无菌药品附录的灭菌要求+邓海根
新版GMP附录1+无菌药品附
附录1：无菌药品第一章范围第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括注射剂、眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等。
第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
第三条悬浮粒子、浮游菌、沉降菌和表面微生物等测试方法应按照相关标准执行。
第二章原则第四条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。
生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验。
第五条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
第六条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，如采用机械连续传输物料时，应采用正压气流保护并监测压差。
物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区（室）进行。
第七条应按所需环境的特点确定无菌药品洁净生产区的级别。
每一步生产操作的环境都应达到适当的动态洁净度标准，以尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。
第三章洁净度级别及监测第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。
第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：A级高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。
通常用层流操作台（罩）来维持该区的环境状态。
层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。
应有数据证明层流的状态并须验证。
在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用单向流或较低的风速。
B级指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。
C级和D级指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。
以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：注：(1)为了确定A级区的级别，每个采样点的采样量不得少于1m3。
【GMP制药】灭菌法规指南要求汇总
（一）中国GMP2010版附录1无菌药品•第六十三条任何灭菌工艺在投入使用前，必须采用物理检测手段和生物指示剂，验证其对产品或物品的适用性及所有部位达到了灭菌效果。
•第六十四条应当定期对灭菌工艺的有效性进行再验证（每年至少一次）。
设备重大变更后，须进行再验证。
应当保存再验证记录。
•第六十六条应当通过验证确认灭菌设备腔室内待灭菌产品和物品的装载方式。
•第七十条热力灭菌通常有湿热灭菌和干热灭菌，应当符合以下要求：（1）在验证和生产过程中，用于监测或记录的温度探头与用于控制的温度探头应当分别设置，设置的位置应当通过验证确定。
每次灭菌均应记录灭菌过程的时间-温度曲线。
采用自控和监测系统的，应当经过验证，保证符合关键工艺的要求。
自控和监测系统应当能够记录系统以及工艺运行过程中出现的故障，并有操作人员监控。
应当定期将独立的温度显示器的读数与灭菌过程中记录获得的图谱进行对照。
（2）可使用化学或生物指示剂监控灭菌工艺，但不得替代物理测试。
（3）应当监测每种装载方式所需升温时间，且从所有被灭菌产品或物品达到设定的灭菌温度后开始计算灭菌时间。
（4）应当有措施防止已灭菌产品或物品在冷却过程中被污染。
除非能证明生产过程中可剔除任何渗漏的产品或物品，任何与产品或物品相接触的冷却用介质（液体或气体）应当经过灭菌或除菌处理。
•七十一条湿热灭菌应当符合以下要求：（1）湿热灭菌工艺监测的参数应当包括灭菌时间、温度或压力。
腔室底部装有排水口的灭菌柜，必要时应当测定并记录该点在灭菌全过程中的温度数据。
灭菌工艺中包括抽真空操作的，应当定期对腔室作检漏测试。
（2）除已密封的产品外，被灭菌物品应当用合适的材料适当包扎，所用材料及包扎方式应当有利于空气排放、蒸汽穿透并在灭菌后能防止污染。
在规定的温度和时间内，被灭菌物品所有部位均应与灭菌介质充分接触。
•第七十二条干热灭菌符合以下要求：（1）干热灭菌时，灭菌柜腔室内的空气应当循环并保持正压，阻止非无菌空气进入。
GMP无菌药品附录
附录1：无菌药品第一章范围第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。
第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
第二章原则第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。
生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。
第四条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。
第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。
第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。
