第六章发热
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4
℃
静脉注射大剂量ET引起双峰热 反复注射产生耐受热
0 （3）分枝杆菌 2.病毒 3.真菌 4螺旋体和疟原虫
t
5
（二）体内产物
1、抗原抗体复合物 2、类固醇 睾丸酮中间代谢产物—本胆烷醇酮 3、致炎物 尿酸结晶
二、内生致热原 （一）内生致热原种类 1948年Beeson发现 白细胞致热原 内生致热原 内生致热原 内生致热原（endogenous pyrogen,EP）： 产内生致热原细胞在发热激活物的作用下，产生和 6 释放的能引起体温升高的物质。
LPS LBP LPS—LBPLeabharlann Baidu→ LPS—SCD14 → 细胞活化 作用细胞受体
11
2、在单核细胞，巨噬细胞 LPS LBP 启动细胞 LPS-LBP+mCD14→LPS.LBP.mCD14→ 内激活
3、较大剂量的ＬＰＳ可不通过ＣＤ１４途径直 接激活单核巨噬细胞。 ＬＰＳ信号转入细胞内，经一种跨膜蛋白将信 号通过信号转导途径，激活核转录因子（ＮＦ－Ｋ Ｂ）启动ＩＬ－１，ＴＮＦ，ＩＬ－６等细胞因子 的基因表达，合成ＥＰ再释放入血。
0 单相热
t
0
双相热
t
7
2、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF） 小分子蛋白质，多种外致热原都可诱导巨噬 细胞.淋巴细胞等产生和释放TNF。TNF有两种亚 型：TNFα，TNFβ，两者具有相似的致热活性。 给动物静脉注射TNF引起明显发热反应。 小剂量注射引起单相热 大剂量注射引起双相热 多次注射不发生耐受 700C 30min丧失活性
8
3、干扰素（interferon,IFN）商品名：因福隆
一种抗病毒，抗肿瘤作用的蛋白质，主 要由白细胞产生。有多种亚型，与发热有关 的是IFNα和IFNγ 提纯的和人工重组的IFN在人和动物都 具有一定的致热效应。IFN引起的是单相热。 反复注射产生耐受性。（临床意义） 600C 40min 灭活
9
4、白细胞介素—6（interLeukin-6，IL-6）
一种分子量为21KD的蛋白质，由单核细胞，成纤维细 胞和内皮细胞分泌的细胞因子，ET，病毒，IL-1，TNF，血 小板生长因子等都可诱导其产生和释放。 IL-6 有明显致热活性，能引起各种动物的发热反应
5、其它
巨噬细胞炎症蛋白-1（macrophage infLammatory protein-1,MIP-1） 睫状神经营养因子（cliliary neurotrophic factor，CNF） 内皮素（endothelin，ET） 白细胞介素-2（interleukin-2,IL-2） IL-8，IL-11等
EP类物质的来源，化学性质及其作用 1、白细胞介素—1（interleukin—1，IL—1） IL—1是在激活物的作用下，有单核细胞，巨噬细胞，内 皮细胞，星状细胞及肿瘤细胞等所产生和释放的多肽类物质， 分子量为17KD。有两种亚型： IL—1α IL—1β。 给动物静脉注射IL—1引起典型的发热反应。微量注射引 起单相热，大剂量注射引起双相热。多次注射不出现耐受， 70 ℃30min丧失活性。 ℃ ℃
第六章
发热
第一节 概述 一、发热的概念 正常人：产热=散热 体温 37℃左右 昼夜波动＜±1℃ 发热（fever）：由于致热原的作用，使体温 调定点上移，而引起的调节性体温升高，当体温超 过正常值的0.5℃时就称为发热。 Liebermeister首先 提出 二、体温升高的分类 1、生理性体温升高
1
10
（二）内生致热原的产生和释放
所有能产生和释放EP的细胞都称之为产EP细 胞。包括单核细胞，巨噬细胞，内皮细胞，淋巴细 胞，星状细胞及肿瘤细胞等。当这些细胞与发热激 活物结合后即被激活，从而启动EP的合成。EP在 细胞内合成后即可释放。 以脂多糖（LPS）为例，概要说明EP的产生和 释放。 LPS激活产EP细胞可能有三种方式： 1、在上皮细胞和内皮细胞
2、病理性体温升高
（1）发热
（2）过热（hyperthermia）：是体温调节障碍或
散热障碍、产热异常而引起的非调节性体温升高。
生理性体温升高
体温升高 发热（调定点上移）
病理性体温升高
过热（调定点不上移）
2
第二节 病因和发病机制
一、发热激活物 致热原：指具有致热性或致热成分的物质， 这种物质能引起人和动物发热。
13
OVLT区 毛细血管 巨噬细胞 巨噬细胞
EP
POAH 神经元
第三脑室 视上隐窝
