生变化,并与靶基因的启动子结合从而调节靶基因的转录.FXR需要和视黄醛衍生物受体(RXR)形成异源二聚体后才能直接和特定DNA反应元件结厶【4]1551oFXR最初是用基于高度保守的激素核受体DNA结合区设计的寡核苷酸,利用酵母双杂交实验和人的RXR配体结合区作钓饵钓出来的孤儿激素核受体J.法尼酯一保幼激素Ⅲ,全反视黄酸和人工合成的视黄醛衍生物TrNPB在高浓度下可以激活FXR[...FXR基因由含有11个外显子和10个内含子的76997个碱基组成.已经证明小鼠FXR有四种亚型,即FXRal,FXRa2,FXRB1和FXR~2.四种亚型的FXR转录都源于同一基因.例如,FXRa转录开始于外显子1,FxRB转录开始于外显子3,但FXRa 和FxRp共享外显子4～11,所以FxRB的转录产物比FXRa少187个碱基,但编码的蛋白在氨基末端比FXRa多37个氨基酸.另外位于外显子5和6间的重复叠连区的变化进一步产生了FXR的亚型, FXRal和FXR~I在与DNA结合区相临的铰链区有一个4个氨基酸(12个bp)的插入序列,而FXRa2和FxRB没有类似的结构.上述4个氨基酸的插入序列在调节FXR功能上有重要的作用,可以影响FXR与DNA的结合,FXR在RXR反应元件上与RXR二聚化的能力,FXR与协同激活因子或辅助抑制因子间的相互作用.研究表明,FXRot2, FXRB2比FXRotl,FXR[M和FXR的反应元件有更高的亲和力¨.(一)FXR及其亚型的组织分布早先的报道表明FXR的表达严格限制在肝肠系统,肾脏,肾上腺J.最近,Zhang等利用实时PCR技术进一步证明FXR在心,肺,脂肪和胃也有低水平表达¨.许多FXR的靶基因在肝,小肠和肾脏这些与胆汁酸合成代谢相关的组织中的表达已经被证实.在不同组织中FXR四种亚型的表达有所不同,说明四种亚型的生理功能可能有一定差异.FXR在肺,脂肪,心脏和胃这些目前认为与胆汁酸无关的组织的存在, 提示FXR在这些组织中也有重要的生理作用. (--)FXR是胆汁酸感受器1999年多个研究小组独立报道生理浓度下胆汁酸是FxR内源性配体,他们发现胆汁酸不仅与FXR可以直接结合,而且两者的相互作用可以导致协同活化因子和辅助抑制因子的募集,这说明胆汁酸是内源性FXR配体, 因此FXR又被称为胆汁酸受体(bileacidreceptor, BAR)¨.FXR作为胆汁酸的受体可以通过调控参与胆汁酸代谢基因的表达来维持胆汁酸的内环境稳定.初级胆汁酸鹅脱氧胆酸是FXR的最有效的配体,次级胆汁酸石胆酸和脱氧胆酸也可以激活FXR¨.1.1.目前有两种方式用于证明胆汁酸与FXR的结合.第一种是基于配体诱导的构象改变的生化方式,实验发现FXR一旦与胆汁酸结合, FXR和协同活化因子之间有荧光能量转移¨¨J.第二种方式是直接测定胆汁酸刺激FXR的报告基因转录的能力¨143.通过FXR基因敲除小鼠可以证实FXR是胆汁酸感受器.FXR基因敲除小鼠表现为肝脏和血浆中胆固醇和甘油三酯升高.另外, 由于粪便胆汁酸排泄缺乏,胆汁酸池减小,不能下调胆汁酸的合成,结果小鼠发展成胆汁淤积和严重的肝损伤¨o(三)FxR介导的基因激活和表达最近通过使用FXR基因敲除小鼠,利用FXR高亲和力配体鉴定了许多FXR的靶基因,为深入研究FXR在控制脂质代谢中的作用提供了重要的证据.FXR通过作用于在胆汁酸代谢,胆固醇逆转运中起重要作用的靶基因,从而调节胆汁酸的合成和转运并防止肝细胞内胆汁酸过度堆积.FXR的主要靶基因包括CⅥy7A1,两个在肝细胞内控制胆汁酸浓度的转生理科学进展2003年第34卷第4期运蛋白NTCP和BSEP,IBABP,磷脂转移蛋白(phos—pholipidtransferprotein,Pm),载脂蛋白C一Ⅱ(apoCII)和小异源二聚体伴侣受体(smallhet—erodimerpartner,SHP)等.FXR通过和这些基因启动子上的FXR反应元件(FXRE)结合从而调控这些基因的表达.如前所述,FXR的不同亚型对不同的靶基因的激活能力是不同的,例如四种亚型对IB—ABP的转录激活水平依次为FXR[32>FXRot2> FXRotl=FXR[M,这是因为FXRot2,FXR[32比FXRotl和FXR[M与鼠IBABP的FXRE有更高的亲和力.4个氨基酸在铰链区的插入降低了FXR/RXR与FXRE的结合能力.有趣的是,四种亚型对hSHP,BSEP启动子的转录激活水平基本相同.FXR直接参与了多种与胆汁酸代谢和转运相关的基因调控,其调控机制如图2所示.激活一抑制-t圈2FXR调控基因示意图1.通过抑制CYPTA1的转录从而减少胆汁酸的合成.CYPTA1基因启动子序列中没有FXR典型IR1序列说明FXR/RXR并非直接结合CYPTA1抑制CYPTA1转录¨.实验证明,FXR是间接通过诱导转录抑制因子SHP而发挥作用,然后SHP与CYPTA1启动子肝受体同源物1(1iverreceptorhomo- logue一1,LRH一1)形成一个抑制性复合物,从而阻断CYP7A1和其它LRH一1靶基因(如CYPSB1和SHP 本身)的转录.SHP通过自身转录调控实现了胆汁酸对自身开或关的精密调节机制J.SHP也可以通过与其它特异受体,如甲胎蛋白转录因子(阿)作用,抑制CYPTA1表达,还可以和肝脏核因子4or (HNF4ot)结合来抑制CYPSB1和CYF27A1的转录.2.FXR通过上调BSEP的表达促进肝脏分泌胆汁酸,使胆汁酸变成胆汁J.3.上调IBABP的转录.由于胆汁酸不能透过细胞膜,所以胆汁酸必须在转运蛋白如IBABP和NTCP的帮助下进入靶细胞.Makisima等证明在鼠IBABP基因的启动子上有顺式FXR反应元件¨. IBABP主要表达在十二指肠,空肠和回肠细胞,这与FXR的表达一致.IBABP在功能上有助于降低胆汁酸的有效浓度以限制其毒性和再循环.小肠胆汁酸积聚时IBABP表达的增加,有利于IBABP与胆汁酸结合,从而有助于胆汁酸穿过肠上皮细胞而进入门静脉循环.FXR的激活可以诱导IBABP的表达,使其结合胆汁酸,同时促进基侧膜上tASBT的表达使胆汁酸通过肝胆循环回到肝脏.4.抑制NTCP转录抑制胆汁酸重摄取回肝脏,避免高浓度胆汁酸对肝脏的毒性.5.诱导Pu’P和apoCII.FXR可诱导PL TP的表达,使磷脂从VLDL转移到LDL并使HDL前体和HDL3分别形成HDL3和HDL2,由此合成的HDL可逆转运胆固醇至肝脏降解¨.另外,FXR也可激活apoCII和u’L,进而增加极低密度脂蛋白(VLDL)和乳糜微粒(CM)中的甘油三酯的水解¨.值得一提的是,在胆固醇代谢调节中,肝x受体(1iverXreeepter,LXR)与FXR作用相反,两者协同调节胆固醇的平衡.当胆固醇升高时,氧化甾醇刺激LXR的转录,进而增加CYP7A1转录,使胆固醇转变成胆汁酸.另外也需强调的是大鼠,小鼠的胆固醇代谢和人不同,高胆固醇饮食刺激CYP7A1转录仅在大鼠和天然种系小鼠观察到,因此,LXR对胆固醇及胆汁酸的正性调节作用可能比FXR的负性作用更明显,这可能是大,小鼠能高效率将胆固醇转变胆汁酸的主要原因.相反,在猴,豚鼠,兔和人高胆固醇饮食时FXR的抑制作用较LXR 刺激作用占优势,因此,胆固醇间接通过刺激胆汁酸的合成激活FXR.因此鼠对高胆固醇饮食诱导的高胆固醇血症有抵抗作用,而人在高胆固醇饮食时出现进展性高胆固醇血症¨.三,FXR是心血管病治疗的靶点胆汁酸和胆固醇代谢调节因子FXR和LXR功能的阐明为研制降低胆固醇的新型药物提供了新的方向.原则上,刺激胆汁酸的合成,增加胆囊胆汁酸的排泄,减少胆汁酸和胆固醇在肠的重吸收可以降低胆固醇.另外,针对FXR的药物也可望用于治疗某些肝脏疾病如胆汁郁积,胆石病和肝硬变等,FXR 的激动剂和拈抗剂可通过干预胆汁酸的合成,转运和吸收对高胆固醇血症产生影响.(一)干预胆汁酸合成CYP7A1表达增加可以激活胆汁酸合成的经典途径,减少血浆胆固醇,防止动脉粥样硬化.FXR的拮抗剂可以干扰胆汁酸合成的负反馈,激活CYP7A1转录,促进更多的胆固醇变成胆汁酸.最近发现了一种天然的FXR高效拮抗剂gug. gul,它可以降低高胆固醇饮食鼠肝脏胆固醇水平, 但对FXR敲除鼠没有影响,提示抑制FXR的激活是其降低胆固醇活性的基础J.但是,基于FXR活化可以降低VLDL和低密度脂蛋白(LDL)的水平,增加HDL的合成的事实,FXR的激动剂可能比拮抗剂更具有治疗作用,因而设计更有效的FXR激动剂(如GW4064)也可能是治疗高胆固醇的另一途径.(二)干预胆汁酸转运胆汁酸的代谢途径作为心血管疾病的治疗靶点的研究已进行了多年.干扰胆汁酸肝肠循环或替代旁路,能降低20%血清胆固醇水平.因此以树脂为主要成分的胆汁酸螫合剂,例如消胆胺成为治疗冠心病的有效药物.