每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。
第三章洁净度级别及监测第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。
第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。
单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。
应当有数据证明单向流的状态并经过验证。
在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。
B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。
C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。
以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：注：（1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。
附录1-无菌药品
附录1：无菌药品第一章范围第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括注射剂、眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等。
第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
第三条悬浮粒子、浮游菌、沉降菌和表面微生物等测试方法应按照相关标准执行。
第二章原则第四条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。
生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验。
第五条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
第六条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，如采用机械连续传输物料时，应采用正压气流保护并监测压差。
物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区（室）进行。
第七条应按所需环境的特点确定无菌药品洁净生产区的级别。
每一步生产操作的环境都应达到适当的动态洁净度标准，以尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。
第三章洁净度级别及监测第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。
第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：A级高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。
通常用单向流操作台（罩）来维持该区的环境状态。
单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。
应有数据证明单向流的状态并须验证。
在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。
B级指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。
C级和D级指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。
以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：(1)为了确定A级区的级别，每个采样点的采样量不得少于1m3。
新版GMP实施中技术性问题答疑500题_
1. 除GMP中规定的按期再验证外，其余验证的再验证周期是不是由企业结合实际情形而定？如检查方式的再验证？（TZ-38）答：是的，由企业依照自己的实际情形决定。
延长或缩短视设备、设施的保护状况而定。
3. 冻干机未带蒸汽灭菌功能，可否增加过氧化氢发生器对接冻干机灭菌而达到新版GMP的要求？（TZ-311）答：按质量风险治理的原那么，凭数听说话，如能达到在线灭菌一样的要求，按标准通那么311条，应是能够认可的。
5. 请问对原有设备作改造，需要做设计确认吗？只做风险分析够不够？（TZ-138）答：请注意，不要将风险分析与设计确认分离开来讨论，因为GEP（优良工程设计标准）中，风险治理是它三个关键要素的第一要素，第二要素是费用操纵，第三即是项目的治理。
设计确认必需通过风险分析，应将风险治理的理念融入现行质量体系中。
2021年3月26日，PICs散布了一个文件（PI 038-1），它就专门强调将风险治理融入现行质量体系的理念。
再说你的问题，简言之，应做设计确认，然而，是否要请外部专家，还是由企业自己来定，这要根据实际情况确定。
如果你只是用一个新型的设备，例如用一个立式的安瓿洗瓶机，来替代老式的安瓿洗瓶机，这样的确认完全可以由企业自己根据供货商提供的信息完成。
7. 清洗后容器应寄存于干燥的区域，如何进行设计使寄存的容器达到干燥的条件，同时便于操作？（TZ-85）答：一样情形是将容器倒置，由于房间有通风，有换气次数，能凉干即可。
国外企业有的采纳干燥箱，以按时吹热风的形式干燥。
固然也可采纳带干燥程序的脉动真空柜，洗好后，大体不寄存了，没必要再过量考虑干燥区的地址及条件。
8. 灭菌柜验证进程中，必然要求每一个品种，每一个规格都单独做验证吗？（TZ-138）答：估量提问的人是想问：产品灭菌工艺的验证，是不是需要做每一个品种，每一个规格均为3批？当你对不同灭菌柜的工作原理明白得后，你就可不能提出如此的问题。