POAH 神经元
视神经交叉
图6—1 OVLT在发热发病学中的作用
14
(二）致热信号传入中枢的途径
１、EP通过血脑屏障转运入脑 ２、EP通过终板血管器作用于体温调节中枢 终板血管器（organum vasculosum laminate terminalis,OVLT） ① EP通过OVLT有孔毛细血管直接入脑。 ② EP被分布在OVLT的巨噬细胞，神经胶质细胞 膜受体识别结合，产生发热介质等新的信息，再传 入POAH。 3、EP通过迷走神经将信号传入体温调节中枢 膈下迷走Ｎ 体温调ＰＧＥ２ 肝脏巨 致热原→ → EP 发热 + 节中枢 噬细胞
外致热原
致热原 体内产物
发热激活物
发热激活物（fever activator）：能激活产内 生致热原细胞，产生和释放内生致热原的物质。 外致热原和体内某些产物都是发热激活物。
3
（一）外致热原
1、细菌 （1）革兰氏阳性菌 致热物：①全菌体 ②外毒素 如A型溶血性链球菌释放红疹毒素，葡萄球菌释 放肠毒素，白喉杆菌释放白喉毒素等。 （2）革兰氏阴性菌 致热物：①全菌体 ②肽聚糖 ③脂多糖（LipopoLysacchride,LPS）也称内毒 素（endotoxin，ET）。耐热性很高，干热 160℃2h灭活。是血液制品和输液过程中的主要 污染物。
12
三、发热时的体温调节机制 （一）体温调节中枢 正调节中枢 发热体温调节中枢 负调节中枢
POAH
VSA、MAN
视前区下丘脑前部 （preoptic anterior hypothalamus,POAH） 腹中膈（ventral septal area,VSA） 中杏仁核（medial amydaloid nucleus,MAN）
℃
静脉注射大剂量ET引起双峰热 反复注射产生耐受热
0 （3）分枝杆菌 2.病毒 3.真菌 4螺旋体和疟原虫
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（二）体内产物
1、抗原抗体复合物 2、类固醇 睾丸酮中间代谢产物—本胆烷醇酮 3、致炎物 尿酸结晶
二、内生致热原 （一）内生致热原种类 1948年Beeson发现 白细胞致热原 内生致热原 内生致热原 内生致热原（endogenous pyrogen,EP）： 产内生致热原细胞在发热激活物的作用下，产生和 6 释放的能引起体温升高的物质。
LPS LBP LPS—LBPLeabharlann Baidu→ LPS—SCD14 → 细胞活化 作用细胞受体
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2、在单核细胞，巨噬细胞 LPS LBP 启动细胞 LPS-LBP+mCD14→LPS.LBP.mCD14→ 内激活
3、较大剂量的ＬＰＳ可不通过ＣＤ１４途径直 接激活单核巨噬细胞。 ＬＰＳ信号转入细胞内，经一种跨膜蛋白将信 号通过信号转导途径，激活核转录因子（ＮＦ－Ｋ Ｂ）启动ＩＬ－１，ＴＮＦ，ＩＬ－６等细胞因子 的基因表达，合成ＥＰ再释放入血。
0 单相热
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双相热
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2、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF） 小分子蛋白质，多种外致热原都可诱导巨噬 细胞.淋巴细胞等产生和释放TNF。TNF有两种亚 型：TNFα，TNFβ，两者具有相似的致热活性。 给动物静脉注射TNF引起明显发热反应。 小剂量注射引起单相热 大剂量注射引起双相热 多次注射不发生耐受 700C 30min丧失活性
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3、干扰素（interferon,IFN）商品名：因福隆
一种抗病毒，抗肿瘤作用的蛋白质，主 要由白细胞产生。有多种亚型，与发热有关 的是IFNα和IFNγ 提纯的和人工重组的IFN在人和动物都 具有一定的致热效应。IFN引起的是单相热。 反复注射产生耐受性。（临床意义） 600C 40min 灭活
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4、白细胞介素—6（interLeukin-6，IL-6）