树脂可以与小肠内胆汁酸结合防止胆汁酸返回肝脏,从而阻断胆汁酸的负反馈机制,使CYP7A1表达增加, 进一步刺激胆固醇变成胆汁酸,从而降低血清胆固醇水平并延缓动脉粥样硬化的发生.然而,树脂导致炎症和胃肠道反应的副作用阻碍了其作为治疗药剂的广泛应用.FXR的发现使这个治疗靶点成为新的热点.FXR拈抗剂有可能作为胆汁酸多价螫合剂而发挥作用.另外,FXR激动剂可以增加BSEP的表达并减少NTCP的表达,从而促进胆汁酸的排泄并减少肝脏对胆汁酸的摄取,这在胆汁淤积性肝病的治疗中可能有重要作用.FXR激动剂也可以刺激IBABP 在肠细胞的表达,从而保护肠细胞不受胆汁酸毒性的侵害.此外,FXR激动剂可以减少血浆甘油三酯的水平,可能成为治疗高甘油三酯血症的理想药物. 四,展望近年来随着FXR研究的深入,人们对其在胆固醇和胆汁酸代谢中的调控作用愈加关注.根据目前的研究结果,可以认为胆汁酸是一个激素样信号分子,胆汁酸通过作用于其受体FXR而在脂质代谢和胆汁酸代谢中发挥重要作用,这些发现使FXR有望成为一个新的治疗靶点,为高胆固醇血症,胆固醇性胆囊结石病,高甘油三酯血症,胆汁淤积肝病等疾病的治疗提供了新的方向.参考文献1HuaTu,OkamotoA Y,BeiSha.FXR,aBileAcidRecep- torandBiologicalSensor.TCM,2OOO,10:30～34.3l8?2SjorkhemI.Mechanismofbileacidbiosynthesisinmamnla—lianliver.ElsiverSciPub,1985,231—277.3PikulevaIA.BabikerR,Watcrnl~tlMR,eta1.Activitiesof recombinanthumancytochromeP450c27(CYP27)which produceintermediatesofalternativebileacidbiosynthetic pathway.JBiolChem,1989,273:18153～18160.4CHangJYL.Bileacidregulationofgeneexpression:roleof nuclearhormonerecepters.EndocrRev,2O02,23:443—463.5BrownMS.GoldsteinJL.TheSREBPpathway:regulation ofcholesterolmetabolismbyproteolysisofamq:mbranq:一boundtranscription.Cel1.1997.89:331～340.6h,I-I’,MakishimaM,JoyceJ,eta1.Moleculebasisfor feedbackregulationofbileacidsynthesisbynuclearrecep—tors.MolCell,200o,6:50r7～515.7MyantNB.MitropoulousKA.Cholesterol7ct—hydroxylase.J lipidRes,1977,18:135～153.8FormanBM,GoodcE,ChenJ,eta1.Identificationofanu—clearreceptorthatisactivatedbyfarnesolmetabolites.Cell,l995.8l:687～693.9SeolW,ChoiHS,MooreDD,eta1.Isolationofproteins thatinteractspecifically’vitlltheret inoidXreceptor:twono—velorphanreceptors.MolEndecrinol,1999,9:72～85.10ZavackiAM,LehmannJM,SeolW,eta1.Activationof theorphanreceptorPIP—l4byretinoids.PrecNailAcad sciUSA.1997,94:79o9～7914.1lZhangYQ,Kast—WoelbemHR,EdwardsPA.Naturalstruc—ruralvariantsofthenuclearreceptorFXRaffecttranscrip-tionalactivation.JBiolChem,20o2,278:lo4～ll0.12MakishimaM,OkamotoA,RepaJ,eta1.Identificationof 生理科学进展2003年第34卷第4期anuclcarreceptorforbileacid.Science,1999,284: 1362～1365.13ParksDJ,BlanchardSG,BledsoeJK,eta1.Bileacid: naturalligandsforanorphannuclearreceptor.Science, 1999,284:1365～1368.14WangH,ChenJ,HollosterK,eta1.Endogenousbile acidsalethenuclearreceptorFXR/BAR.MolCeu,1999, 3:543～553.15ChristopherJS,MasahiroT,MasaakiM.eta1.Targeted disruptionofthenuclearreceptorFXR/BARimpairsbile acidandlipidhomeostasis.Ceu,20OO,102:731～744.16ChiangJYL,KimmelR,WeinbergerC,eta1.FarnesoidX receptorrespondstobileacidsandrepressescholesterol7a —hydroxylasegenetranscription.JBiolChem,2OOO, 275:l09l8～l0924.17BryanG,StaceyAJ,RogerRP,eta1.Aregulatorycas—cadeofthenuclearreccptorsFXR,SHP—l,andU瑚一l repressesbileacidbiosynthesis.MolCell,2000,6:517～526.18MarkPA,Kast—WodhemHR,AnisfeldAM,eta1.Identi—ficationofPIasanLxRtargetgeneandapoEasan FXRtargetrevealsoverlappingtargetsforthetwonuclearreceptors.JLipidRes,2002,43:2037～2041.19KastHR,NguyenCM,SinaiC.I,eta1.FarnesoidXacti—vatedreceptorsinducesapohpopreteinc—IItranscription:a moleculemechanismlinkingplasmatriglyceridelevelstobileacids.MolEndocrinol,20ol,15:1720～l728.20UrizarNL,LiverymanAB,Dedd”s,eta1.Anatural productthatlowerscholesterolasantagonistligandforFXR.Science,2002,296:1703～l7O6.一氧化碳吸入对肺移植后免疫排斥反应的抑制作用体内一氧化碳(co)是一种可扩散性气体分子.内源性CO由血红素加氧酶(HO)分解血红素生成,具有扩张血管,抑制炎症和免疫反应等生物学效应.HO/CO系统广泛存在于身体各个器官中.2001年,Sato(JInllffluno,2001,166:4185～4194)等通过对HO/CO系统进行干预,发现身体内源性CO对小鼠与大鼠间心脏移植的排斥反应具有显着的抑制作用.最近,Song等将移植了异体肺脏的大鼠持续暴露于含有500ppmCO的环境中(相当于CO中毒剂量的1/10,由1‰的CO与21%的0:混合而成).6天后取材,发现吸人CO组免疫排斥反应较非吸人CO组显着减轻,没有发生肺泡出血及血管内凝血等组织损伤.CO可减少移植肺内中性粒细胞的浸润,抑制移植肺中巨噬细胞凋亡的发生,并在降低炎症因子的同时发现有白介素一6的表达.作者应用基因芯片技术还发现CO下调了移植反应中表现为上调的金属蛋白酶一,中性粒细胞趋化因子和血小板源生长因子的表达,表明CO具有抑制炎症,抑制凋亡的细胞保护作用,从而具有免疫抑制效应.低浓度CO并不具有毒性,而具有抗炎,抗凋亡等细胞保护作用,因其安全,方便,经济等独特的优点,作者推测其可能作为潜在的临床治疗措施而取代或辅助目前应用的免疫抑制剂.(AmJPathol,2003,163:231242)(钟光珍陈凤荣唐朝枢)。