对过热水喷淋灭菌柜而言，如是玻瓶，最大及最小规格可能做三批，中间规格可能只做一批，然后作风险评估。
《药品生产质量管理规范(2010年修订)》附录：无菌药品
附录1：无菌药品第一章范围第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。
第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
第二章原则第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。
生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。
第四条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。
第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。
第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。
每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。
第三章洁净度级别及监测第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。
第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。
单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。
应当有数据证明单向流的状态并经过验证。
在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。
B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。
C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。
以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：注：（1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。
邓海根欧洲GMP见闻
欧盟/WHO无菌药品见闻--兼谈企业的质量定位及风险评估wuxidenghaigen@DH 2011-09-08 BJ目录•WHO的GMP信息•欧洲GMP见闻•培训信息•我国无菌药品的若干问题WHO-GMP•WHO总部所在地•世界卫生组织（繁体字）•World HealthOrganization（大写字）WHO 大楼对面的铜像药品监管需要WHO 来协调发展中国家的标准新版WHO 技术报告961•Technical Report Series•WHO Expert committee on Specifications for pharmaceutical preparations•第45号技术报告•WHO-2010年10月28在日内瓦印刷，计428页WHO 药品制剂标准专家委员会GMP相关的内容•第45号技术报告增加二部分内容–监管指南Regulatory guidance–命名法、术语及数据库•附录由原来的7个增加到15个，包括：–Annex 2 药品微生物实验室规范–Annex 7 药品生产的技术转移–Annex 9 热不稳定产品贮运指南（冷链）–Annex 14 药品生产企业主档案起草指南–……•WHO的标准在发展，我国有落伍的风险从数据看GMP定位及定向-1•进入第三世界的药品市场，准入的基本条件是WHO的GMP。
•WHO疫苗主管部门的官员对预确认作了简介•今年上半年WHO网上公布的资料：可向第三世界供抗艾滋病、防治结核病以及疟疾药品清单，我国有240品种，但只有7个列入WHO的清单，约占3%。
•如跟不上WHO的发展，就有法规及丢失市场的风险，这一块市场可能被印度及其它国家占领。
•这大体上体现我国制药业的GMP水平及努力方向。
从数据看GMP定位及定向-2•应当肯定，我国GMP文本上向国际化迈出了一大步，然而体系、人员素质、装备，离国际化还有相当距离，这是社会主义初级阶段决定的。
•认为我国标准高于WHO，略低于欧盟标准，这种提法是比较乐观的自我评估--定位不准确。
附录1：无菌药品
度强是调热必力须学有灭两菌个的第独关十立键二的工章温艺度灭参探数菌头方监法控温度，因为温
强调必须有两个独立的温度探头监控温度，因为温 度是热力学灭菌的关键工艺参数
物理测试主要指温度监测
控制升温时间和开始计算灭菌时间是为了确保所有 被灭菌产品或物品都能灭菌完全 采用无菌冷却介质是为了防止已灭菌产品精或品课物件 品再 被污染
盖产品有效期
精品课件
应有标准的缺陷产品供灯检人员培训或设备检查 用
第十四章 质量控制
强调无菌检查样品应从有最大微生物污染风 险的地方或时间段抽取，以提高检出率 精品课件
第十五章 术语
（一）吹灌封设备 （二）动态 （三）单向流 （四）隔离操作器 （五）静态 （六）密封
精品课件
谢谢大家 精品课件
尽可能采用最终灭菌方式，减少无菌操作 尽可能采用保持空气净化系统的连续运行 应有相关研究和验证数据作支持，并定期检查。
精品课件
第九章 消毒
强调了应采用多种消毒剂进行消毒。 明确了环境监测的目的。 消毒剂和清洁剂也可能有微生物污染。 进入A/B级洁净区使用的消毒剂和清洁剂应无菌或经 无菌处理
精品课件
对细菌内毒素的监测不仅限于注射用水
洁净区内的各种活动会干扰无菌生产
从源头的物料开始就控制微生物、细菌内毒 素或热原污染
强调了生产过程中应控制微粒污染
