第六章 病例对照研究
第六章 病例对照研究
3.为了研究吸烟和户外工作（日晒）对唇癌发生的影响，对50-69岁唇癌病人和作为对照的
皮肤癌病人进行了比较，结果如下：
唇癌
皮肤癌
吸烟，户外工作
51
6
吸烟，户内工作
24
10
不吸烟，户外工作
15
8
不吸烟，户内工作
3
5
1）该研究设计是什么类型？
2）请就对照组的选择讨论。
3）请计算户外工作与户内工作相比较唇癌的相对危险度。
E．证实已烯雌酚可能是阴道腺癌的诱发因素
（二）名词解释
1.病例对照研究
2.匹配
3.OR
（三）简答题
1.病例对照研究中如何选择病例？如何选择对照？
2.病例对照研究的优点与局限性？
3.病例对照研究常见的偏倚及控制措施？
（四）实践分析题
1.一项食管腺癌发病危险因素的成组病例对照研究结果表明，在150例病例组中80例有慢性
①选择对照的原则：代表性--候选对象必须来自于产生病例的总体（产生病例的源人群）； 可比性--指除研究因素（暴露因素）以外，其他有关因素如年龄、性别等在病例组与对照组 间的分布应一致。 ②对照的类型：成组比较法--目的是广泛探索某种疾病的危险因素；匹配法--研究罕见病或 能获得的合格病例数很少。 ③对照的来源：研究的总体人群或抽样人群；医院中患有其究的优点与局限性？ ①优点:特别适用于少见病、罕见病的研究;省力、省钱、省时间，并易于组织实施;还可用 于疫苗免疫学效果考核及暴发调查等;可同时研究多个因素与某种疾病的联系;对研究对象 多无损害。 ②局限性：不适于研究暴露比例很低的因素；选择偏倚难以避免；暴露与疾病时间先后难以 判断，信息真实性差；存在回忆偏倚；不能测定暴露和非暴露组疾病的发病率。 3.病例对照研究常见的偏倚及控制措施？ （1）选择偏倚：由于选入的研究对象与未选入的研究对象在某些特征上存在差异而引起的 误差。这种偏倚常发生在设计阶段。选择偏倚又分为入院率偏倚、 现患病例-新发病例偏倚、 检出征侯偏倚、时间效应偏倚。 控制：
流行病学试题 6.第六章、病例对照研究
第六章病例对照研究名词解释1．病例对照研究2．匹配3．入院率偏倚4．匹配过度5．分层分析6．OR选择题1．在吸烟与肺癌的病例对照研究中，如果对照组中选人过多的慢性支气管炎病人，可能会A．高估RR值B．高估OR值C．低估RR值D．低估OR值E．对结果影响不大2．假如某因素与某病关系的病例对照研究结果的OR值为0.3(P<0.01)，最可能的解释是A．该因素与该病无关联B．该因素可能是该病的保护因素C．该因素可能是该病的致病因素D．该因素可能是该病的致病因素，但作用不大E．该因素不是该病的致病因素3．病例对照研究的缺点是A．不适于研究发病率低的疾病B．选择合适的病例与对照困难C．不能判定某因素与疾病的可能因果关系D．很难避免某些偏倚的发生E．不适于对一种疾病的多种病因进行同时研究4．选择100例新诊断的结肠癌病例与200例需做整形手术的病人进行饮酒史的比较，探讨饮酒与结肠癌的关系，这样的研究设计属A．病例对照研究B．队列研究C．临床试验D．现况调查E．筛检试验5．在估计病例对照研究的样本含量时，不需要下列哪项参数?A．对照组暴露率B．OR值C．α值D．值E．x2值6．在探索年轻女性阴道腺癌发病危险因素的配对病例对照研究中，选择匹配的条件应包括A．患者母亲年龄B．患者母亲孕期阴道出血史C．患者母亲孕期照射过X线D．患者母亲孕期用药情况E．阴道腺癌患者的出生时间7．以下哪项不属于控制病例对照研究混杂偏倚的措施?A．采用匹配方式选择对照B．使调查员不知道研究的假设C．选择对照组时尽量使其年龄、性别的构成与病例组保持一致D．分层分析法计算OR值E．进行多因素Logistic回归分析8．病例对照研究中匹配设计是为了控制哪种偏倚?A．选择偏倚B．错分偏倚C．回忆偏倚D．失访偏倚E．混杂偏倚9．病例对照研究的性质是A．回顾性研究B．前瞻性研究C．横断面研究D．描述性研究E．干预性研究10．在病例对照研究中，吸烟与许多疾病有关，但与肺癌的联系中，只与肺癌中的鳞状腺癌的联系有统计学意义。
病例对照研究
第六章病例对照研究病例对照研究（case-control study）是分析性流行病学研究最常用的方法，在病因研究中得到广泛应用。
文献最早记载的病例对照研究是WA Guy于1843年发表在Journal of the Royal Statistical Society第6期的一篇报告，他研究职业性体力活动强度与肺结核的关系。
1844年Guy的老师PCA Louis首先叙述了病例对照研究最早的概念。
1926年Lane－Claypon 所做的生殖经历与乳腺癌关系的研究，是第一次十分类似现代概念的病例对照研究。
第二次世界大战以后，病例对照研究的理论、方法的研究及应用空前地发展。
如Schreck和LenowiTy(1947)关于包皮环切及性卫生与阴茎癌、Doll和Hill（1950）对吸烟与肺癌、Stewart 等（1958）对孕期腹部照射X线与儿童白血病、Weicker等（1963）对反应停（Thalidomide）与先天畸形、Herbst（1970）对孕妇使用己烯雌酚与其女儿阴道腺癌关系的病例对照研究，都是成功的范例。
20世纪中叶以来，Cornfield提出的相对危险度、比值比分析，Woolf和Miettinen的可信限计算法，Mantel和Haensyel的分层分析方法，以及Cox模型、Logistic 回归模型等的应用，极大地丰富了病例对照研究，推动了病因研究和疾病防治工作进程。
第一节第一节基本概念一、病例对照研究的定义根据研究目的，研究开始时选择一定数量患某种疾病的人作为病例组，同时选择一定数量未患该种疾病的人作为对照组，调查两组过去或最近研究因素暴露情况，包括有无暴露、暴露的质和量，然后比较两组研究因素暴露的程度有无差异。
