第四章 (1) 药用天然高分子材料

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天然药用高分子材料已用作药物制剂的各种辅料。不同药物 剂型和制剂对天然药用高分子材料的要求不尽相同，随着现代 制剂工业的发展，药物新剂型、新制剂的不断出现，原始的天 然药用高分子的性质已不适应制剂的许多应用范围。因此，有 必要根据其结构及性质进行物理、化学或生物的改(变)性加工 处理，使其能符合药用和制剂工业生产的特殊需要和应用要求。 在改(变)性加工处理过程中，天然药用高分子通过物理结构破 坏、分子切断、重排、氧化或在分子中引入取代基，形成了性 质发生变化、加强或具有新的性质的天然药用高分子衍生物。 例如，淀粉的改性产物羧甲基淀粉、淀粉磷酸酯等；纤维素 的改性产物微晶纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基 纤维素、羟丙基甲基纤维素、丁酸醋酸纤维素、琥珀酸醋酸纤 维素等。
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根据偏振光测定淀粉颗粒发生的现象来看，淀粉粒内部构造 与球晶体相似，它是由许多环层构成的，层内的针形微晶体 (又称微晶囊)排列成放射状，每一个微晶束，则是由长短不同 的直链淀粉分子或支链淀粉的分枝互相平行排列，并由氢键联 系起来，形成大致有规则的束状体。 另一方面，淀粉粒又和一般球晶体不同，它具有弹性变形现 象。因此，可以推想，有一部分分子链是以无定形的方式把微晶 束联系起来。 可以说淀粉粒具有一种局部结晶的网状结构，其中起骨架作 用的是巨大的支链分子，直链分子则可能有一部分单独包含在淀 粉粒中，但也有一部分分布在支链分子当中，与支链的分支混合 构成微晶束(见下图)。
支链淀粉链型构象示意 1-葡萄糖单位；2-麦芽糖单位；3-异麦芽糖单位 4-α-1,6-糖苷键；5-α-1,4-糖苷键苷键
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支链淀粉的化学结构
淀粉的分子量及分子量分布主要与其来源有关，谷物淀粉的低 分子量部分含量较高，超过40%，其次为豆类、薯类淀粉则小于 30%。
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从玉米、木薯、马铃薯、绿豆、豌豆、荸荠、芭蕉芋等淀粉 样品的分子量测定中发现，同一品种淀粉的重均分子量基本相 同。 有研究表明，各种淀粉的重均分子量由大到小依次为：马铃薯 >木薯>甘薯>葛根>竹芋>藕粉>豌豆>绿豆>眉豆>荸荠>红豆>玉米> 小麦淀粉； 研究结果还表明，淀粉分子量分布不均匀，分散度多介于5～ 10之间，有相当数量在10～15之间，个别的分散度高达19.84及 15.14，样品分散度由大到小的排列为：块茎淀粉>谷类淀粉>豆 类淀粉≈块根淀粉；其次，同一品种的淀粉，不同产地的样品， 其分散度差别很大。 淀粉分子量分布的不均匀性，以及同种淀粉不同样品间分散 度的差异性，是自然形成的，无法控制，与合成有机高分子不 一样。

商品淀粉中的水分含量
尽管淀粉含有如此高的水分，但却不显示潮湿而是呈干燥 的粉末状，这主要是因为淀粉分子中葡萄糖单元存在的众多 醇羟基与水分子相互作用形成氢键的缘故。 不同淀粉的含水量存在差别，这是由于淀粉分子中羟基自 行缔合及与水分子缔合程度不同所致。
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c．淀粉的吸湿与解吸 淀粉中含水量受空气湿度和温度变化影响，阴雨天，空气中 相对湿度高，淀粉含水量增加；天气干燥，则淀粉含水量减少。 在一定的相对湿度和温度条件下，淀粉吸收水分与释放水分达 到平衡，此时淀粉所含的水分称平衡水分。在常温常压下，谷 类淀粉平衡水分为10％～15％，薯类为17％～18％。 用作稀释剂和崩解剂的淀粉，宜用平衡水分小的玉米淀粉。 淀粉中存在的水，分为自由水和结合水两种状态。自由水保留 在物体团粒间或孔隙内，仍具有普通水的性质，随环境湿度的 变化而变化。这种水与吸附它的物质只是表面接触，它具有生 理活性，可被微生物利用。结合水不再具有普通水性质，温度 低于-25℃也不会结冰，不能被微生物利用。排除这部分水，就 有可能改变物质的物理性质，在测定水分的过程中，这部分水 有可能被排除。