核受体FXR在胆汁酸合成与转运调节中作用的研究进展

：（）中图分类号：文献标志码：文章编号
Ｒ５８９．２
Ａ
１００２２６６Ｘ２０１８２８００９３０４
胆汁酸主要在肝脏中由胆固醇生成，其本身是性通路，由线粒体固醇２７羟化酶（ＣＹＰ２７Ａ１）启动，
调节脂质和碳水化合物稳态的核受体法尼基衍生物经由胆固醇２５α羟化酶作用最终生成鹅脱氧
基金项目：国家自然科学基金资助项目（８１６６０６８５、８１５６０６７３）；贵州
省科学技术基金项目（黔科合ＪＺ字〔２０１５〕２０１０号）；贵州省教育厅
自然科学研究项目（黔教合ＫＹ字〔２０１５〕３７３号）；贵州省研究生科鲁艳柳（：），陆远富（：通信作者
Ｅｍａｉｌｙａｎｌｉｕ．ｌｕ＠ｆｏｘｍａｉｌ．ｃｏｍ
Ｅｍａｉｌ
）ｌｕｙｕａｎｆｕ２０００＠１６３．ｃｏｍ
成员，具有典型的核受体结构，包括氨基酸配体非依赖的转录活化域、ＤＮＡ结合域、铰链区、配体结合域和羧基端配体依赖的转录活化域前，ＦＸＲ基因已在人、鼠等多个物
酸的生成、分泌、重吸收以及胆汁酸和胆固醇的稳态于肝细胞基底膜上，能促进肝脏中胆汁的分泌［１９］，
平衡，在胆汁酸代谢通路中发挥重要的调控作ＭＲＰ２表达下调会引起胆汁淤积，进而导致肝脏损
用［２］。其中，鹅脱氧胆酸是ＦＸＲ最有效的配体伤。另外，ＭＲＰ２表达下调时，会引起炎症细胞因子
之一［２］。
餐后，胆囊在胰酶分泌素作用下收缩，胆汁酸排入十二指肠，继而发挥生理功能。游离胆汁酸在小肠可通过简单扩散被重吸收，而结合胆汁酸主要在回肠通过胆汁酸转运体（ＡＳＢＴ）被主动重吸收，进入小肠黏膜细胞，继而与胆汁酸结合蛋白（ＩＢＡＢＰ）结合，再由胆酸转运蛋白（ＯＳＴα／ β）转运到门静脉。在牛磺胆酸钠协同转运肽（ＮＴＣＰ）和有机阴离子转运肽（ＯＡＴＰ）介导下，胆汁酸重新被肝细胞摄取。重新摄取后的胆汁酸，会转变为结合胆汁酸，再次被分泌到胆小管，参与胆汁形成。此过程即胆汁酸的肝肠循环［７］。在经历肝肠循环后，只有约５％胆汁酸会经粪便排出体外，而这部分会通过肝脏从头合成进行补充［８］。２ＦＸＲ的结构、功能及其在胆汁酸合成与转运中的调节作用２．１ＦＸＲ的结构和功能ＦＸＲ属于核受体超家族