假如病例组某研究因素的暴露比例或暴露程度显著高于对照组，则可认为该研究因素与某种疾病之间存在着联系。
病例对照研究中的所谓病例可以是某疾病的患者，或某病原体的感染者，或具有某特征事件的人。
病例对照研究
病例对照研究(Case-Control Study）一、病例对照研究的概念、基本原理1 概念比较患某病者与未患该病的对照者暴露于可能危险因素的百分比差异，分析这些因素与疾病的联系及联系强度。
2 基本原理回顾性暴露收集暴露未暴露暴未暴露病例对照研究是以现患有某特定疾病的病人作为病例，以不患有该病但具有可比性的个体作为对照，通过询问，实验室检查或复查病案史，收集既往各种可能的危险因素的暴露史，测量并比较病例组与对照组中各种因素的暴露比例，经统计学检验，若两组差别有意义，则可认为因素与疾病存在统计学联系。
在评估了各种偏倚对研究结果的影响之后，在借助病因推断技术，推断出某个或某些因素是疾病的危险因素，达到探索和验证疾病病因假说的目的。
二、病例对照研究的特点1. 对比性研究⑴能够定量分析因素和疾病的联系。
⑵病例组与对照组应具有可比性①理论上要求两组除研究因素与疾病外均应保持同质性。
②潜在的混杂因子在两组保持同质性。
③复合变量在两组保持同质性。
2．由果到因的研究顺序。
⑴节省时间、物力和人力。
⑵信息偏性较大。
3．抽样性研究⑴病例组能够代表病例的总体。
⑵对照组能够代表对照的总体。
4．自然观察法⑴可行性好，即调查人群依从性较好。
⑵两组间的可比性较差。
5．一果多因的研究⑴研究效率较高，与疾病的病因模式相符。
⑵两组的可比性较差。
⑶统计分析较烦琐。
6．对因果关系的初步验证。
三、病例对照研究的分析模式1．描述性研究特征描述、均衡性检验。
2．比较病例组与对照组暴露率的差异，并作统计学推断。
表1 病例对照研究资料整理表暴露或特征病例组对照组合计有 a b n1无 c d n0合计m1 m0N病例组暴露率＝ａ/ｍ１对照组的暴露率＝ｂ/ｍ０ａ/ｍ１＝ｂ/ｍ０ａ/ｍ１≠ｂ/ｍ０Ｘ２＝（ａｄ－ｂｃ）２Ｎ/ｍ１ｍ０ｎ１ｎ０Df＝１Ｘ２＝３.84 为α＝0.05 的分位值。
3．联系强度的计算⑴相对危险度（Relative Risk，RR）暴露组的发病率与非暴露组的发病率的比值。
流行病学试题 6.第六章、病例对照研究
第六章病例对照研究名词解释1．病例对照研究2．匹配3．入院率偏倚4．匹配过度5．分层分析6．OR选择题1．在吸烟与肺癌的病例对照研究中，如果对照组中选人过多的慢性支气管炎病人，可能会A．高估RR值B．高估OR值C．低估RR值D．低估OR值E．对结果影响不大2．假如某因素与某病关系的病例对照研究结果的OR值为0.3(P<0.01)，最可能的解释是A．该因素与该病无关联B．该因素可能是该病的保护因素C．该因素可能是该病的致病因素D．该因素可能是该病的致病因素，但作用不大E．该因素不是该病的致病因素3．病例对照研究的缺点是A．不适于研究发病率低的疾病B．选择合适的病例与对照困难C．不能判定某因素与疾病的可能因果关系D．很难避免某些偏倚的发生E．不适于对一种疾病的多种病因进行同时研究4．选择100例新诊断的结肠癌病例与200例需做整形手术的病人进行饮酒史的比较，探讨饮酒与结肠癌的关系，这样的研究设计属A．病例对照研究B．队列研究C．临床试验D．现况调查E．筛检试验5．在估计病例对照研究的样本含量时，不需要下列哪项参数?A．对照组暴露率B．OR值C．α值D． 值E．x2值6．在探索年轻女性阴道腺癌发病危险因素的配对病例对照研究中，选择匹配的条件应包括A．患者母亲年龄B．患者母亲孕期阴道出血史C．患者母亲孕期照射过X线D．患者母亲孕期用药情况E．阴道腺癌患者的出生时间7．以下哪项不属于控制病例对照研究混杂偏倚的措施?A．采用匹配方式选择对照B．使调查员不知道研究的假设C．选择对照组时尽量使其年龄、性别的构成与病例组保持一致D．分层分析法计算OR值E．进行多因素Logistic回归分析8．病例对照研究中匹配设计是为了控制哪种偏倚?A．选择偏倚B．错分偏倚C．回忆偏倚D．失访偏倚E．混杂偏倚9．病例对照研究的性质是A．回顾性研究B．前瞻性研究C．横断面研究D．描述性研究E．干预性研究10．在病例对照研究中，吸烟与许多疾病有关，但与肺癌的联系中，只与肺癌中的鳞状腺癌的联系有统计学意义。
流行病学 06第六章病例对照研究
病例组 用药史 无用药史 合计对子数
10(a) 13(b)
23
57(c) 95(d) 152
67
108
175
1.计算卡方：
2 (b c)2 ＝（13－51）2/(13＋57)=26.4
bc
P<0.001 结论：口服避孕药史与血栓栓塞在统计学上有联
系。
2.计算OR值
OR=c/b=57/13=4.4 计算OR95%可信限： 2.5～7.6 结论：避孕药暴露史与妇女患血栓栓塞有
联系。
混杂因素作用的估计和分层分析
①分层资料的整理
暴露 特征
有 无 合计
i层的发病情况
病例
对照
ai
bi
ci
di
m1i
m0i
合计
n1i n0i ni
②计算各层的OR
齐性检验：如两组OR无差别，求合并OR
③合并OR的计算
计算方法系Mantel与Haenszel两人所开发，通常 记作ORMH
④计算总的Х 2值
病例对照研究特点
属于观察性研究 设立对照组 ； 由果推因 ； 论证强度。
是否主动干预 区分标准
研究目的
广泛探索影响因素 ; 深入检验某个或某几个病因假说; 研究健康状态等事件发生的影响因素； 疾病预后因素研究 临床疗效影响因素的研究.
