清洁验证管理规程

2018-10-12

清洁验证管理规程

目的

确立可靠的清洁方法和程序，以防止药品在生产过程中受到污染和交叉污染。

范围

本规程适用于生产车间接触产品设备表面的清洁方法的验证管理。

责任

生产车间、生产技术部、质量部、设备动力部、供应部、生产负责人、质量负责人对本规程的实施负责。

内容

1 成立验证委员会和验证小组

1.1 成立验证委员会，明确验证委员会成员职责，质量负责人担任验证委员会组长。

1.2 验证实施部门建立验证小组，并由验证实施部门负责人担任组长组织实施验证工作。

2 清洁验证流程

2.1 申请表签批→起草方案→方案审批表签批→实施验证。

2.2 申请表签批后由验证专员编制编号，编号原则为验证方案代码CV，验证报告代码VR，验证合格证书代码VC，同一个验证方案、验证报告及合格证书编码应一一对应，XX-XX-XXXXX-X（验证文件代码-部门代码-小类码与流水号-版本号）。

2.3 方案审批表一级审核人（方案审核人）为验证小组组长，方案审批表二级审核人为验证委员会成员中相关各部门负责人。

2.4 收集验证数据→整理验证记录→起草验证报告→报告审核表签批→验证合格证签批。

2.5 报告审核表一级审核人（结果审核人）为验证小组组长，验证报告审核表二级审核人为验证委员会成员中相关各部门负责人。

2.6 验证合格证审核人为验证小组组长。

2.7 验证申请表、验证方案、验证方案审批表、验证记录、验证报告、验证报告审核表、验证合格证装订成册，统一归档至质量部验证专员处。

3 清洁验证的必要性

3.1 符合GMP要求；

3.2 降低药物交叉污染及微生物污染的风险；

3.3 保证药品安全；

3.4 延长系统或设备的使用寿命；

3.5 提高企业经济效益。

4 清洁的含义

偏差应不大于20%。

8.1.2 棉签取样过程的验证实际上是对取样棉签、溶剂的选择、取样人员操作、残留物转移到取样棉签、样品溶出过程的全面考察。

8.2 淋洗水取样法

8.2.1 通常淋洗法限度检查不需做回收率验证；定量检查应该做回收率验证，利用淋洗溶剂冲洗已知量的分析物确定回收率，回收率通常应该不低于95%。

8.2.2 淋洗的取样方法为根据淋洗水流经设备的线路，选择淋洗线路相对最下游的一个或几个排水口为取样口，收集清洁程序最后一步淋洗即将结束时的水样。

8.2.3 淋洗法样品可对冲洗液直接检测也可对冲洗液做稀释后检测，无论直接检测还是稀释检测都应在接到样品后首先将样品同空白溶剂做视觉检查，确定是否有颜色差异和异物存在，如果有上述现象发生，可直接判定样品不合格。

8.3 取样点确认

8.3.1 通常不可能擦拭设备的全部表面，因此应该选择设备的最差区域作为取样点。这些区域应该在清洁难度和残留水平方面代表着对清洁规程最大程度的挑战。

8.3.2 微生物取样和化学取样应该在不同的区域进行，验证方案中应该有设备及其取样点的描述。

9 分析方法确认

9.1 清洗分析方法分为限度检查和定量检查。

9.1.1 限度检查：回收率。

9.1.2 定量检查：精密度，定量检查RSD%应不大于10%。

9.1.3 淋洗法和棉签法用于限度检查通常通常不需要做精密度试验。

9.2 线性/范围

9.2.1 定量检查应至少测试5个浓度范围并且包含清洁的最低限和最高限度，线性的相关系数应不低于0.98，浓度范围应达到残留物限度的50%-150%。

9.2.2 淋洗法和棉签法用于限度检查通常通常不需要做线性/范围验证。

9.3 检测限和定量限

9.3.1 淋洗法和棉签法用于限度检查只需做检测限实验。

9.3.2 通常检测限是指信噪比为3:1时被分析物的浓度，定量限是指信噪比为10:1时被分析物的浓度。

9.4 系统适用性

9.4.1 定量检查测定时，应准备2份对照品，对照品一致性检查应为不超过5%；对照品的RSD%不应超过10%。

9.4.2 限度检查时溶液的进样顺序：空白溶剂、样品、对照品。

10 制定验证方案

10.1 设备验证方案内容包括但不限于以下内容：

目的、范围、验证方案制定标准依据、验证小组组织机构及职责、设备描述及主要房间名称和编号、验证的前提条件、验证时间进度安排、风险评估、清洁消毒简述、验证实施、偏差与变更处理、验证结果评定与结论、再验证，附录列表。

10.2 清洁消毒简述包括：详细的清洁步骤描述、批准的清洁剂和消毒剂。

10.3 验证实施包括：设备清洁的可接受范围、目检、直接表面取样、设备清洁相关分析策略及分析方法、设备存放区域、取样计划、清洁效期确认。

10.4 目检

10.4.1 目检是设备清洁的一种快速评估方式，用肉眼来检查工艺设备内部是否仍有可见的残留物。

10.4.2 目检需要在设备干燥的条件下进行，检查应该有相应的记录。

10.4.3 目检合格是取表面样的先决条件，取样需要在设备投入使用之前完成。目检可以作为不接触产品的设备表面以及可以完全拆卸并彻底目检的小型设备清洁确认的可接受标准。

10.4.4 目检标准：不得有可见污渍、水渍及残留物，不得有残留气味。

10.5 直接表面取样

10.5.1 对可拆卸设备而言，直接表面取样是很适合的取样方式。

10.5.2 需要特定溶剂用于活性成分的擦拭取样。

10.5.3 最难清洁成分在擦拭溶剂中应该是可溶的。

10.5.4 决定擦拭取样的位置和数量的因素：产品接触面积、能量消耗点、产品接触面设备材质、清洁难易程度。

10.5.5 设备完全干燥并经目检合格后，即可在选定的擦拭位置取表面样。

10.5.6 擦拭操作要求：20次横向擦拭，翻转棉签后再20次纵向擦拭。

10.6 参照物确定

10.6.1 确定最难清洗物为参照物。

10.6.2 单组分产品参照物为组分。

10.6.3 多种成分产品参照物为药效最强、溶解度最差的成分。

10.7 最难清洗物确定

10.7.1 毒性物质。

10.7.2 在清洁溶剂中的溶解度。