明确了对包装材料、容器和设备清洗、干燥、 灭菌、贮存的要求，核心是防止污染。
尽管有灭菌工艺，也要控制灭菌前产品微生
物污染水平。
精品课件
不同灭菌工艺，灭菌前产品微生物污染水平 的监控标准不同。
提示远程采样系统对测试结果有影响
明确的确定取样点位置的要求 要对关键点进行监测 关键点的确定要有依据 确认的数据 风险评估
中国GMP资深专家邓海根和钟光德(两位起草组专家)解读新版GMP
中国GMP资深专家邓海根和钟光德（两位起草组专家）解读新版GMP几度风雨，几番革新，一个政策的本身，如果与民众安全用药的利益福祉息息相关，那么它的酝酿出台，就必然是一个缜密细致，反复推敲磨练的科学历程。
作为一份风行30年的主流行业媒体，适逢此番GMP重大修订，我们力求多元化对政策关键点进行深刻而专业化地解读。
因此我们策划了“新版GMP全聚焦”与“中国新版GMP编写专家独家访谈”两个系列的专题报道。
出于对政策发布时间与本报出版周期的综合考量，我们此次先行推出独家访谈系列，我们将关注的目光落到了新版GMP起草小组的专家身上。
毫不恭维地说，他们是起草新版GMP的骨干力量，是中国制药工业的智囊，是产业升级的践行者。
我们将直观的呈现他们对新版GMP的理解与思考，与您共同感受专家心目中的产业升级愿景。
本期对邓海根与钟光德两位起草组专家的访谈将作为开篇。
政策发布之后，本报将第一时间启动政策解读性的系列策划“新版GMP全聚焦”，届时将由政策出台的“设计师”——相关官员为您权威讲解政策要点，并汇聚专家、企业届的多种关注与评价，让你我一同感受中国医药主流力量的强国梦想。
邓海根：确保上市药品安全为使命作为中国GMP资深专家，原无锡华瑞制药的质量部负责人邓海根从上个世纪80年代无锡华瑞的建厂开始就在推动中国GMP的历程，在新版GMP即将正式颁布之际，他欣然接受了《医药经济报》的专访。
采访伊始，邓海根向记者详细地阐述了即将出台的新版GMP的修订背景，他对本报记者说，国际上近二三十年内，药品监管标准一体化的趋势明显加速，药品注册是药品质量保证的源头，1990年欧盟、日本、美国创建ICH人用药品技术标准国际协调会，这样，形成了先进工业国的“三驾马车”来决定国际认可的注册申报资料的格式和指导原则。
邓海根认为，我国制药行业吸纳了国际注册的先进经验，正在不断取得进展，至于GMP 与注册，只是药品生命周期的两个不同段阶，两者密不可分，顺应全球经济及时代的发展，走国际化的道路，这是必然的选择。
新版GMP附录1+无菌药品附
附录1：无菌药品第一章范围第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括注射剂、眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等。
第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
第三条悬浮粒子、浮游菌、沉降菌和表面微生物等测试方法应按照相关标准执行。
第二章原则第四条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。
生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验。
第五条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
第六条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，如采用机械连续传输物料时，应采用正压气流保护并监测压差。
物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区（室）进行。
第七条应按所需环境的特点确定无菌药品洁净生产区的级别。
每一步生产操作的环境都应达到适当的动态洁净度标准，以尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。
第三章洁净度级别及监测第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。
第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：A级高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。
通常用层流操作台（罩）来维持该区的环境状态。
层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。
应有数据证明层流的状态并须验证。
在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用单向流或较低的风速。
B级指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。
C级和D级指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。
以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：注：(1)为了确定A级区的级别，每个采样点的采样量不得少于1m3。
邓海根—中国欧盟GMP的异同
Main Features of PIC/S
Commenced operating on 2 Nov. 1995 An informal arrangement between Agencies Networking and confidence building Exchange of information and experience on GMP Development of Quality Systems for Inspectorates Training of inspectors International harmonisation of GMP Convention and Scheme run concurrently (until all PIC members join PIC/S)