研究类型
非匹配病例对照研究 匹配病例对照研究.
匹配（matching)
式中，ai=各层四格表中的a数值
∑E（ai）=∑m1in1i/ni
V (ai)
I
m m n n 1i 0i 1i 0i
i 1
n2 i
(
ni
流行病学实习6 病例对照研究
实习6 病例对照研究[目的] 通过课题资料分析，掌握病例对照研究常用指标的计算及资料基本整理分析方法。
通过研究设计，熟悉病例对照研究设计的原则和方法。
[时间]6—9小时[内容]单元1 病例对照研究资料分析一、成组匹配资料的分析（一）一般资料分析(表5—1)表5-1 成组病例对照研究资料整理表暴露非暴露合计病例 a b a+b=n1对照 c d c+d=n2合计a+c=m1 b+d=m2 a+b+c+d=t [课题一] HBV感染与原发性肝癌关系的一项病例对照研究所获资料见表5-2。
表5-2 HBV感染与原发性肝癌的关系HBV+ HBV—合计病例98 11 109对照49 60 109合计147 71 218问题1：根据上表资料计算／、OR、OR的95％CI，计算结果说明了什么问题?问题2：根据上述资料能否计算ARP及PARP?(二)不分层多暴露水平的资料分析[课题二]某医院一项吸烟与膀胱癌关系的病例对照研究得到如下结果(表5-3)：问题1：请计算不同暴露水平的OR、X2、OR95％CI、总的X2检验及趋势X2检验。
问题2：上述计算结果说明了什么问题?并对其进行解释(表54)。
表5-3 吸烟量与膀胱癌的关系吸烟量(支／日)0 1～10～20～合计病例24 10 22 54 110对照41 20 23 26 110合计65 30 45 80 220OR=X2 =OR95％CI=总X2 =趋势X2 =表5-4 病例对照研究趋势／检验资料整理表暴霹水平(Xi) 合计X0 X1 X2 …Xt1病例(ai) a0 a1 a2 …at n1对照(bi) b0 b1 b2 …bt n2合计(mi) m0 m1 m2 …mt n自由度为1的X2趋势检验公式:X2 =[T1—(n1T2／n)]2／VV=nln2(nT3—T22)／n2(n—1) T1=∑aiXi T2=∑miXi T3=∑miXi2Xi的取值有两种方法。
病例对照研究
对收集到的数据进行清洗、整理和编 码，确保数据的准确性和一致性。同 时，对数据进行初步的描述性统计分 析，以了解数据分布和特点。
统计分析方法
描述性统计
对病例和对照的基本情况进行描述性 统计分析，如均数、标准差、构成比
等，以了解两组人群的基本特征。
多因素分析
采用多因素Logistic回归等模型，综 合考虑多个潜在影响因素，进一步探 讨暴露因素与疾病之间的关联强度和
02 病例组在疾病家族史、既往病史、生活习惯等方 面与对照组存在显著差异。
02 病例组在暴露于某些环境因素或特定药物使用方 面的比例显著高于对照组。
风险因素分析
01
通过单因素和多因素分析方法，确定与疾病发生相关的风险 因素。
02
分析各风险因素与疾病发生的关联强度，如相对危险度（RR ）、比值比（OR）等。
03
探讨不同风险因素之间的交互作用，以及它们对疾病发生的 综合影响。
结果讨论与解释
对研究结果进行客观 、全面的讨论，解释 各风险因素对疾病发 生的影响及其可能机
制。
将研究结果与已有文 献进行比较，分析异 同点及可能原因。
讨论研究结果的局限 性，如样本量、选择 偏倚、信息偏倚等， 对结果的稳定性和可
方向。
推断性统计
采用卡方检验、t检验、非参数检验 等方法比较病例组和对照组在暴露因 素上的差异，以探讨暴露因素与疾病 之间的关联。
交互作用分析
探讨不同暴露因素之间是否存在交互 作用，以及这种交互作用对疾病发生 的影响。
03
研究结果与讨论
病例组与对照组比较
01 病例组与对照组在年龄、性别、职业等人口学特 征上无显著差异，具有可比性。
适用于罕见疾病
06章_病例对照研究.