胆汁酸代谢在非酒精性脂肪性肝病发生发展中的作用

浙江临床K学2021年3月第23卷第3期• 453••综述•胆汁酸代谢在非酒精性胎肪性肝病发生发展中的作用王丽燕徐佳丽尤宁宁卓莉莉施军平*非酒精性脂肪性肝病（NAFU))已经逐渐成为全球最取耍的慢性肝病之一，全球iNAFLD患病率为25.24%，预计到2030年将成为肝移植最主要病因，其疾病谱主要包括单纯性非酒精性脂肪肝（NAFL)、非洒怙性脂肪性肝炎（NASH )、NASH相关肝硬化和肝细胞癌（H(:C)。

内此，对NAFL1)和NASH发病机制的充分阐明显得极其重要，原有的“二次打击”学说已不足以解释NAFLD中发生的几种分子和代谢变化，而“多重打击”学说逐渐占据主导地位。

这些影响因素主要包括胰岛素抵抗、脂肪组织分泌的激素、营养因子、肠道微生物群以及遗传和表观遗传W素，本文对胆汁酸代谢在NAFLD中的作用作如下综述.1胆汁酸代谢胆汁酸（BA )是一类胆固醇衍生物，主要在肝脏中合成,是胆同醇分解代谢最终产物正常人胆汁中的胆汁酸按结构可分为两大类:一类为游离型胆汁酸，包括胆酸（C A)、脱氧胆酸（D(_:A )、鹅脱氧胆酸（CDCA )和少i t石胆酸（LCA );另一类为结合型胆汁酸，是上述游离胆汁酸与甘氨酸或牛磺基金项目：浙江省基础公益研究计划项目（L G F20H030010);浙江拧医药卫科技计划项目（2020K Y7I5 )作者单位：310053浙江中医药大学（王丽燕〉311121杭州师范大学（徐佳丽尤宁宁卓莉莉）310015杭州师范大学附B医院（施军平）*通信作者酸结合的产物，主要包括甘氨刖酸（GCA)、甘氨鹅脱氧胆酸(GCDCA ),牛磺胆酸（TCA >及牛磺鹅脱氧胆酸（TCDCA ) 等。

胆汁酸代谢主要通过肝肠循环进行，95%左右的胆汁酸通过负反馈机制从肠道中重新吸收，调控肝脏中胆汁酸的合成，并维持人体胆汁酸的稳定。

胆汁酸的肠肝循环在脂类和其他营养物质的乳化和肠吸收中起重要作用:胆汁酸还被认为是复杂的代谢整合因子和信号因子，参与多种信号转导，如法尼类X受体（F X K)、脯氨烷X受体（PXR )、维生素D 受体（VDK )和细胞膜表面受体-G蛋偶联受体（TGR 5 ) 等。

以FXR为核心的胆汁酸代谢机制研究进展

Hans Journal of Biomedicine 生物医学, 2018, 8(4), 62-68Published Online October 2018 in Hans. /journal/hjbmhttps:///10.12677/hjbm.2018.84008Advanced Progression in the Mechanism of Bile Acid Metabolism Targeting FXRXiuli Yang1, Sicong Tian1, Bo Pang1, Baolong Li2, Yujuan Shan1*1Department of Food Science and Engineering, Harbin Institute of Technology, Harbin Heilongjiang2Center of Drug Safety Evaluation, Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin HeilongjiangReceived: Oct. 4th, 2018; accepted: Oct. 19th, 2018; published: Oct. 26th, 2018AbstractBile acids are important physiological factors that facilitate the digestion & absorption of dietary lipids and fat-soluble vitamins in the gut. In addition, they also act as signaling molecules to regu-late glucose homeostasis, lipid metabolism and energy expenditure. Disorders of bile acid meta-bolism can lead to a series of diseases. The nuclear receptor farnesoid X receptor (FXR) is a spe-cific bile acid receptor which plays an important role in the metabolism of bile acids through the regulation of multiple metabolic pathways and of corresponding target genes. Consequently, FXR is targeted to be a new drug for the therapy of disorders related to bile acid metabolism. This ar-ticle reviews the recent progressions of FXR in regulating bile acid metabolism and its mechanism, which aims to provide scientific strategies for the prevention/treatment of bile acid metabolic disorders, and new drugs exploration.KeywordsBile Acids, Farnesoid X Receptor, Bile Acid Metabolism以FXR为核心的胆汁酸代谢机制研究进展杨修利1，田思聪1，庞博1，李宝龙2，单毓娟1*1哈尔滨工业大学食品科学与工程系，黑龙江哈尔滨2黑龙江中医药大学药物安全性评价中心，黑龙江哈尔滨收稿日期：2018年10月4日；录用日期：2018年10月19日；发布日期：2018年10月26日*通讯作者。

CellMetabolism肠道菌群相关代谢物--胆汁酸生物学功能

CellMetabolism肠道菌群相关代谢物--胆汁酸生物学功能肠道微生物群被认为是一种代谢器官，产生大量的代谢物（短链脂肪酸、胆汁酸、吲哚衍生物等），这些代谢物通过其同源受体发出信号来调节宿主的代谢。

胆固醇在肝脏中由酶氧化产生大量不同的胆汁酸，并由肠道微生物群在肠道中代谢，它既是促进消化和吸收膳食脂肪的洗涤剂，又是激活不同受体的激素。

这些受体的激活改变了多个组织中的基因表达，改变了胆汁酸代谢、葡萄糖稳态、脂质和脂蛋白代谢、能量消耗、肠道运动和细菌生长、炎症、肝脏再生和肝癌的发生等。

本文着重介绍胆汁酸在体内的代谢过程和涉及的信号通路及功能。

肝脏：胆固醇代谢生成胆汁酸胆汁酸的形成比较复杂，涉及的催化反应包括了至少17种不同的酶。

胆汁酸的合成发生在肝脏，可通过两种不同途径来完成。

经典（或中性）途径是胆固醇经胆固醇-7α-羟化酶（CYP7A1）催化生成7α-羟基胆固醇，进一步催化生成胆酸（CA）和鹅去氧胆酸（CDCA），CYP7A1是整条途径的限速酶，决定胆汁酸生成量，在正常条件下至少75%的胆汁酸通过该途径产生。

替代（或酸性）途径则由甾醇-27-羟化酶（CYP27A1）催化生成27-羟基胆固醇进一步被氧甾醇-7α-羟化酶（CYP7B1）催化生成CDCA，人和老鼠通过该途径分别产生总胆汁酸量的9%和25%。

已有研究表明肠道微生物群可调节CYP7A1、CYP7B1和CYP27A1酶的表达。

值得注意的是，替代途径主要产生CDCA，而经典途径产生CDCA和CA，两种初级胆汁酸的比例由合成CA所必需的甾醇-12α-羟化酶（CYP8B1）决定，该酶不受微生物调节。