根据1993年欧盟首脑会议制定的标准，候选国 必须满足如下要求：
一个稳定的民主国家，尊重人权、法治、保护 多数人的利益
有一个运作良好的市场经济
执行欧盟的规定、标准和政策
简言之，就是政治民主化、经济市场化
加入欧盟的条件-续
加盟国必须把本国的社会、经济方面等法律、 法规纳入欧盟的标准 而欧盟的各种立法共有8万页之多 GMP只是沧海一粟 中国的药品，要进欧洲市场，必须研究欧盟的 GMP和产品注册技术要求
Commission Directive 2003/94/EC, of 8 October 2003, laying down the principles and guidelines of good manufacturing practice in respect of medicinal products for human use and investigational medicinal products for human use Replacement of Commission Directive 91/356/EC of 13 June 1991 to cover good manufacturing practice of investigational medicinal products. 2003年10月8日，委员会指令2003/94/EC，下发 了人用药品、人用临床研究药品的GMP指南， 替代1991的版本 ******
SVP无菌保证的关键要素平面布置设备更新的进展邓海根2012读1
10-4 ~ 10-5 热稳定性差: 万分之一(美国CGMP指南）+ 不计算Fo 加热是除菌过滤的补充手段：不能忽视！ 10-4 LRV>7 不能加热的产品 LRV=log reduction value 对数下降值，一 般上游为10E7下游为1，则LRV=7。由 于操作较多，最终产品达到的无菌保证水 平要低于除菌过滤的水平。
间歇式： • 进瓶：理瓶- 周转盘/周 转车-上瓶（洗瓶机） • 出瓶：成品(灌封机)-周 转盘/周转车–灭菌检漏 • 周转车、周转盘频繁进 出洁净区 • 劳动强度大、易出错、 人员活动多、易影响洁 净度 连续式： • 轨道直接进/出瓶 • 无需周转盘、周转车 • 洁净区人员活动少、洁 净度易保证 • 劳动强度低、不易出错
暂存
脱衣 消毒
气锁 穿衣
清洗 灭菌
气锁
HVAC 机 房
洁 具 气锁
灭菌
接 收
灌封
安瓿洗烘
灭菌
接 收
灌封
安瓿洗烘
穿衣
洗衣
脱,消 脱,消
穿衣
走 廊
安瓿洗灌封联动线 L模式 安瓿洗灌封联动线--L 模式
彩钢板
洗瓶D级区
接盘 维修口
出瓶 风压
灌装
隧道灭菌
进瓶 超声波洗瓶
B/C级区
（视产品耐热性定）
安瓿洗灌封联动线 L样机 安瓿洗灌封联动线--L 样机
安瓿洗灌封联动线 安瓿洗灌封联动线--直线样机 直线样机
直线 型
机 装 灌 安瓿
传送
带输
送
联动线进出瓶 联动线进出瓶:: 间歇 间歇--连续式 连续式
轨道上瓶 轨道出瓶
Байду номын сангаас
理瓶 装灌 洗瓶 理 瓶 气 锁 A/C 灭菌
无菌操作与相邻区压差设定应考虑的因素 - 邓海根
风险不同，解决方案应有区别 涡流的影响有多大？ 送风夹道争议回顾-续
风管 过滤器
安瓿的风险与措施 工艺特点
由原来的万级辅助→B级 由静态提高→动态 A级灌装 熔封+100%检漏 装量小、风险低 有外观及微粒检查项 微生物污染的风险↓↓
B区
灭菌区
非传送带 部分
涡流污染B级区环境风险？ 质量风险管理原则，凭数据说话
在A级保护下完成灌封 熔封时火焰抽风的影响 可以通过烟雾试验检查
灌装间气流
灌装
熔封
灌封在A级完成，分析鼠孔对B的风险
QRM原则：存在的风险，用数据说话
车间 人员 检查 挑检 疵品
送风夹道争议的回顾
风管 过滤器
•
B区
灭菌区
•
•
非传送带 部分
• •
一种意见认为，应在出瓶口设单 向流保护或RABS，防止涡流影 响B级环境： 另一种意见是做一个类似风罩的 出料罩，另加抽风，加大B区和 接受间的压差； 还有一种意见只是按国际技术指 南，不需要特别措施 B区风机停，夹道送风也停了， 保护作用如何体现？ 另应考虑隧道灭菌器对压差的要 求，工艺过程中生物负荷、芽孢 及耐热性？
分析： 真空时气流速度要超过 音速，低风速涡流？ 如有，能进高级别区？ 实际风险？ 最好能做一下烟雾试验
蒸汽喷射泵等备注项
• 工业上流体导管中流动速度，有以下的经验数值：
– 液体在导管中流动通常可取为1.5-3米/秒，对于粘性液体则取 体则 为15-25米/秒。 – 饱和蒸汽流速为20-30米/秒，过热蒸汽为30-50米/秒。
洁净间 →
0.5米/秒
门开
500 ＝15% 3200
门关
(有渗透风)
9月9日无菌药品答疑-邓海根
C D
中央 控制
清 洁
脱穿
备 件
更衣消毒
工 艺 走 廊
公 用 系 统
CIP
半成品 贮 放 更 衣
干 热 轧盖
机房 灭菌
标签
清洗烘干 洗瓶 洗灭菌准备
灯检与外包
装盒
洗衣 备件库
更衣 脱衣 物流
小瓶
小瓶流向
原料胶塞
半成品传送： 设缓冲带无必要！
传送带-不需要设单独的送风夹道 传送带-不需要设单独的送风夹道
压差：~ 30 Pa 风速：出口处为5.8米/秒 远端 2.8米/秒 ＞ LAF的上限
外置马达
QRM：生物负荷测试， 结果：~ 注射用水
流通蒸汽灭菌安瓿 流通蒸汽灭菌安瓿
一拖二行否 = 1配制+二灌装
脱衣
无菌药品答疑 无菌药品答疑
wuxidenghaigen@
DH 2011-09-08 BJ
LVP传输带要不要“缓冲”? LVP传输带要不要“缓冲”?