• 举例（略）
非匹配或成组匹配设计样本量估计（两组n相等）
对照组暴露率 病例组暴露率
例 拟进行吸烟与肺癌关系的病例对照研究。据 调查，该地区人群吸烟率为20%，预期吸烟者的 相对危险度为2.0，设α=0.05，β=0.10，计算样本 量。
根据条件求得： p1 0.20 2 /[1 0.20 2 0.20] 0.333 p （ 0.20 0.3333 ) / 2 0.267 ， q 0.733 N 2 pq (U U ) /( p1 p0 )
自然存在而非人为控制的
设立对照：平衡研究因素以外的因素对研究结果的影
响，使其与病例组之间进行有比较的研究
由果推因的研究：回顾性，疾病
暴露
论证强度：不强，为队列研究或实验性研究提供研究
线索和方向，一般不能确定因果关系
三、用
途
广泛探索影响因素：从可疑因素中筛选相关因素 深入检验某个或某几个病因假说：在描述性研究初步
(趋势卡方)总χ2
48
分级资料分析整理表
暴露分级
0 病例
a0(=c)
1 a1
2 a2
3 a3
4 …. 合计 a4 …. m1
对照
b0(=d)
2
c OR b
第四节 资料分析
食管癌发病因素的研究中发现，男性吸烟与发病有关的资料
93 对男性食管癌与对照的吸烟史 对照 吸烟 不吸烟 合计 病例 吸烟 55（a） 26（c） 81（a+c） 不吸烟 6（b） 6（d） 12（b+d） 合计 61（a+b） 32（c+d） a+b+c+d
第六章 病例对照研究
2.研究过程 （1）病例：Doll和Hill于1948年4月至1952年2月，收集
了伦敦及附近20所医院（在其他城市也选了一部分）诊断为 肺癌的住院病人为调查对象，四年期间，凡上述医院新收入 肺癌患者时，即派调查员前往医院调查，共获得649例男性肺 癌病人，60例女性肺癌病人的信息。 （2）对照：Doll和Hill选择了与肺癌患者同医院同期住 院的胃癌、肠癌病人为对照，此外，还选择了普通医院内的 非癌症病人作为对照。 （3）匹配：按照1:1配对，每调查一例肺癌病人，同时 配一例对照者，以此获得了649例男性，60例女性对照者的信 息。 （4）可比性：对照的年龄与病人在相同的年龄组内。性 别、民族，职业、经济生活条件，社会阶层等都同病人一致 或相似。
1 1
a ac a ac b bd b bd
a ac c a c b bd d bd
a c b d
ad bc
OR值及其可信限的意义 OR＝1：暴露与疾病无关联；
OR＞1：正关联，暴露是疾病的危险因素；
OR＜1：负关联，暴露是疾病的保护因素；
（3）分析第三步：OR可信限的估计及其意义
五、发展简史
1843年Guy向统计学会报告-最早病例对照研究 分析职业暴露与肺结核发生的关系 1844年Louis的著作 最早出现病例对照研究的概念 1926年Lane Claypon 报告 生殖因素与乳腺癌关系的研究 1947年Schreck和Lenowitz
包皮环切和性卫生与阴茎癌的关系
1947年Hartwell 1950年Doll和Hill 输血与肝炎关系的研究 吸烟与肺癌的研究
表 1：1配对研究中疾病与暴露的关系
对照 有暴露 无暴露 合计
病例 有暴露 无暴露 a b c d a+c b+d
第六章 病例对照研究
实例2：
☻年轻女性阴道腺癌与母亲妊娠期服用 己烯雌酚的关系
背景：
☻1966~1969 年 Vincent 纪念医院 7 例阴道癌 患者，15~22岁女青年
☻类型异常；时间、地区分布异常集中； 年龄分布异常 ☻这些分布的差异（属于描述性流行病学 范畴）提示了线索：该地区有某种 /些因 素与阴道腺癌异常发病有关。
实例1.吸烟与肺癌的病例对照研究
☻Doll与Hill于1948～1952年进行研究。从伦敦20 所医院及其他几个地区选取确诊的肺癌1465例。 每一病例按性别、年龄组、职业等配一个非肺癌 对照。调查两者吸烟暴露情况。
经分析：①肺癌病人中不吸烟者的比例远小于对照组， 差别显著；②肺癌病人在病前10年内大量吸烟者（≥25 支/日）显著多于对照组；③随着每日吸烟量的增加， 肺癌预期死亡率升高；④肺癌病人开始吸烟的年龄较 早，持续的年数较多。
如：年龄、性别、 BMI、血型、特殊职业暴露、 环境污染、疾病家族史、某种基因型、吸烟、少 食果蔬、高盐饮食、运动、平衡膳食。
历史与典型范例
☻20世纪20年代： 生殖因素与乳腺癌
☻40~50年代：吸烟与肺癌（Doll and Hill）
☻60年代：口服避孕药与心梗、静脉栓塞； 孕妇服用反应停与婴儿先天畸形；月经棉 条与经期中毒性休克综合征；早孕服用雌 激素与少女阴道腺癌
补体结合试验 对照组 病例组 + － 合计对子数
＋ －
2
4(a) 39(c)
43
1(b) 19(d)
20
5 58
63
c 39 b
合计对子数
2
b c 1
bc
34.23 ，p 0.01 , OR
第六章 病例对照研究_杜江波_20160504
校正公式 2
2
2
m1m0n1n0
(a b)(a c)(b d )(c d )
第四节 资料分析
吸烟与肺癌关系的病例对照研究
暴露史
病例组
对照组
合计
吸烟 不吸烟 合计
68(a) 40(c) 108(m1)
49(b) 59(d) 108(m0)
117(n1) 99(n0) 216(n)
2
(68 59 40 49)2 216
概念：暴露组某病发病率（或死亡率）与非暴露组该病
发病率（或死亡率）之比。是反映暴露因素和疾
病关联强度的一个指标。
公式：
a
RR Ie (a b)
Io
c (c d )
意义：RR说明暴露组发病（死亡）的危险性是非暴露组
的多少倍。
第四节 资料分析
