DNA的损伤修复PPT课件
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生物化学与分子生物学
.
1
生物化学与分子生物学
第十五章 DNA损伤与修复
汕头大学医学院 谢剑君、李恩民
.
3
DNA损伤
.
4
.
5
.
6
O
C
N H
C
O
R
N O
H C
C CH3
N
O
C HC
R NC H
C CH3
胸腺嘧啶二聚体
紫外线 HNO2 NH2OH
脱氨基
电离辐射
、 、X
自由基
烷基化合物 (CH3 ) O
Bloom Syndrome 同源性重组（BLM） 染色体异常
Werner Syndrome 同源性重组（WRN） 染色体异常
Fanconi Anemia
同源性重组（FA相 染色体易断裂 关基因群）
血癌 血癌、淋巴癌 各种癌症 血癌
.
52
.
53
.
54
.
55
1 亨廷顿氏症
7 ATM基因
2 脆性X染色体综合征
相关性癌肿 结直肠癌 皮肤癌 无 结直肠癌
.
50
遗传性疾病
家族性乳腺癌/卵巢 癌 Ataxia Telangiectasis
AT-like Disorder
Nijmegen Breakage Syndrmoe
受影响的修复途径 （基因） 同源重组（BRCA1、 BRCA2）
同源重组、非同源 末端接合（ATM）
染色体 双链断裂
.
37
.
38
.
39
.
40
哺乳动物细胞
受损的染色体
正常的非同源染色体
染色体 双链断裂
DNA-PK/XRCC4/DNA连接酶
（生理性基因重组） （免疫球蛋白编码基因重排）
.
41
1
2
.
42
RecA
Ⅲ
Baidu Nhomakorabea
pol I
ligase
Ⅲ
.
43
2.合成跨越损伤修复
原核生物大肠杆菌
PolⅣ/Ⅴ
同源重组、非同源 末端接合（Mre11）
同源重组、非同源 末端接合（NBS1）
染色体损害 染色体异常 染色体异常 染色体异常 染色体异常
相关性癌肿 乳癌、卵巢癌 淋巴癌 淋巴癌 淋巴癌
.
51
遗传性疾病
受影响的修复途径
（基因）
染色体损害
相关性癌肿
IV型黏合酶缺失症
非同源末端接合 （lIG4）
染色体异常
2883
834
染色体 重组
广泛，尤在睾丸、 细胞核 胸腺和免疫系统
中高表达
4263
1360 错配修 细胞核 复
.
24
.
25
.
26
.
27
.
28
.
29
.
30
.
31
长学制《生物化学与分子生物学》，第2版， 图16-20, 339页
.
32
.
33
.
34
.
35
1
2
.
36
RecAs，RecB/C/D
8 柯卡尼综合征
3 肌强直性营养不良1型
9 范可尼贫血
4 科凯恩氏综合症
10 早老症
5 有关人毛发二硫键营养不 11 DNA损伤修复研
良 症 相 关 蛋 白 TTDA 发 现 的
究早期简史
科学故事
6 共济失调-毛细血管扩张症 12 沃纳综合征
.
56
组织分布
细胞核 细胞核 细胞核
与MLH1组织分布一 致
广泛，在肠道表达 多限于隐窝
在非小细胞肺癌和 造血系统恶性肿瘤 中表达减少
.
23
基因
MSH4 MSH5 MSH6
染色体 定位 1p31
6p21.3
2p16
mRNA （bp）
蛋白 （aa）
主要功 能
细胞定位
组织分布
3085
936
染色体 重组
细胞核 睾丸、卵巢
.
3
19
.
20
.
21
染色体 mRNA 蛋白 主要 细胞定
基因 定位 （bp） （aa） 功能
位
组织分布
MLH1 3p21.3 2484
大肠、乳腺、肺、
756
错配
脾、睾丸、前列
修复 细胞核 腺、甲状腺、胆
囊、心脏
MLH3 14q24.3 4895
1453
错配
广泛，尤多见于
修复 细胞核 消化道上皮
甲基亚硝胺 CH3
N
R
NO
活性甲基基团
环氧化物
重组缺陷导 致的DNA 片段的缺 陷或插入
嘧啶二聚体 碱基交换
形成
C U
AI
碱基 自发丢失
.
碱基 化学修饰
O CH
HC
HO
C H
H C
OH 苯并芘的诱变衍生物 7
.
8
.
9
.
10
.
11
修复系统类型
1.光复活修复 (直接修复)
修复对象 嘧啶二聚体
2.碱基切除修复 受损的碱基
次甲四氢叶酸
FADH2
T-TT+T
.
15
光复活酶
.
16
6-甲基鸟嘌呤 DNA复制
OCH3
N
N
H2N N
N
DNA复制
复原的结果
.
突变的结果
17
注释: DNA糖苷酶识别的异常碱基包括，胞嘧啶脱氨基 产生的尿嘧啶；oxoG；脱氨基的腺嘌呤；开环碱基；碳 原子之间双键变成单键的碱基等。
.
18
1 2
PMS1 2q31-33 3121
932
错配
与MLH1组织分布
细胞核
修复
一致
.
22
染色体 mRNA 蛋白 主要 基因 定位 （bp） （aa） 功能
PMS2
7p22
2859
862 错配 修复
MSH2 2p22-21 3181
934 错配 修复
MSH3 5q11-12 3187
1137 错配 修复
细胞定位
3.核苷酸切除 修复
嘧啶二聚体、 DNA螺旋结构的 改变
参与修复的酶或蛋白
光复活酶
DNA糖基化酶、无嘌呤/无嘧 啶核酸内切酶 大肠杆菌中UvrA、UvrB、 UvrC和UvrD，人XP系列蛋白 XPA、XPB、XPC……XPG等
.
