第5章.病例对照研究(王建华)

第五章病例对照研究

病例对照研究（case-control study）是分析流行病学方法中最基本、最重要的研究类型之一。近年来，在经典的病例对照研究基础上又衍生出若干种新的方法，克服了经典方法本身的一些缺陷，大大丰富和发展了病例对照研究的方法和内涵，成为现代流行病学方法学进展的重要部分。病例对照研究得到越来越广泛的应用，特别是在病因学研究中，不失为一个得心应手的工具。

第一节基本原理

病例对照研究的基本原理是以确诊的患有某特定疾病的病人作为病例，以不患有该病但具有可比性的个体作为对照，通过询问、实验室检查或复查病史，搜集研究对象既往各种可能的危险因素的暴露史，测量并比较病例组与对照组中各因素的暴露比例，经统计学检验，若两组差别有意义，则可认为因素与疾病之间存在着统计学上的关联。在评估了各种偏倚对研究结果的影响之后，再借助病因推断技术，推断出某个或某些暴露因素是疾病的危险因素，从而达到探索和检验疾病病因假说的目的。这是一种回顾性的、由结果探索病因的研究方法，是在疾病发生之后去追溯假定的病因因素的方法，是在某种程度上检验病因假说的一种研究方法（图5-1）。

最早的病例对照研究见于1843年Guy向伦敦统计学会所做的报告，该报告分析了职业暴露与肺结核发生的关系。最早的病例对照研究的概念见于Louis的著作（1844）。但是符合现代病例对照研究概念的研究首推Lane Claypon（1926）报告的生殖因素与乳腺癌关系的研究。二次世界大战后，病例对照研究方法的应用大大增加，比较著名的有Schreck和Lenowitz（1947）的包皮环切和性卫生与阴茎癌的关系；Hartwell（1947）对于输血与肝炎关系的研究；Doll和Hill（1950）关于吸烟与肺癌的研究。20世纪60年代以来，病例对照研究方法日臻完善，应用日益普遍。其中，孕妇服用反应停（thalidomide）与婴儿短肢畸形、母亲吸烟与先天性畸形、早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症、经期使用月经棉与中毒性休克综合征、小剂量电离辐射与白血病、以及母亲早孕期服用雌激素与

少女阴道腺癌等之间的关系，均是应用病例对照研究的经典范例。

第二节研究类型

一、病例与对照不匹配

在设计所规定的病例和对照人群中，分别抽取一定量的研究对象，一般对照数目应等于或多于病例人数。对照选择时没有特殊规定。

二、病例与对照匹配

匹配（matching）或称配比，即要求对照在某些因素或特征上与病例保持一致，目的是对两组进行比较时排除匹配因素的干扰。如以年龄做匹配因素，在分析比较两组资料时，可免除由于两组年龄构成的差别对疾病和因素关系的影响，从而更正确地说明所研究因素与疾病的关系。匹配分为频数匹配与个体匹配。

1. 频数匹配（frequency matching）频数匹配首先应当知道或估计出匹配变量每一层的病例数，例如做年龄匹配，应当知道20～24岁组、25～29岁组等各组的病例数，然后从备选对照中选择对照，直至达到每层所要求的数目，不一定要求绝对数相等，重要的是比例相同。例如，病例组中男女各半，则对照组中也应一样。

2. 个体匹配（individual matching）以病例和对照个体为单位进行匹配叫个体匹配。1 : 1匹配又称配对（pair matching），1 : 2、1 : 3、……1: R匹配时，直接称为匹配。

定量指标有时要在一定范畴内匹配。例如年龄匹配，病例为50～59岁组，则对照亦应为50～59岁组。有时对照应当在某定量指标的特定范围内与病例匹配。例如，对年龄进行匹配时，可要求对照在2岁以内、3岁以内或5岁以内匹配等。假定要求对照与病例的年龄之差在±3岁之内。一个39岁的病例，其对照的年龄应当在36～42岁之间。匹配指标范围的大小应当根据可行性而定，在预实验（pilot study）中可以从较窄的范围开始，探求多大的范围最合适。很显然，范围越宽，两组的可比性就会越差，造成较大的残余混杂（residual confounding）而达不到匹配的目的。

在病例对照研究中采用匹配的目的，首先在于提高研究效率（study efficiency），表现为每一研究对象提供的信息量增加。其次在于控制混杂因素的作用。所以匹配的特征或变量必须是已知的混杂因子，或有充分的理由怀疑为混

杂因子，否则不应匹配。

匹配同时也增加了选择对照的难度。而且一旦某个因子做了匹配，我们将不能再分析它与疾病的关系，也不能充分分析它与其他因子的交互作用。把不必要的项目列入匹配，企图使病例与对照尽量一致，就可能徒然丢失信息，增加工作难度，结果反而降低了研究效率。这种情况称为匹配过头（over-matching），应当注意避免。有两种情况不应使用匹配，否则会造成匹配过头。一是研究因素与疾病因果链上的中间变量不应匹配。例如，吸烟对血脂有影响，而血脂与心血管疾病有病因关系，在研究吸烟与心血管病关系的病例对照研究中，按血脂水平对病例和对照进行匹配，则吸烟与疾病的关联消失。另一种是只与可疑病因有关而与疾病无关的因素不应匹配。例如，避孕药的使用与宗教信仰有关，但宗教信仰与研究的疾病并无关系，因此不应将宗教信仰作为匹配因素。换句话说，上述两种情况中提到的因素都不符合混杂因素的特征，所以不应用来匹配。

匹配的变量应当一致到什么程度，取决于变量的性质、必要性与实际可能性。离散变量可以完全匹配；连续变量可以首先划分为若干类或组，再按组匹配，如按5岁一个年龄组进行的分组匹配。分得太细不一定必要，还会增加工作难度；分得太粗有可能达不到控制混杂的目的。一般除性别、年龄之外，对其他因素是否进行匹配，须持慎重态度，以防止匹配过头，且徒增费用和难度。

匹配在提高了研究效率的同时，也提高了检验无效假设所需的统计学功效，增加了比值比（反映关联强度的指标，参见后文）的精确度（即可信区间变窄）。

三、衍生的研究类型

近年来，在病例对照研究中衍生了多种改进的、非上述传统意义的病例对照研究类型。

1. 巢式病例对照研究（nested case-control study，case-control study nested in a cohort）1973年美国流行病学家Mantel提出了综合式病例对照研究设计，1982年正式命名为巢式病例对照研究。它是将传统的病例对照研究和队列研究进行组合后形成的一种研究方法，也就是在对一个事先确定好的队列进行随访观察的基础上，再应用病例对照研究（主要是匹配病例对照研究）的设计思路进行研究分析。

巢式病例对照研究是在某特定队列中进行的，因此对应于队列研究的两种类型，可分为前瞻性巢式病例对照研究和回顾性巢式病例对照研究两类。