一 般 控制区
~35pa
C级
???
C级
D级
C
灭菌 Grade C/D 轧盖
B
灌封
。 D
A
洗瓶
C 级工艺走廊 A：洗瓶 B：灌封 C：轧盖 D：地漏 A－B： ALF保护， B－C：无LAF保护 2000-01-06 QRM：生物负荷测试，结果：~注射用水标准
安瓿流向
缓冲 气锁 灭菌 柜 消毒 穿衣 缓冲 洁具 洗池
ห้องสมุดไป่ตู้
B级出是否 特别保护？ 暂存
B级
脱包传送 接收
脱衣
洗、灭
HVAC 机 房
灭菌
接收
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
水池
什么是air break? 有人译作空气破裂 这段积 水长菌 规范29条称空气阻断功 能装置，意:不直接相连 什么场合要用air break? 生产设备，不是洗手池
结论应由风险分析获得
≠
√
水池需要水封--离外部气 体；不需要Air break
WHO Sterilization by moist heat
封签 封签
品名 批号 瓶数 日期
灭菌
品名 批号 瓶数 日期
包装
1、用链将灭菌车封好，加封签，有封签号 2、确认产品灭菌 3、化学指示带一式二份：进灭菌记录及随产品进包装记录 4、包装区复核封签完好，开始灯检操作
如何符合附录 29条的要求？ 空气阻断功能装置？ 在洁净区设灭菌柜 /配制罐
灭菌柜
有人这样理解
• 根据HTM 2010第3部分规定的方法，干燥值不低于0.9 （或装载物为金属时，不低于0.95）
不冷凝性气体
• 空气溶于水，它是不冷凝性气体的主要来源。在搅拌、循环及喷 淋时，水中的气体尤其CO2会明显增加。在进蒸汽发生器前，通 常要用预热去除它们。
气体ml/100ml水
5
4
3 2 1 0 20 40 60 80 100℃
工业蒸汽常见添加剂
名 称 亚硫酸盐 或肼 防垢剂 防腐蚀 化合物 用 途 用于去除由锅炉原水带入的氧。多数锅炉 系统，即使是那些带脱氧器的锅炉系统， 都会加入亚硫酸盐、肼或其他去氧剂，以 去除可溶性氧并减少对锅炉系统的腐蚀。 防止硬水在锅炉系统中形成垢渍。 可以加入的其他化学品，如通过控制水的 pH值来减少腐蚀。
过热检测 Superheat Test
< 25℃
不同质量的蒸汽
蒸汽质量 描 述 所有蒸汽使用点，不 适用于灭菌直接与注 射剂产品接触的工器 具及设备部件 在灭菌中应用示例说明 密封系统已验证的液体产 品；与产品不接触的口罩 、工作服、实验室灭菌柜 等
工业蒸汽
纯蒸汽
与注射剂产品接触的过滤 器、工器具、灌装部件、 蒸汽的冷凝水符合注 软管、密封系统尚没经验 射用水标准 证的液体产品。 环氧乙烷灭柜的蒸汽加湿 、升温；
无菌药品附录对灭菌设备和 灌装设备要求
灭菌参数、蒸汽质量指标与 灭菌效果的相关性
DH 2011-04-03 WX
主要内容
• 新版GMP 2010 对蒸汽的要求
• 企业的期望和新版相关条款
• 通则要求 • 第三条 本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生 产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低 药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风 险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求 的药品。 • 第四条 企业应当严格执行本规范，坚持诚实守信，禁 止任何虚假、欺骗行为。