脱支酶是水解α-1,6-苷键的酶。
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③显色 淀粉和糊精分子都具有螺旋结构，每6个葡萄糖基组成的螺旋 内径与碘· 碘负离子(I2· I-)直径大小匹配，当其与碘试液作用时， I2 · I-进入螺旋通道，形成有色包结物。螺旋结构长，包结的 碘· 碘负离子多，颜色加深，故直链淀粉与KI· I2作用呈蓝色， 支链淀粉呈紫红色。加热显色溶液，螺旋圈伸展成线性，颜色 褪去，冷却后螺旋结构恢复，颜色重现。
第四章 天然药用高分子材料
第一节 概 一、天然药用高分子材料的定义 天然药用高分子材料是指自然界存在的可供药物制剂作辅料 的高分子化合物，它们有淀粉、纤维素、阿拉伯胶、甲壳素、 海藻酸、透明质酸、明胶以及白蛋白(如人血清白蛋白、玉米蛋 白、鸡蛋白等)等。 述
植物、动物和藻类是提取、分离和加工天然药用高分子材料的 生物材料。近年来，人类回归自然的心理以及人类生存的环境变 化，促使了人类对天然物的利用，天然药用高分子材料亦在其中。
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三、天然药用高分子材料的特点 天然药用高分子及其衍生物结构和性能各异。绝大多数天然 药用高分子材料及其衍生物具有无毒、应用安全、性能稳定、 成膜性好、与生物的相容性好和价格低廉等优点和特点，是药 物制剂加工时选用的一类重要辅料。 作为药用辅料，天然药用高分子及其衍生物不仅用于传统的 药物剂型中，而且可用于缓控释制剂、纳米药物制剂和靶向给 药系统等新型现代剂型和给(输)药系统。 以药用淀粉纳米载体为例，淀粉有良好的生物相容性；可生 物降解，降解速率可调节；无毒、无免疫原性；材料来源广， 成本低；与药物之间无相互影响。淀粉在水中可膨胀而具有凝 胶的特性，这也有利于其应用于人体。当淀粉制备成小于1000 nm的纳米粒时，静脉注射可被人体的网状内皮系统(肝、脾)迅 速消除，因此具有被动靶向的优良特性，可用作治疗细菌感染 及溶酶体疾病，目前也多用于大分子多肽蛋白类药物的载体。
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按照加工和制备方法，将天然高分子经过化学改性得到的羧 甲基淀粉、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基 纤维素、丁酸醋酸纤维素等称为天然高分子衍生物，或称为半 合成高分子；
将黄原胶以及聚谷氨酸等生物发酵或酶催化合成的生物高分 子也归为天然高分子类。
因此，药用天然高分子材料包括：天然高分子材料、生物发 酵或酶催化合成的高分子材料和天然高分子衍生物材料三大类。
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α-淀粉酶(属内切酶)作用于淀粉时，从淀粉内部以随机方式 选择性开裂α-1,4-苷键，得到麦芽糖、带有α-1,6-苷键的糊精 (称极限糊精)和葡萄糖等水解产物；
β-淀粉酶是一种外切型淀粉酶，它作用于淀粉时从非还原 性末端依次切开相隔的α-1,4-苷键，水解产物全为麦芽糖；
葡萄糖淀粉酶对淀粉的水解作用与β-淀粉酶相似，也是从淀 粉的非还原端开始，依次水解α-1,4-苷键，使葡萄糖单元以单 个形式剥脱。此外，该酶的专一性较差，还能水解α-1,6-苷键， 故水解终产物只有葡萄糖；