一种分子量为21KD的蛋白质，由单核细胞，成纤维细 胞和内皮细胞分泌的细胞因子，ET，病毒，IL-1，TNF，血 小板生长因子等都可诱导其产生和释放。 IL-6 有明显致热活性，能引起各种动物的发热反应
5、其它
巨噬细胞炎症蛋白-1（macrophage infLammatory protein-1,MIP-1） 睫状神经营养因子（cliliary neurotrophic factor，CNF） 内皮素（endothelin，ET） 白细胞介素-2（interleukin-2,IL-2） IL-8，IL-11等
EP类物质的来源，化学性质及其作用 1、白细胞介素—1（interleukin—1，IL—1） IL—1是在激活物的作用下，有单核细胞，巨噬细胞，内 皮细胞，星状细胞及肿瘤细胞等所产生和释放的多肽类物质， 分子量为17KD。有两种亚型： IL—1α IL—1β。 给动物静脉注射IL—1引起典型的发热反应。微量注射引 起单相热，大剂量注射引起双相热。多次注射不出现耐受， 70 ℃30min丧失活性。 ℃ ℃
第六章
发热
第一节 概述 一、发热的概念 正常人：产热=散热 体温 37℃左右 昼夜波动＜±1℃ 发热（fever）：由于致热原的作用，使体温 调定点上移，而引起的调节性体温升高，当体温超 过正常值的0.5℃时就称为发热。 Liebermeister首先 提出 二、体温升高的分类 1、生理性体温升高
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（二）内生致热原的产生和释放
所有能产生和释放EP的细胞都称之为产EP细 胞。包括单核细胞，巨噬细胞，内皮细胞，淋巴细 胞，星状细胞及肿瘤细胞等。当这些细胞与发热激 活物结合后即被激活，从而启动EP的合成。EP在 细胞内合成后即可释放。 以脂多糖（LPS）为例，概要说明EP的产生和 释放。 LPS激活产EP细胞可能有三种方式： 1、在上皮细胞和内皮细胞
2、病理性体温升高
（1）发热
（2）过热（hyperthermia）：是体温调节障碍或
散热障碍、产热异常而引起的非调节性体温升高。
生理性体温升高
体温升高 发热（调定点上移）
病理性体温升高
过热（调定点不上移）
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第二节 病因和发病机制
一、发热激活物 致热原：指具有致热性或致热成分的物质， 这种物质能引起人和动物发热。
13
OVLT区 毛细血管 巨噬细胞 巨噬细胞
EP
POAH 神经元
第三脑室 视上隐窝
POAH 神经元
视神经交叉
图6—1 OVLT在发热发病学中的作用
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(二）致热信号传入中枢的途径
１、EP通过血脑屏障转运入脑 ２、EP通过终板血管器作用于体温调节中枢 终板血管器（organum vasculosum laminate terminalis,OVLT） ① EP通过OVLT有孔毛细血管直接入脑。 ② EP被分布在OVLT的巨噬细胞，神经胶质细胞 膜受体识别结合，产生发热介质等新的信息，再传 入POAH。 3、EP通过迷走神经将信号传入体温调节中枢 膈下迷走Ｎ 体温调ＰＧＥ２ 肝脏巨 致热原→ → EP 发热 + 节中枢 噬细胞
外致热原
致热原 体内产物
发热激活物
发热激活物（fever activator）：能激活产内 生致热原细胞，产生和释放内生致热原的物质。 外致热原和体内某些产物都是发热激活物。
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（一）外致热原
1、细菌 （1）革兰氏阳性菌 致热物：①全菌体 ②外毒素 如A型溶血性链球菌释放红疹毒素，葡萄球菌释 放肠毒素，白喉杆菌释放白喉毒素等。 （2）革兰氏阴性菌 致热物：①全菌体 ②肽聚糖 ③脂多糖（LipopoLysacchride,LPS）也称内毒 素（endotoxin，ET）。耐热性很高，干热 160℃2h灭活。是血液制品和输液过程中的主要 污染物。
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三、发热时的体温调节机制 （一）体温调节中枢 正调节中枢 发热体温调节中枢 负调节中枢
POAH
VSA、MAN
视前区下丘脑前部 （preoptic anterior hypothalamus,POAH） 腹中膈（ventral septal area,VSA） 中杏仁核（medial amydaloid nucleus,MAN）