WHO 2010对灭菌包装要求
• 6.5 如果被灭菌品不是装在密封容器中，则应使用合适 的材料将其适当包扎，所用材料及包扎方式应有利于 去除空气和蒸汽穿透并能防止灭菌后再次污染，也可 使用特别设计的，既可进蒸汽，又可排除空气的可湿 热灭菌不锈钢容器。所有装载均应与水或饱和蒸汽接 触并在设定的温度下达到规定时间。 • 6.6 应注意，灭菌用蒸汽应达到适当的质量要求（蒸汽 冷凝水的化学、微生物学、细菌内毒素检查项目，以 及物理检查如干燥度、过热及不凝性气体项目），蒸 汽所含添加物的水平不应给产品或设备造成污染。灭 菌用蒸汽的质量应定期检查。
• A：温度太高了，影响蒸汽冷凝-相变，大量的潜热不 能及时放出并影响灭菌效果，局部出现“干热灭菌” 。
干燥值
• 干燥度是检测蒸汽中携带液相水的总量。例如，一个 干燥值为95%的蒸汽，其释放的潜热量约为饱和蒸汽 的95%。换言之，除了引起被灭菌品过湿外，灭菌能 力也有所下降。干燥度值可以通过检测加以确定，所 得的数值多为近似值。
– Drains不是水池，而是设备的排水管。水池不需要空气阻断 功能。
改进方向的建议
• 已灭菌品和未灭菌品的有效隔离，要求提高灭菌车的 安全性。 • 干热灭菌柜的HEPA过滤器，应当考虑如何用PAO进 行检漏。 • 灭菌程序的编写，要有可靠的可追溯性。 • 如洁净区安装灭菌柜，如何排水、汽？ • 对蒸汽质量的测试？ • 粉液双式袋如何防止微生物污染？单层传输！ • 提高无菌粉分装的准确性和无菌安全性
2个大气压下水的加热曲线
温度℃
160 140 120 100 水
标准灭菌程序相关曲线
50% 水-蒸汽混合物 过热蒸汽 饱和 蒸汽
· 干燥度=0
潜热=0 每升1 ℃， 需要1卡
·
·
每升高1 ℃， 约需20卡/g
80
60
干燥度=1.0 潜热=540卡/g
40
20
本表水-蒸汽均取1g计
·
2,707-508=2,199J 121卡/g 2,707焦耳/g
• 如果平衡时间超标，则说明：
法规要求的检查项目
• 从灭菌角度考虑但药典没有收载的纯蒸汽特性 包括：
– 微量不冷凝气体 – 过热相 – 干燥度
• 这些特性对于灭菌工艺十分重要。因为蒸汽过 热、干燥度影响相变，即影响灭菌的效果；不 冷凝气体则阻碍热传递，以另一种形式影响灭 菌效果。
不冷凝气体
• 不冷凝气体（如空气、氮气）可以在蒸汽发生器出口 夹在蒸汽中，将原本纯净的蒸汽、气相的水变成了蒸 汽和气体的混合物。
·
· ·
不同温度下溶于水气体的体积
冷凝水和不可冷凝气体的影响
• 冷凝水与蒸汽有相同的 温度，但是
– 阻碍热传导
热传导 蒸汽
薄层空气
–
润湿/阻塞过滤器
• 不凝集气体与冷凝过程 中释放的蒸汽相混合
– 阻碍热传导
冷凝水
不锈钢表面
水和空气对灭菌的影响
• 需要考虑灭菌过程中，水对灭菌效果的影响 • 导热系数定义：1m厚材料，两侧表面的温差为1度 (K,℃)，在1小时内，通过1平方米面积传递的热量， 单位为瓦/米•度(W/m•K，此处为K可用℃代替)
新版相关条款