除CA和CDCA外，小鼠还产生初级胆汁酸MCAs （主要是β-MCA）和熊去氧胆酸（UDCA），而在人类中，UDCA是次级胆汁酸，MCAs通常检测不到。

胆汁酸的化学结构既有疏水的甾环，又有亲水的羟基或者氨基酸侧链。

这种两性结构使得胆汁酸具有洗涤剂性质便于形成胶束，促进小肠脂类和脂溶性维生素A、D、E和K的消化吸收，按亲脂性排序依次为：LCA > DCA >CDCA > CA > UDCA > MCA。

胆汁酸受体FXR与胆汁酸代谢课件

药物研发与个性化治疗
利用FXR的调控作用，开发针对肝脏疾病（如脂肪肝、肝硬化、肝癌等）的药物，改善患者的生存质量和预后。
基于FXR在不同疾病中的功能和作用机制，开展药物设计和个性化治疗策略的研究，提高疾病治疗的针对性和有效性。
代谢性疾病的管理
通过调节FXR信号通路，寻求治疗肥胖、糖尿病等代谢性疾病的有效方法，降低疾病风险和改善患者的生活质量。
总结词
FXR通过调节胆固醇代谢相关基因的表达，调控胆固醇的吸收、合成和排泄。
详细描述
FXR在肝脏和小肠中调节胆固醇代谢相关基因的表达，如胆固醇7α-羟化酶、低密度脂蛋白受体等。当FXR被激活时，它会增加低密度脂蛋白受体的表达，促进胆固醇的排泄，同时减少胆固醇的合成和吸收。这些调节作用有助于维持体内胆固醇的平衡。
副作用。
潜在联合药物
降脂药、抗炎药、免疫调节剂等。
研究展望
进一步探索FXR与其他药物的相互作用机制，为联合治疗提供更多理论依据和实践指导。
05
CATALOGUE
展望
FXR研究的未来方向
1 2 3
深入研究FXR的调控机制
进一步探索FXR的上游调控因子和下游靶基因，揭示其在胆汁酸代谢中的精细调控作用。
胆汁酸受体FXR 与胆汁酸代谢课件
contents
目录
• 介绍 • FXR的生理功能 • FXR的病理作用 • FXR作为药物靶点的潜力 • 展望
01
CATALOGUE
介绍
FXR的发现和历史
01
1999年，科学家发现了FXR基因，并确认其编码的蛋白为FXR受体。
02
FXR受体在胆汁酸代谢中起到关键作用，参与了胆汁酸的合成、分泌、代谢等过程。