定义
Odds ratio, OR 比值比
➢ 某因素病例组的暴露比值和对照组的暴露比值之比，反映了病例组某
现况调查
无病个体
病例与对照
暴露者、现患者或存活者
暴露或未暴露
患病或未患病
前两者之一
前瞻性（从因到果） 回顾性（从果推因）
现况
暴露者与未暴露者发 病或死亡情况
发病率或死亡率
病例与对照过去的暴露 情况
暴露百分比
暴露者的患病情况或患病 者的暴露情况
患病率、暴露率
RR，AR、PAR
病因假说检验能力强； 直接获得暴露因素效应； 可以评价暴露因素和多 种疾病的关系；适用于 罕见暴露研究。
个体匹配资料的分析 显著性检验： 2 (b c)2 , df 1
bc
因为只有比较不同的对子才有意义。 校正公式 2 (| b c | 1)2 ,df 1,(b c 40)
病例对照研究
第六章病例对照研究★主要内容⏹基本原理⏹研究类型⏹一般实施步骤⏹资料的整理与分析⏹常见偏倚及其控制⏹优点与局限性✧第一节概述1.病例对照研究Case—control Study，也称为回顾性研究retrospective study一、病例对照研究的概念⏹病例对照研究选择一组所研究疾病（或临床事件）的患者组成病例组，以未患有该疾病者（或未发生某种临床事件者）为对照组，回顾性调查过去某个或某些因素的暴露史,通过比较两组暴露史的有无或暴露的剂量，研究暴露因素与所研究疾病（或临床事件）有无关联及关联强度⏹一种常用于广泛探索或初步验证病因假设的分析性流行病学研究方法二、病例对照研究的基本原理三、病例对照研究的特点⏹观察性研究,回顾性收集研究对象的暴露情况（人群是自然生病的，无人为干预)⏹必须设立对照组（★可比,未患某病）⏹时间顺序:从“果”→“因”⏹一般不能明确因果的时间顺序,但可为前瞻性研究提供线索和方向思考：病例对照研究和历史性队列研究的异同点?两种研究设计本质的不同是分组依据不同、暴露和疾病关系的分析思路不同。
病例对照研究按是否患病分组，回顾性调查过去暴露情况；历史性队列研究尽管是“回顾"过去的暴露和疾病发生资料,但分组是按暴露与否,前瞻性追踪结局—疾病发生与否.前者是回归性的研究设计,后者是前瞻性的研究设计（从暴露和疾病关系的分析思路来说),只不过是过去的资料，有点“回顾"成分而已，容易使人混淆两者。
适用情况⏹疾病比较罕见，如恶性肿瘤的研究⏹潜伏期较长的慢性病，如心脑血管研究⏹深入检验病因假说⏹对疾病的发生还没有深入了解，可初步探讨病因⏹研究人群流动性特别大，不适合队列研究✧第二节研究类型一、非匹配病例对照研究病例和对照之间的关系不作限制和规定二、匹配病例对照研究1、成组匹配category matching或称频数匹配frequency matching某些特征或因素在不同组的比例一致2、个体匹配individual matching以个体为单位，对某些特征或因素进行匹配（最多做到1：4）1）病例与对照匹配的因素confounding factor(已知+可疑）(所谓混杂因素就是要与暴露因素相关且与疾病结局相关）（比如研究吸烟与肺癌，性别就是一个混杂因素)常见因素：年龄+性别⏹不能匹配的因素——只与可疑暴露有关，而与疾病无关的变量如是否服用避孕药与宗教信仰有关,但宗教信仰与所研究的疾病无关,则不应作为匹配因素2）病例与对照匹配的目的（◎优点)⏹提高研究效率研究效率＝2R/（R+1）⏹控制混杂因素的干扰作用3）匹配带来的问题⏹增加工作难度(费用、时间）⏹限制样本量⏹匹配因素将无法再进行分析⏹把与结局变量关联性很强的独立变量作为匹配条件，从而低估真实病因的作用，称为匹配过头- 损害统计效率—损害真实性- 损害费用效益✧第三节一般实施步骤基本步骤⏹复习文献，提出假设⏹明确适宜的研究类型⏹选择病例及适宜的对照⏹确定样本量⏹选定研究因素，获取相关资料⏹数据整理、分析和结果解释一、提出假设二、明确适宜的研究类型是否进行匹配⏹根据研究目的—广泛探索病因，可采用不匹配或频数匹配- 深入探索或验证病因假说，应采用匹配形式⏹根据病例数量—少→ 匹配; 多→ 匹配或成组- 匹配可使用较小的样本获得较高的检验效率三、病例与对照的来源与选择※病例的选择1、选择原则选择的病例能够代表目标人群中病例的总体2、选择标准—诊断可靠，使用金标准- 自订标准：宽严适度（假阳性、假阴性)—为了控制非研究因素的干扰，可对暴露情况作出规定3、病例的类型4、病例的来源- Hospital—based（以医院为基础）诊断正确,易获得；代表性差（容易发生选择偏倚)- Community or population—based（以社区为基础）普查或抽样调查资料疾病监测资料疾病登记报告系统等※对照的选择病例对照研究设计中最困难、争议最多的方面1、设置对照的目的：—估计目标人群的暴露比例- 与病例组的暴露比例进行比较- 平衡研究因素之外的其他因素对研究结果的干扰2、选择原则：—代表性：能代表目标人群暴露的分布情况—可比性：在某些因素或特征上与病例尽可能一致☑对照应满足的条件⏹对照最好是全人群的一个无偏样本；或者是产生病例的源人群（source population）中全体未患该病者的一个随机样本⏹对照一定未患所研究的疾病，如有可能,应尽可能排除亚临床或处于潜伏期的疾病⏹对照可为不健康者,但所患疾病病因不应与所研究疾病的病因相同⏹注意研究因素以外其他因素的均衡性⏹无应答者要有统一合理的更换办法，慎重处理3、常见的对照来源1）医院对照hospital or clinic controls优点：容易配合缺点：代表性差，对照的其他疾病影响2）人群对照population controls优点：代表性好缺点：不易实施,不易配合3）特殊对照special controls病例的邻居、朋友、同事、配偶、亲属等，用于匹配研究四、估计样本含量1、样本量的决定因素:1）研究因素在对照人群中的估计暴露率p0，及在病例人群中的暴露率P1d = P1 —P0↑ → 样本量↓2)研究因素与疾病关联强度的估计值，即RR或ORRR/OR 远离1 → 样本量↓3)假设检验的显著性水平,即第一类错误α4）要求的把握度，即1-β★估算样本量需注意！⏹总样本量相同的情况下，病例组和对照组样本量相同时，统计学效率最高⏹公式计算出的是估计值，不精确⏹样本量大，结果的精确度较好，但也会增加调查工作的负担和费用五、研究因素的选定与测量1、暴露因素的选择1）描述性研究提出的线索2）参考前人进行的病例对照研究3）其他学科领域的研究进展2、暴露因素的测量暴露的定义、暴露水平、暴露方式、测量方法。