• 附录 第七十条 • 在验证和生产过程中，用于监测或记录的温度探头与 用于控制的温度探头应当分别设置，设置的位置应当 通过验证确定。每次灭菌均应记录灭菌过程的时间-温 度曲线。 • 采用自控和监测系统的，应当经过验证，保证符合关 键工艺的要求。自控和监测系统应当能够记录系统以 及工艺运行过程中出现的故障，并有操作人员监控。 应当定期将独立的温度显示器的读数与灭菌过程中记 录获得的图谱进行对照
工业蒸汽和纯蒸汽
• 蒸汽因高温，具有强的化学腐蚀性，且纯度越高活性 越大，易导致铁锈（Fe3O4）污染蒸汽。它们通常不易 通过工业蒸汽的滤网。但在使用旧的设备时，蒸汽管 道壁上腐蚀比较严重时，可看到黑色或微红褐色的斑 点。 • 工业蒸汽以碳钢管道输送，经腐蚀造成铁锈，铁锈会 水解，每克铁水解释放约400ml的氢，在蒸汽传输过程 中，增加不冷凝气体的体积，对那些有长管道的系统 来说，…它对灭菌效果有不利影响。 • 工业蒸汽可用于灭菌柜的夹套；也可用于某些热交换 器加热；…灭菌液体产品，如已灭菌已灌封的产品。
C
临界点（374℃，211巴）
·
D 过热 蒸汽
• 水的沸点(B) • 蒸发热 (B-C) – 相变（水→汽） • 干饱和蒸汽 (C) • 蒸汽干度 (x) • 过热蒸汽 (D)
A
ht
Enthalpy 热焓
能量
临界点：Critical point 374.15℃和 221.2 Bar
对热焓图的解释
• 水加热时，水温升高，直至达到给定压力（hf）下的沸点 • 达到沸点时，水沸腾变成蒸汽，所耗能量称蒸发潜热/Latent heat of Evaporation，沸腾时，温度保持不变，输入的能量“贮存” 于蒸汽中，加大能量，只能加大生成蒸汽的速率。 • 121℃下将水转化成蒸汽所需的能量，是将水加热至沸点的5倍多。 • 在B点，水为100%；C点蒸汽达到了100%--此蒸汽称为干蒸汽。 在本文中，饱和是指沸点 (饱和温度/saturation temperature) ，并 不是指干燥状态。如果没有水汽而继续加热，蒸汽就成为过热。 再加100 j/g的能量，约过热50℃。 • x表示50%的水变为蒸汽，即得50%蒸汽与水的混合物。已知压 力和蒸汽量，即可算出蒸汽样品的 dryness fraction-蒸汽干度。 • 如将蒸汽从高压降至低压，能量水平不变。如蒸汽开始含有大量 的水分，压力下降时，蒸汽干度↑。如蒸汽已或接近干饱和蒸汽， 则可能出现过热蒸汽。
水的三相曲线
压力（大气压）
3
固体/冰
在2个大气压下， 水沸点为121℃ 在1个大气压下， 水沸点为100℃
液体/水
2
·
· ·
100℃ 121℃
蒸汽
1
温度℃
不同压力下水-蒸汽温度与热焓
• 3条恒压线 • E：水相 • 加热 (A-B)
– 温度上升-沸点 温度
未沸腾的水
E 恒压线
湿蒸汽 （二相区）
x B x
附录 第二十九条
• 第29条 无菌生产的A/B级洁净区内禁止设置水池和地 漏。在其它洁净区内，水池或地漏应当有适当的设计 、布局和维护，并安装易于清洁且带有空气阻断功能 的装置以防倒灌。同外部排水系统的连接方式应当能 够防止微生物的侵入。
– 空气阻断功能=Air break
• WHO原文：4.24 Drains should be of adequate size and should be provided with an air break or a suitable device to prevent back-siphonage, when appropriate.