fxr代谢物

fxr代谢物
FXR代谢物是指与Farnesoid X受体（FXR）相互作用并调节其功能的化合物。

FXR是一种核受体，被广泛表达在肝脏、胆囊、肠道、肾脏和肝脏等组织中，参与调控胆汁酸合成、胆汁酸输送、脂质代谢、糖代谢、炎症反应和肿瘤发展等生理过程。

FXR代谢物可以分为激动剂和抑制剂两类。

FXR激动剂具有激活FXR功能的作用，可增加胆汁酸合成、抑制肝脏胆固醇合成、促进脂质氧化和改善胰岛素抵抗等。

一些常见的FXR 激动剂包括obeticholic acid（OCA）、int-747和GW4064等。

FXR抑制剂则具有抑制FXR功能的作用，可能通过阻断FXR 与其配体结合或抑制FXR下游靶基因的表达来发挥作用。

尽管FXR抑制剂的研究相对较少，但一些研究显示，使用FXR 抑制剂可以减少胆固醇合成、促进脂肪代谢和抑制肝脏纤维化等。

FXR代谢物对于治疗代谢性疾病，如非酒精性脂肪肝病、胆固醇代谢紊乱和糖尿病等具有潜在的治疗价值。

然而，目前对于FXR代谢物的研究仍在起步阶段，需要进一步深入的研究来验证其效果和安全性。

译文—肝FXR：全身能量代谢关键调节器系列

肝FXR：全身能量代谢的关键调节器类法尼醇X受体（FXR）是一个核受体，它的活性可以导致参与能量代谢通路的改变。

例如，在肝脏中作为胆汁酸受体而发挥作用，在肝脏、肌组织和脂肪组织中作为能量代谢调节器。

然而，FXR活性的影响并不仅仅为表达它的这些组织所特有，通过整体由于受体交互作用而影响其它组织。

（研究）证明FXR不仅调节胆汁酸的代谢，还调节脂肪、碳水化合物的代谢。

FXR作为处理一些疾病（如：糖尿病）的治疗目标，目前正在研究中。

这里我们回顾一下FXR激活对于机体中过多能量的反应。

FXR发现和特征类法尼醇受体（FXR）是核受体超家族的一员，是一个胆汁酸受体。

FXR与FXR反应元件结合要么作为一个单体，要么与RXR作为异二聚体，从而促进靶基因的转录。

有两个编码FXR的基因：FXRa和FXR b。

FXRa是从人和啮齿类动物的一个单基因位点上表达，由不同的转录活动编码四种不同的亚型（是由不同的启动子和RNA链接造成的）。

从鱼到人类FXRa被保存下来，然而FXRb在人类却是假基因需要羊毛甾醇激活。

由FXRa调节的大部分基因是独立亚型，为了方便我们提到的FXRa（以及它所有的亚型）仅仅指今后FXR。

应该注意到一些FXR靶基因对特殊亚型有更敏感，例如，肠道胆汁酸结合蛋白（IBABP）对FXR亚型a2 和a4更有反应性。

然而和生理有关不同亚型引起的不同反应仍有待于证明。

FXR主要在肝脏、肠道、肾脏和肾上腺表达，在脂肪组织和心脏中较少表达，最初作为法尼醇受体被识别。

由于胆汁酸在代谢中的作用，对FXR激动剂胆汁酸的识别得到了越来越多的关注。

通过使用胆汁酸药物治疗增加了肝脏极低密度脂蛋白的的合成和血清甘油三酯水平首次证明了胆汁酸参与脂肪代谢。

伴有家族性高胆固醇血症的患者发现缺乏回肠末端胆汁酸的重吸收，同时致力于对一种潜在的抗旨剂FXR配体CDCA使用的鉴别。

FXR靶基因，它们在组织的表达以及它们的功能总结在表1中。

表1.基因通过FXR激动剂直接或间接调节组织器官的表达这个表包含了来自数个资料的信息，描述了分配在组织的具体基因，它们的代谢功能以及如何被FXR 激动剂所影响。

胆汁酸受体与胆汁酸代谢

3.2.1.1 FXR对胆汁酸分泌载体的作用
胆汁酸分泌:胆汁酸由肝细胞进入毛细胆管的过程
1、前言
参与脂类物质的消化、吸收
胆
汁
酸
胆汁
作为分子信号参与调节物质代谢
代谢平
酸
衡非
常
胆汁酸淤积会对机体产生各
重
种毒性作用
要
1957年，已发现胆汁酸受反馈激活或反馈抑制的调节，其机理不清楚。
Wang（1999）
近年来随着核受体克隆及功能的研究，逐步发现体内多种核受体参与胆汁酸代谢调节。
3.1.1FXR对胆汁酸的合成酶的作用 3.1.1 调节胆汁酸的合成
FXR
CYP7A1
3.1.1 FXR对胆汁酸的合成酶的作用
以人肝脏肿瘤细胞HepG2细胞为模型：
没有转染FXR需添加25微摩胆汁酸能抑制 CYP7A1的活性转染了FXR质粒时10微摩的浓度就能抑制 CYP7A1的活性
John等（2000)
制和CYP27A1的转录
Goodwin等（2000）
推测：FXR可以通过SHP途径抑制胆汁酸合成酶的表达。
可能的机制一：
胆固醇
CYP7A1、CYP27A1 胆汁酸
肝脏FXR
胆汁酸肝脏
SHP
HNF4α
SHP
LRH-1
SHP
SHP LRH-1 HNF4α 结合
3.1.2 FXR抑制合成酶表达的机制
胆汁酸受体 FXR
肝受体 LXR
孕烷X 受体
PXR
维生素D 受体
VDR
FXR
2、FXR的概述
FXR
1995年FXR首次被Forman发现一类配体依赖的核受体

译文—血糖调节肝FXR受体的表达

血糖调节肝FXR受体的表达高甘油三酯血症和胆囊疾病在糖尿病或胰岛素抵抗患者的发生呈普遍增加的趋势。

高甘油三酯血症同胆囊疾病风险呈正相关。

类法尼醇X受体（FXR）是胆汁酸激活的核受体在胆汁酸和甘油三酯稳态中发挥重要作用。

对控制FXR基因表达的机制知之甚少。

这项研究评估是否通过血糖稳态的改变调节FXR基因的表达。

FXR表达在链霉素诱导的糖尿病鼠肝脏中减少，在胰岛素补充后其表达上升至正常。

随着糖尿病的进展，FXR的表达在中老年糖尿病Zucker鼠中也减少。

在原代大鼠肝细胞中，D-葡萄糖以剂量和时间依赖的方式增加了FXRmRNA，然而胰岛素却有着不同的反应。

除了木酮糖-5-磷酸盐的前体木糖醇，作为D-葡萄糖增加原发性大鼠肝细胞FXR的表达。

最终，FXR靶基因（SHP和载脂蛋白C-III）的表达是通过D-葡萄糖和FXR配体双重调节的。

这项研究证明FXR在糖尿病动物模型中减少。

另外，FXR通过葡萄糖经过磷酸戊糖途径调节的。

FXR表达的调节失常或许能引起糖尿病或胰岛素抵抗患者糖脂代谢失常。

全球超过3亿人正处于患糖尿病的风险。

1型糖尿病相对来说发生的比较早，是由于胰岛β细胞的破坏所致。

相反，2型糖尿病在中年人中发病较多，是由于生活方式引起胰岛素抵抗的结果。

胰岛素抵抗最初以糖耐量受损为特征，随后以胰岛细胞受损最终发展为2型糖尿病。

2型糖尿病患者通常发生高甘油三脂血症，而这同发生胆囊疾病风险呈正相关，是糖尿病患者一个普遍存在的病理改变。

另外，胆汁组成的改变被描述在糖尿病患者中。

然而胆汁酸代谢和甘油三酯稳态在糖尿病或胰岛素抵抗中的分子联系仍有待于进一步研究。

血糖是基因表达的重要调节器。

最近研究已经识别出转录因子，例如上游刺激因子，固醇反应元件结合蛋白-1c，鸡卵白蛋白上游启动子转录因子-2和糖类反应元件结合蛋白，作为糖诱导基因调节的调节器。

然而，糖调节这些因子的转录活性的机制仍不十分清楚。

葡萄糖影响基因转录或许是由代谢分子如葡萄糖-6-磷酸盐（葡萄糖-6-磷酸酶合成的底物）调节的，或者是木糖醇-5-磷酸盐，是磷酸戊糖途径的非氧化分支的中间代谢物。

妊娠期肝内胆汁淤积症中FXR调节胆汁酸代谢的分子机制研究进展

ＡＴ８１因又称ＦＣ，于染色体１ｑ１２编ＰＢ基Ｉ１位８２～２，码Ｐ型ＡＴＰ酶；ＦＣｌ型：ＰＩＩＡＴＰ结合盒（ＡＴＰｂｎ — —ｉｄ
ｉｇｃｓｅｔ，Ｃ１）因突变，Ｃ１ｎａｓｔｅＡＢＢ１基ＡＢＢ１基因又称
ＢＥＳＰ基因，码胆盐转运泵（ｉａｘｏｔｐｍｐ编ｂｌｓｌｅｐｒｕ，ｅｔ
大于８的结合胆汁酸盐和小于５的非结合胆汁００
酸盐；非钠离子依赖的有机阳离子转运肽（ｒａｉ ② ｏｇｎｃ
邹姝丽综述刘建审校
【要】妊娠期肝内胆汁淤积症（Ｃ）因及发病机制目前仍不清楚，年来关于其分子机制摘ＩＰ病近方面的研究取得了较大的进展，认了多种胆汁酸转运蛋白及其基因，发现其中大部分为 “ 汁酸确并胆感受器 ” — 法尼醇受体（ｘ的靶基因，汁酸作用于ＦＲ，过上调或下调靶基因的转录水平降 — ＦＲ）胆Ｘ通低胆汁酸，成胆汁酸的自身反馈调节机制，护肝细胞免受毒性胆汁酸成分的损伤。形保【关键词】胆汁淤积，内；孕妇；胆汁酸类和盐类；代谢；分子作用机制肝
பைடு நூலகம்
ＭＤＲ３基因，编码多药耐药Ｐ糖蛋白一（ｌｄｕｅ一３ｍｕｔｒｇｒ — ｉｓｔｎｅＰｇｙｏｒｔｉＭＤ３。Ｉ、ｉａｃ — ｌｃｐｏｅｓｎ，Ｒ） Ⅱ型基因突变