流行病学 病例对照研究
第六章病例对照研究Case-control study一、病例对照研究的概述以现在确诊患有某特定疾病的病人作为病例，以不患有该病的人作为对照，收集既往某个或某些危险因素的暴露情况，并比较两组调查对象各因素的暴露比例是否有差异。
病例对照研究是从某种要研究的疾病出发，去探讨可能的病因，从时间上是回顾性的，所以又称为回顾性研究（Retrospective study）。
经统计学检验，若两组差别有意义，则可认为因素与疾病之间存在着统计学上的关联，但不一定是因果联系。
因为病例对照研究开始时，疾病已经发生，通过回忆过去的暴露情况来确定所研究的暴露因素与疾病之间是否存在关联，只能就是否具有统计学意义作出判断。
病例对照研究的特点:1.在疾病发生后进行；2.研究对象按是否发病分组；3.回顾性研究；4.由果及因；5.分析的是暴露水平病例对照研究的适用情况：1.疾病较少见而暴露较常见，如肺癌与吸烟的关系。
2.当暴露与疾病均罕见，如暴露引起发病的可能性较高时。
如肝癌与氯乙烯关系的研究。
3.对一些潜伏期长的慢性病，如肿瘤、心脑血管疾病等。
二、病例对照研究的设计种类（1）成组病例-对照研究（病例与对照不匹配）在设计所规定的病例和对照人群中，分别抽取一定量的研究对象，一般对照数目应等于或多于病例人数。
此外没有其它任何限制与规定。
（2）匹配的病例-对照研究（病例与对照匹配）又称配比（matching），即要求对照在某些因素或特征上与病例保持一致，目的是对两组进行比较时排除匹配因素的干扰。
匹配分为成组匹配与个体匹配：①成组匹配（category matching）或频数匹配（frequency matching）:匹配的因素所占的比例，在对照组与在病例组一致。
②个体匹配（individual matching）: 以病例和对照的个体为单位进行匹配叫个体匹配。
1:1,1:4③配比的目的：在于控制混杂因素的作用。
④配比过度（over matching）：把不必要的项目列入匹配，企图使病例与对照尽量一致，就可能徒然丢失信息，增加工作难度，结果反而降低了研究效率，这种情况称为配比过度。
病例对照研究
第六章病例对照研究第一节病例对照研究的基本原理一、病例对照研究的基本原理和特点病例对照研究(case-control study)为选择一组患所研究疾病的病人与一组无此病的对照，调查其发病前对某个(些)因素的暴露状况，比较两组中暴露率和暴露水平的差异，以研究该疾病与这个(些)因素的关系。
二、病例对照研究的特点1、在疾病发生后进行，研究开始时已有一批可供选择的病例；2、研究对象按发病与否分成病例组与对照组；3、被研究因素的暴露状况是通过回顾获得；4、若按因果关系进行分析，结果已发生，由果推因。
第二节病例对照研究的实施二、病例对照研究的实施步骤1、提出假设根据以往疾病分布的记录或现况调查的结果，结合文献复习，提出该疾病的病因假设。
2、制定研究计划主要考虑下述几方面：选择病例与对照比较的方法；病例与对照的来源和选择方法及病例的诊断方法；样本大小的估计；根据病因假设与研究所具备的条件，确定调查因素的种类、数量级及其检测方法，并考虑调查因素中的混杂因素；设计调查表；整个研究过程中可能出现的偏倚及质量控制措施；调查的实施与期中分析；资料整理与分析的方法；所需费用的概算；人员分工与需要的协作单位。
3、培训调查员与预调查4、实施调查5、资料的整理与分析6、提出研究报告三、病例与对照的选择方法病例与对照选择的基本原则有两个：一为代表性；二为可比性。
理论上，一项病例对照研究应将某一人群(即靶人群)的所有患有所研究疾病的病例都纳入病例组，而其他未患有该病的则为对照组。
但实际上常常是这些病例与对照的抽样样本。
根据研究目的去选择病例组，根据病例组确定源人群，根据源人群选择对照，对照应当代表产生病例的源人群，并且要在非研究因素(如：性别、年龄等)方面与所选的病例组一致，这样所得出的结果差异才会不受这些非研究因素的影响。
一定要选择明确的、恰当的、大家公认的病例定义。
否则由于病例组中患病的病例未纳入(即诊断标准的敏感性不够)或混入了大量的非研究疾病的病例(即诊断标准的特异性不够)，导致错分偏倚，不但无法查明病因，有时还会导致错误的结论。
第六章病例对照研究
1 材料与方法 1.1 对象 选取“江苏省社区人群糖尿病流行特征的研究”中新确诊的 2 型糖尿病247例为病例组;在与病例同地区(同城区、同乡村) 、同民族、 同性别、年龄相差5 岁以内(95 %为同年龄,少数相差2～5 岁) ,此次调查 血糖水平正常的人群中随机抽取,按1∶2 的要求,共计494 人为对照组。
2 结果与分析
2.1 病例组与对照组计量资料的比较 病例组和对照组平均年龄分别 为53.76±12.48、53.81±12.57岁,两者差异无显著性意义(t =0.05, P = 0.957) ;病例组收缩压、舒张压、BMI、WHR 和2 小时血糖值均显著 高于对照组。