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直链淀粉化学结构式
直链淀粉的分子构象(右手螺旋结构)
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支链淀粉是一种高度分枝的大分子，各葡萄糖基单位之间以 α-1,4-苷键连接构成它的主链，在主链分枝处又通过α-1,6-苷键 形成支链，分枝点的α-1,6-糖苷键占总糖苷键的4％～5％。支 链淀粉的分子量较大，根据淀粉来源及分支程度的不同，平均 相对分子质量范围在1000万～2亿，相当于聚合度为5万～100 万。一般认为每隔15个单元，就有一个α-1,6-苷键接出的分支。 支链淀粉分子的形状犹如树枝状，小分支较多，估计至少在50 个以上。
e．淀粉的回生(老化、凝沉) 淀粉糊或淀粉稀溶液在低温静臵一定时间，会变成不透明的 凝胶或析出沉淀，这种现象称为回生或老化，形成的淀粉称为 回生淀粉(或β-淀粉)。 回生的本质是糊化的淀粉在温度降低时分子运动速度减慢，直 链淀粉分子和支链淀粉分子的分枝趋于平行排列，互相靠拢，彼 此以氢键结合，重新组成混合的微晶束(三维网状结构)，它们与 水的亲和力降低，故易从水溶液中分离，浓度低时析出沉淀，浓 度高时，由于氢键作用，糊化淀粉分子又自动排列成序，构成致 密的三维网状结构，便形成凝胶体。 回生可视为糊化的逆转，但回生后不可能使淀粉又彻底复原成 生淀粉的结构状态。回生的适宜温度为0～4℃，含水量在30％～ 60％的淀粉溶液易回生。
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②水解反应 存在于淀粉分子中糖基之间的连接键--苷键，可以在酸或酶 的催化下裂解，形成相应的水解产物，呈现多糖具备的水解性 质。
a．酸催化水解 淀粉与水加热即可引起分子的裂解；与无机酸共热时，可催化 开裂所有苷键(α-1,4, α-1,6)，水解是大分子逐步降解为小分子的 过程，经历淀粉→糊精→低聚糖→麦芽糖→葡萄糖，最终水解物 是葡萄糖。糊精是淀粉低度水解的产物，是大分子低聚糖的碳水 化合物，有分子大小之分，所用酸一般为稀硝酸。 b．酶催化水解 淀粉在淀粉水解酶的催化下，可以进行选择性水解反应。淀粉 水解酶是催化水解淀粉的一类酶的总称，主要包括α-淀粉酶、β淀粉酶、葡萄糖淀粉酶和脱支酶。
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依据原料的来源，天然药用高分子材料还又可分为淀粉及其 衍生物，纤维素及其衍生物和甲壳素及其衍生物等。 淀粉及其衍生物是指天然淀粉和由淀粉改性制取的产物(淀粉 衍生物)。 纤维素及其衍生物是天然纤维素及由纤维素改性制取的产物 (纤维素衍生物) 。 甲壳素及其衍生物则为天然甲壳素及甲壳素改性物。 纤维素衍生物在医药工业和其他工业方面的应用较为广泛。
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d．淀粉的水化、膨胀、糊化 淀粉颗粒中的淀粉分子有的处于有序态(晶态)，有的处于无序 态(非晶态)，它们构成淀粉颗粒的结晶相和无定形相。无定形相 是亲水的，进入水中就吸水，先是有限的颗粒膨胀，而后是整个 颗粒膨胀。 在过量水中，淀粉加热至60～80℃时，则颗粒可逆地吸水膨 胀，至某一温度时，整个颗粒突然大量膨化、破裂，晶体结构 消失，最终变成黏稠的糊，虽停止搅拌，也都会很快下沉，这 种现象称为淀粉的糊化，发生糊化所需的温度称为糊化温度。 糊化温度因品种而异，玉米淀粉、马铃薯淀粉和小麦淀粉的 糊化温度范围较窄，玉米淀粉62～72℃，马铃薯淀粉56～66℃。 糊化的本质是水分子进入淀粉粒中，结晶相和无定性相的淀 粉分子之间的氢键断裂，破坏了缔合状态，分散在水中成为亲 水性的胶体溶液。直链淀粉占有比例大时，糊化困难，甚至臵 高压锅内长时间处理也不溶解；支链淀粉占有比例大时，较易 使淀粉粒破裂。 17