法尼酯衍生物X受体(FXR)的基础与临床意义

FXR通过NTCP抑制肝细胞基底外侧胆汁酸吸收
胆酸对FXR和FXR基因敲除小鼠中 NTCP和SHP mRNA 表达的影响
FXR对胆汁淤积动物模型的肝脏具有保护作用。
FXR 诱导 SHP 的表达增加是引起 NTCP 下调的主要因素，从而抑制肝细胞基底外侧胆汁酸吸收。
Zollner G, Wagner M, Fickert P. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2005 Nov;289(5):G798-805.
BSEP启动子可经 FXR 激活
BSEP 启动子上含有 FXR 的反应元件 (IR-1), FXR 可以直接结合在 BSEP 的启动子上。而在 FXR (-/-)鼠上 BSEP 的表达明显减少结果提示BSEP作为 FXR 直接的靶基因, BSEP启动子可经 FXR 激活。
Ananthanarayanan M, Balasubramanian N, Makishima M,et al. J Biol Chem. 2001 Aug 3;276(31):28857-65.
FXR的结构
• 核受体超家族的一员，具有典型的核受体结构：氨基末段高度保守的DNA结合区（DBD）、羧基末段配体结合区（LBD）、氨基末段的配体非依赖性激活功能区（AF-1）、羧基端有一个配体依赖性激活功能区（AF-2）等；
• 由NR1H4基因编码合成，位于第12号染色体，有14个外显子，长度89.96kb，有4种亚型FXRa1、FXRa2、FXRa3、FXRa4。四种亚型的FXR转录源于同一基因。
Jin L, Feng X, Rong H, et al. Nat Commun, 2013, 4 (3) :1937.

核受体FXR：一种新型代谢调节因子

、
ＦＲ的结构及作用方式Ｘ
ＦＲ（ＲＨ）首次发现是以一段高度保守ＸＮ１４的
的核受体ＤＡ结合域序列为Ｒ具有典型的
核受体结构，即氨基端配体非依赖的转录活化域
人类健康的重大疾病。目前其发病机制不明，因而
对代谢综合征的治疗还缺乏有效的手段。最近的研
究发现，某些核受体转录因子可通过对其相应靶基因的调控参与多种代谢通路的调节，中法尼酯衍其生物ｘ受体（ａｅｉＸｒｃｔ，Ｘ）ｆｎｓｄｅｏＦＲ的研究进展ｒｏｅｐｒ
ＦｒｅｏｄＸＲｅｅｔｒＦａｎｓｉｃｐｏ（ＸＲ）ＡＮｖｌｅｕａｉｅＦｃｏｖｌｅｔｂｌｍＺＮｉ — ：ｏｅＲｇｌｔａｔｒＩｏｖｄｉＭｅａｏｉｖｎｎｓＨＡＧＸａｏ
ＹｎＧＡｏ—ｅ（ｅａｔｅｔｆＰｙｉｌｙａｄＰｔｏｈｓｌｙＰｋｇＵｉｒｔｅｌｃｎｅａ，ＵＮＹｕＦｉＤｐｒｎｈｓｏｎａｈｐｙｉｏ，ｅｉｎｅｉＨａｔＳｉｃｍｏｏｇｏｇｎｖｓｙｈｅ
ｆｒｔｅａｕｔｐｌｃｔｏｓｉｎｔｂｌｃｄｓａｅ．ｏｈｒｐｅｉａｐｉａｉｎｎｍａｙｍｅａｏｉｉｅｓｓｃＫｅｒｓｆｒｓｉｒｃｐｏ；ｉｅａｉｔｂｌｓ；ｉｉｔｏｉｍ；ｌｃｓｏｏｔｓｓｙｗｏｄａｎｅｏｄＸｅｅｔｒｂｌｃｄｍｅａｏｉｍｌｄｍｅａｌｓｇｕｏｅｈｍｅｓａｉｐｂ

核受体FXR与代谢综合征

维普资讯
国际消化病杂志２０年８第２卷０７月７
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综述・
核受体ＦＸＲ与代谢综合征
盛黎范竹萍
摘要法尼基衍生物ｘ受－（Ｘ是一种胆汁酸受体，￣ＦＲ）属核受体超家族成员，胆汁酸及胆固醇代谢在
过去的几十年中，于生活水平的提高及生活由方式的改变，与肥胖相关的代谢综合征的发病率在全球呈不断上升的趋势。代谓综合征由一系列心血管疾病的危险因素组成，括胰岛素抵抗或高胰包岛素血症，内脏性肥胖，血压及糖、代谢异常。高脂近来的研究发现法尼基衍生物ｘ受体作为胆汁酸感受器，不但控制着体内胆汁酸稳态，且对脂类而及糖代谢也具有重要的调控作用，故该因子有可能成为调控代谢综合征患者代谓紊乱的重要靶点。
ＡｂｔａｔＴｈａｅｏｄＸｅｅｔｒ（ｓｒｃｅｆｎｓｉｒｃｐｏＦＸＲ）ｉｍｂｒｆｔｅｎｃｅｒｒｃｐｏｕｅｆｍｉｏｅｅｄｇｎｕｉａｄａｅｓａｍｅｅｈｕｌａｅｅｔｒｓｐｒａｌｗｈｓｎｏｅｏｓｌｎｓｈｖｏｙｇ
达］ＲＢ一Ｃ是一种核转录因子，要调控。ＳＥＰ１也主成脂相关基因的表达。ＳＢ－Ｃ的转基因小鼠表ＲＥＰ１现为明显的肝脏脂质合成增加。已明确的促进ＳＢ一Ｃ转录及表达的因素是胰岛素及核因子肝ＲＥＰ１ｘ受体（Ｘ。胰岛素可诱导ＳＥＰ１ＬＲ）ＲＢ－Ｃ的表达及成熟，ＬＲ主要诱导ＳＥＰ１而ＸＲＢ－Ｃ的转录。研究发

胆汁酸代谢—2型糖尿病的相关调控因子

胆汁酸代谢—2型糖尿病的相关调控因子摘要：糖尿病（DM）是由遗传、环境、自身免疫缺陷等多种复杂原因共同导致的，以血中葡萄糖水平连续慢性升高为主要特点的代谢性疾病，其中2型糖尿病（T2DM）多见，主要由胰岛素分泌不足、产生胰岛素抵抗而致病。

胆汁酸（BA）以胆固醇为主要原料在肝脏细胞内转化代谢而来。

BA不但具有促进脂肪乳化水解以及维持全身系统稳态的作用。

此外，还可以作为一种信号物质，通过激活法尼醇X受体（FXR）以及G蛋白偶联受体（TGR5）输送信息，同时还与肠道菌群产生全方位互动效应，在机体能量代谢以及免疫耐受等方面发挥作用，影响着T2DM的发生与发展。

关键词：2型糖尿病；胆汁酸；肠道菌群；代谢手术2型糖尿病（T2DM）主要是由胰岛素抵抗（IR）所引起的血糖增高。

有研究表明[1]，胆汁酸（BA）是一个主要信号物质，可通过介导的法尼醇X受体（FXR）以及G蛋白偶联受体（TGR5）功能反馈控制BA自身的产生代谢过程，参与机体调节内分泌代谢、维持体内循环平衡以及增强自身免疫。