配比和分层
（1）成组病例-对照研究（病例与对照不配比） 在设计所规定的病例和对照人群中，分别抽取一定量的 研究对象，一般对照数目应等于或多于病例人数。此外没 有其它任何限制与规定。
阳性率及假阴性率的高低，宽严适度。
★对照的选择
1、研究库原则：对照必须来自于产生病例的总体。 2、独立原则：对照一定是未患所研究的疾病，如有可 能，应尽可能排除亚临床或处于潜伏期的疾病。 3、可比性原则 4、控制混杂原则：注意研究因素以外其它因素的均衡性。
对照的类型
实际工作中的对照来源主要有： （1）同一或多个医疗机构中诊断的其他病例； （2）病例的邻居或所在同一居委会、住宅区内的健康 人或非该病病例； （3）社会团体人群中的非该病病例或健康人； （4）社区人口中的非病例或健康人群； （5）病例的配偶、同胞、亲戚、同学或同事等。
（三）巢式病例对照研究（套迭式；嵌入式）
（nested case-control study）：通过队列研究， 确认随访时发生的病例，作为病例组，以同一队列的 未发病者为对照。 优点：（1）暴露资料在发病或死亡前获得， 时间顺序清楚，无回忆偏倚。
第六章病例对照研究
（二）基本原理 病例对照研究基本原理示意图：
调查方向：收集回顾性资料
比较
人数
暴露
疾病
a
+
比 a/(a+c)
病例
较 暴
c
﹣
露
率 差
b
+
异 b/(b+d)
对照
d
﹣
因
果
（三）病例对照研究的特点
1、该研究属于观察性研究中分析流行 病学研究方法之一，必须设立比较组；
2、从时序上看，是一种回顾性的，从 果至因的研究；
适用性； （3）正确估计实施研究课题的主客观条
件。
流行病学研 究实例之一
“反 应 停” 灾 难
20世纪50年代，科学家推出一种新药，据说它能在妊娠 期控制精神紧张，防止孕妇恶心，并且有安眠作用。这药名 叫“反应停”（沙利度胺、酞胺哌啶酮、Thalidomide）， 1957年首次被用于处方。
到了1960年，医生们对很多新生儿四肢缩短和其他畸 形开始产生警觉。究其原因是孕妇服用了“反应停”。该药 在1961年被禁用，但当时全世界约有8000名婴儿已经受害 。
(5.11)
式中：∑E(ai)为 ∑ai 的理论值（∑Eai = ∑m1in1i / ti）
∑Ｖ(ai)为 ∑ai 的方差
I
V(a)i
m1im0in1in0i
2
i1 ti (ti 1)
x2MH =11.79 （X2 0.05，3）=7.81， （X2 0.01，3）=11.34，
３）计算总的ＯＲ值
OR=57/13=4.4 OR95%可信区间： 2.53~7.67
结论：口服避孕药与血栓栓塞的形成有联系，有口服避孕药史者发 生血栓栓塞的危险性是未服者的4.4倍。
病例对照研究与队列研究
第六章病例对照研究[教学要求]了解：病例对照研究样本的计算；实施过程中的注意事项。
熟悉：病例对照研究方法的定义、特点、种类与用途；研究对象选择的方式与特点；匹配的目的、实施方法与应注意的问题；影响样本大小的主要因素；主要偏倚及其控制；病例对照研究的优缺点。
掌握：资料的统计分析方法。
[重点难点]第一节、病例对照研究概述一、定义病例对照研究是指以现在患有某病的病人为一组（称为病例组），以未患该病但其它条件与病人雷同的人为另一组（称为对照组），通过询问、体检化验或复查病史，搜集既往各种可疑致病因素的暴露史，测量并比较两组对各种因素的暴露比例，经统计学检验若判为有意义，则可认为因素与疾病间存在着统计学关联，在估计各种偏倚对研究结果的影响之后，再借助病因推断技术，推断出危险因素，从而达到探索和检验病因假说的目的。
二、特点1.属于观察性研究方法。
研究者不给研究对象以任何干预，而只是客观地收集对象的暴露情况。
这是分析流行病学方法的共有特征。
2.设立对照。
有专门设立的对照组，由未患所研究疾病的人组成，供与病例组比较之用。
3.观察方向由“果”及“因”。
研究之始，是先有结果，即已知对象患某病或不患某病，再追溯其可能与疾病有关的原因。
其调查方向是纵向的、回顾性的。
4.不能证实暴露与疾病的因果关系。
本方法受到回顾性观察方法的限制，不能观察到由“因”到“果”的发展过程并证实其因果关系，故只能推测判断暴露与疾病是否有关联。
第二节、病例对照研究的实施实施的主要内容和步骤首先是明确研究目的，根据研究目的作好调查研究的设计，其中主要是选择对象，确定调查的内容和方法，设计好调查表。
然后是访问对象，填写调查表。
随后对调查得来的资料进行统计分析，对结果作讨论，最后写出报告。
一、研究对象的选择对象选择的基本原则是病例足以代表总体人群中该病的病人，对照足以代表产生病例的人群总体。
1、病例的选择(1)病例内外部特征的限定：当明确了进行何种疾病的病例对照研究之后，所选择的病例必须是患同一种疾病的病人。
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b.Miettnen法
O 9% R 5 C .I O (1 1 R .9/6 x 2)
可信区间不包括1.0，可认为该OR值在0.05或 0.01水平上有显著性。
举例：如表5-7
表5-7 口服避孕药（OC）与心肌梗死（MI）关系的病例对照研究结果
①判断有无关联 x2=(ad-bc)2n/(a+b)(b+d)(c+d)(a+c)=7.70 （X2 0.01，1）=6.63， x2=7.70>6.63，则P<0.01
p = (p1 + p2) / 2 q= 1-p 另： p2 = OR×p1 / (1- p1 + OR×p1)