Lynn 等发现[2]，20世纪70年代的印第安人中T2DM患者粪便中BA含量异常增多，且总BA池水平也呈现增长趋势，但是给予患者胰岛素治疗后此类现象有所好转。

这说明了BA代谢调节可能在调节糖脂代谢异常中扮演着极为重要的角色，是治疗T2DM的一种重要的调控因子。

1.BA及BA代谢BA是一类胆烷酸统称，也是胆汁的主要组成部分在肝脏内通过胆固醇溶解代谢而形成[3]。

BA除了促进对营养物质的正常消化吸收之外，还能够利用自身负反馈机理和调节各种有关BA新陈代谢的信息渠道，以保持体内平衡。

当介导BA代谢过程中的关键酶活性受损或缺失时，胆固醇代谢合成的BA减少，体内聚集大量的代谢产物，循环通路发生障碍，造成多种代谢紊乱疾病的发生[4]。

BA的生物合成路径主要包括以下两种：经典途径以及替代途径[5]。

经典途径：受唯一限速酶即胆固醇7α羟化酶激活，再进行了相应的酶促化学反应、羟化、断链最终生成胆酸（CA）及鹅脱氧胆酸（CDCA）。

胆汁酸受体FXR与胆汁酸代谢

胆汁酸肝脏重吸收:是将胆汁酸由门静脉吸收进入肝细胞的过程
FXR
NTCP
3.2.3.1 FXR对胆汁酸肝脏重吸收载体的作用
野生小鼠和FXR(-/-)小鼠为模型研究发现：
FXR(-/-)小鼠与野生型小鼠相比没有降低 NTCP、OATP1B1表达。
Sinal（2000）
3.2.3.1 FXR对胆汁酸肝脏重吸收载体的作用
3.2.3.2 FXR抑制胆汁酸肝脏重吸收载体表达的机制
• 研究发现，肝脏核因子HNF1α、 HNF4α都可以调控NTCP表达，但后者作用是前者的 7倍，SHP主要通过HNF4α发挥作用。
Andreas（2008）
• FXR通过诱导SHP与肝脏核因子4α结合来抑制OATP1B1表达
Jung（2004）
酶蛋白
载体.蛋白
合成
肠肝
排泄
循环
胆汁酸代谢平衡
3、FXR与胆汁酸代谢
3.1
FXR对胆汁酸的合成酶的作用及机制
3.2 FXR对胆汁酸肠肝循环相关载体的作用及机制
3.1.1FXR对胆汁酸的合成酶的作用 3.1.1 调节胆汁酸的合成
FXR
CYP7A1
3.1.1 FXR对胆汁酸的合成酶的作用
以人肝脏肿瘤细胞HepG2细胞为模型：
没有转染FXR需添加25微摩胆汁酸能抑制 CYP7A1的活性转染了FXR质粒时10微摩的浓度就能抑制 CYP7A1的活性
John等（2000)
3.1.1 FXR对胆汁酸的合成酶的作用
雄性：新西兰兔、渡边兔
去除胆汁酸池
测定FXR的mRNA水平，以确定模型是否构建成功。
检测CYP7A1的mRNA及蛋白活性。
mRNA变化新西兰兔：29-94单位(增加3.2倍）渡边兔：4-716单位(增加4倍）

结合胆汁酸名词解释

结合胆汁酸名词解释胆汁酸是一种主要存在于胆汁中的天然化合物，它的化学结构类似于胆固醇，具有强烈的胆汁溶解作用和调节胆固醇代谢的功能。

下面对胆汁酸的概念、作用和应用进行详细解释。

胆汁酸是由胆固醇经过一系列酶的作用而产生的，包括胆汁合成酶（胆甾醇7α—羟化酶和胆汁酸合成酶）和胆汁酸再重排酶。

胆汁酸是胆固醇代谢的最终产物，也是人体内唯一能够分泌的胆固醇的途径之一。

胆汁酸具有以下几个重要的作用：1. 溶解和吸收脂质：胆汁酸能够在肠道中形成草酸盐，并与脂质结合形成溶解脂质的胶束，促进脂质的消化和吸收，尤其是对于脂溶性维生素和其他脂溶性物质的吸收起到了重要作用。

2. 沉淀胆固醇：胆汁酸能够结合胆固醇形成胆固醇盐，减少游离胆固醇的浓度，抑制胆固醇的过饱和度，从而防止胆固醇结晶和胆石的形成。

3. 激活受体和调节基因表达：胆汁酸能够结合核受体，如胆酸受体（FXR）和胆固醇X受体（LXR），通过改变基因表达来调节胆固醇和脂质代谢。

胆酸受体的激活可以促进胆汁酸的合成和分泌，从而提高胆固醇的代谢率。

4. 调节肠道菌群：胆汁酸具有抗菌活性，可以通过抑制有害菌的生长和增殖，维持肠道菌群的平衡。

同时，肠道菌群也能够代谢胆汁酸，影响胆汁酸的浓度和组分。

胆汁酸具有广泛的临床应用价值：1. 胆汁替代疗法：某些疾病，如胆汁分泌减少或者胆汁分泌异常，会导致胆汁酸的不足，从而影响脂质的消化和吸收。

通过补充外源性胆汁酸，可以纠正胆汁酸不足，恢复脂质正常的消化和吸收。

2. 胆固醇代谢异常疾病的治疗：某些遗传性胆固醇代谢异常疾病，如家族性高胆固醇血症和胆固醇胆汁分泌缺陷症，常常伴随胆汁酸合成和分泌的异常。

通过调节胆汁酸的合成和分泌，可以影响胆固醇的代谢途径，从而改善胆固醇的水平。

3. 胆红素代谢异常疾病的治疗：胆汁酸在肝脏中可以结合胆红素形成胆红素结合酸，促进胆红素的排泄。

某些胆红素代谢异常疾病，如胆红素转运蛋白缺陷症，可以通过补充胆汁酸来促进胆红素的排泄。

胆汁酸受体FXR与胆汁酸代谢

胆汁酸代谢在原发性胆汁性胆管炎发病机制中的作用

胆汁酸代谢的分子机制研究

【2019年整理】-10-24胆汁酸与糖脂代谢关系的综述

【doc】胆汁酸受体FXR的研究进展

核受体FXR在胆汁酸合成与转运调节中作用的研究进展

胆汁酸代谢在非酒精性脂肪性肝病发生发展中的作用

以FXR为核心的胆汁酸代谢机制研究进展

CellMetabolism肠道菌群相关代谢物--胆汁酸生物学功能

胆汁酸受体FXR与胆汁酸代谢课件

fxr代谢物

译文—肝FXR：全身能量代谢关键调节器系列

胆汁酸受体与胆汁酸代谢

译文—血糖调节肝FXR受体的表达

妊娠期肝内胆汁淤积症中FXR调节胆汁酸代谢的分子机制研究进展

法尼酯衍生物X受体(FXR)的基础与临床意义

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核受体FXR与代谢综合征

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结合胆汁酸 名词解释

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