（三）暴露资料的收集
在病例对照研究中，主要靠询问调查对象、填写调查 表来收集信息资料，有时需辅以查阅档案、采集样品进行化 验或实地查看加以记录等手段。无论用什么方式和手段收集 资料，都应实行质量控制，以保证调查质量，如抽取一定比 例样本作二次调查，然后进行一致性分析。对欲调查的暴露 因素应有明确的定义，尽量进行量化或分级。
调查方向：收集回顾性资料
比较
人数
暴露
疾病
a
+
比 a/(a+c)
病例
较 暴
c
﹣
露
率 差
b
+
异 b/(b+d)
对照
d
﹣
因
果
（三）病例对照研究的特点
1、该研究属于观察性研究中分析流行 病学研究方法之一，必须设立比较组；
2、从时序上看，是一种回顾性的，从 果至因的研究；
3、只能分析暴露与疾病是否存在联系， 不能证实该联系是否是因果联系。
（3）种类 包括新发病例、现患病例与死亡病例。 优先选择新发病例，其原因： ①发病时间较近，对暴露史回忆较为准确； ②尚未受到决定生存的因素影响； ③ 现患病例由于多年患病，可能已经改变了自身
的暴露情况； ④死亡病例的暴露信息由家属提供，准确性较差。
2、对照组的选择 （1）原则 有代表性，能代表产生病例的人群的总体； ②有 可比性，除研究因素外，其他条件尽量与病例组一致。 （2）来源 ①研究的总体人群或抽样人群中具代表性的非病 例；②医院内其他疾病患者； ③病例的同胞、亲属、配偶、 同事、同学等；
暴露（exposure）是流行病学的一个术 语。它是指研究对象接触于某些因素或具 备某些特征或处于某种状态，这些因素、 特征、状态即为暴露因素。暴露因素可以 是有害的（危险因素），也可以是有益的 （保护因素），有人称之为研究变量 （variable）。
（二）基本原理 病例对照研究基本原理示意图：
第六章
病例对照研究
(case-control study)
横断面调查
观 描述流行病学 监测
察Leabharlann 生态学研究产生假设法
病例对照研究
分析流行病学
研
队列研究
究实
临床试验
方 验 实验流行病学 现场试验
法法
社区干预项目
检验假设 验证假设
数 理 理论流行病学 法
一、概述 （一）概念
病例对照研究的基本思想是比较某 病患者人群（病例组）与非患者人群 （对照组）暴露于某些可疑危险因素的 差异，从而检验该暴露因素与所研究疾 病间是否存在联系。
（一）研究对象的选择
1、病例的选择
（1）首先制定统一、明确的诊断和入选标准 诊断标准：如肺癌,规定影像学诊断还是病理组织
学诊断； 入选标准：对其它特征的规定如年龄、病情轻重等。 （2）来源
①以医院为基础 门诊及住院病人。
易获得、合作性好、节省费用，但易发生选择必性 偏倚。
②以社区为基础 从社区一般人群的普查或抽查 获得病人。
②个体配比（1：1、1：2、1：3、1：4）
➢过度配比（overmatching）将不需要配比的因素也作为匹 配变量，甚至将欲研究的危险因素也进行匹配而导致研究失 败的情况称为配比过度。
例：
1：4 配比病例对照研究
Vincent 医院 Herbst妇产科医师
孕 产母
期 史亲
服年
用 怀龄
过 己 烯
孕 出 血
哺 乳
雌 史孕
酚期
X
线
流
8例阴道腺 癌病例
32个对照
（同一医院，出生时间不 超过5天的人）
(OR=28.0， P<0.01)
（二）样本含量的估计
公式： （Zα√2pq + Zβ√p1q1 + p2q2）2
N = ——————————————— ( p1 – p2 )2
式中：p1为对照组的暴露率 q1=1- p1 p2为病例组的暴露率 q2=1- p2
②估计E与D的联系强度 用OR来反映； ③总体OR95%CI（可信限）的估计。
❖成组资料(不匹配不分层)的分析
资料整理形式：
病例对照研究资料整理表
◆比值比（odds ratio, OR） 又称比数比、优势比。
➢ 比值（ Odds）
是指某事物发生的可能性与不发生的可能性之比。
病例组的暴露比值为： a/(ac) a/c
（3）对照的设置
①成组对照 即为一组病例选择一组对照，对照 组的人数应等于或多于病例组。
② 配比（matching）采用特殊的限制性方法，强 制对照与病例在某些特征上保持一致，达到控制混 杂偏倚的目的。
➢配比因素 需要在病例与对照间保持一致的那些特征，常常 是一些可疑的混杂因素。
➢配比方式 ：
① 频数配比
三、资料的整理与分析
（一）资料的整理
查漏补缺，去除不合格资料，并进行分组、归类。
（二）数据的分析 1、描述性分析 （1）一般特征 如性别、年龄等基本情况。 （2）均衡性检验 针对主要混杂因素，评估偏倚可能性。 2、统计性推断 基本步骤：三步曲 ①判断E与D之间有无关联
比较组间暴露率差异有无显著性，若有则有关联，常用卡方检验；
c/(ac)
对照组的暴露比值为：
b/(bd) b/d d/(bd)
➢ 比值比（OR）
比值O 比 R对 病照 例组 组的 的暴 暴b a露 露 //d c 比 比 a bd c值 值
➢ OR的含义
与RR相同，反映暴露组的疾病危险性为非暴露组的多少倍。 OR＞1 “正关联”，危险因素。 OR＝1 无关联。 OR＜1 “负关联”，保护因素。
分析步骤及计算公式：
①判断有无关联
x2=(ad-bc)2n/(a+b)(b+d)(c+d)(a+c)
②估计关联强度
OR=ad/bc ＊OR假设检验
Z
lnOR
1/a1/b1/c1/d
③总体OR的可信区间
a.Woolf自然对数转换法
Var(lnOR)=1/a+1/b+1/c+1/d
lO n 9 % C R 5 .I lO n 1 .9 R V 6 la O n rR