12
修复系统类型
修复对象
参与修复的酶或蛋白
4.错配修复
复制或重组中的 碱基配对错误
大肠杆菌中的MutH、MutL、 MutS，人的MLH1、MSH2、MSH3、 MSH6等
5.重组修复
双链断裂
RecA蛋白、Ku蛋白、DNA-PKcs、 XRCC4
6.损伤跨越修复
大范围的损伤或 复制中来不及修 复的损伤
RecA蛋白、LexA蛋白、其他类 型的DNA聚合酶
.
13
1
2
3
.
4
14
400nm光子
.
44
.
45
.
46
.
47
.
48
.
49
遗传性疾病
受影响的修复途径 （基因）
染色体损害
多发性结直肠 腺瘤
碱基切除修复（MYH）
点突变机率增加
着色性干皮病 （XP）
科凯恩综合征
遗传性非息肉 结直肠癌
核苷酸切除修复相关 基因
转录合并修复（CSA、 CSB等）
错配修复（MLH1、 MSH2）
点突变增加 点突变机率增加 点突变机率增加
.
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生物化学与分子生物学
第十五章 DNA损伤与修复
汕头大学医学院 谢剑君、李恩民
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DNA损伤
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4
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5
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6
O
C
N H
C
O
R
N O
H C
C CH3
N
O
C HC
R NC H
C CH3
胸腺嘧啶二聚体
紫外线 HNO2 NH2OH
脱氨基
电离辐射
、 、X
自由基
烷基化合物 (CH3 ) O
Bloom Syndrome 同源性重组（BLM） 染色体异常
Werner Syndrome 同源性重组（WRN） 染色体异常
Fanconi Anemia
同源性重组（FA相 染色体易断裂 关基因群）
血癌 血癌、淋巴癌 各种癌症 血癌
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52
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53
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1 亨廷顿氏症
7 ATM基因
2 脆性X染色体综合征
相关性癌肿 结直肠癌 皮肤癌 无 结直肠癌
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50
遗传性疾病
家族性乳腺癌/卵巢 癌 Ataxia Telangiectasis
AT-like Disorder
Nijmegen Breakage Syndrmoe
受影响的修复途径 （基因） 同源重组（BRCA1、 BRCA2）
同源重组、非同源 末端接合（ATM）
染色体 双链断裂
.
37
.
38
.
39
.
40
哺乳动物细胞
受损的染色体
正常的非同源染色体
染色体 双链断裂
DNA-PK/XRCC4/DNA连接酶
（生理性基因重组） （免疫球蛋白编码基因重排）
.
41
1
2
.
42
RecA
Ⅲ
Baidu Nhomakorabea
pol I
ligase
Ⅲ
.
43
2.合成跨越损伤修复
原核生物大肠杆菌
PolⅣ/Ⅴ
同源重组、非同源 末端接合（Mre11）
同源重组、非同源 末端接合（NBS1）
染色体损害 染色体异常 染色体异常 染色体异常 染色体异常
相关性癌肿 乳癌、卵巢癌 淋巴癌 淋巴癌 淋巴癌
.
51
遗传性疾病
受影响的修复途径
（基因）
染色体损害
相关性癌肿
IV型黏合酶缺失症
非同源末端接合 （lIG4）
染色体异常
2883
834
染色体 重组
广泛，尤在睾丸、 细胞核 胸腺和免疫系统
中高表达
4263
1360 错配修 细胞核 复
.
24
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25
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26
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27
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28
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30
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31
长学制《生物化学与分子生物学》，第2版， 图16-20, 339页
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RecAs，RecB/C/D
8 柯卡尼综合征
3 肌强直性营养不良1型
9 范可尼贫血
4 科凯恩氏综合症
10 早老症
5 有关人毛发二硫键营养不 11 DNA损伤修复研
良 症 相 关 蛋 白 TTDA 发 现 的
究早期简史
科学故事
6 共济失调-毛细血管扩张症 12 沃纳综合征
.
56
组织分布
细胞核 细胞核 细胞核
与MLH1组织分布一 致
广泛，在肠道表达 多限于隐窝
在非小细胞肺癌和 造血系统恶性肿瘤 中表达减少
.
23
基因
MSH4 MSH5 MSH6
染色体 定位 1p31
6p21.3
2p16
mRNA （bp）
蛋白 （aa）
主要功 能
细胞定位
组织分布
3085
936
染色体 重组
细胞核 睾丸、卵巢
.
3
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.
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21
染色体 mRNA 蛋白 主要 细胞定
基因 定位 （bp） （aa） 功能
位
组织分布
MLH1 3p21.3 2484
大肠、乳腺、肺、
756
错配
脾、睾丸、前列
修复 细胞核 腺、甲状腺、胆
囊、心脏
MLH3 14q24.3 4895
1453
错配
广泛，尤多见于
修复 细胞核 消化道上皮
甲基亚硝胺 CH3
N
R
NO
活性甲基基团
环氧化物
重组缺陷导 致的DNA 片段的缺 陷或插入
嘧啶二聚体 碱基交换
形成
C U
AI
碱基 自发丢失
.
碱基 化学修饰
O CH
HC
HO
C H
H C
OH 苯并芘的诱变衍生物 7
.
8
.
9
.
10
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11
修复系统类型
1.光复活修复 (直接修复)
修复对象 嘧啶二聚体
2.碱基切除修复 受损的碱基
次甲四氢叶酸
FADH2
T-TT+T
.
15
光复活酶
.
16
6-甲基鸟嘌呤 DNA复制
OCH3
N
N
H2N N
N
DNA复制
复原的结果
.
突变的结果
17
注释: DNA糖苷酶识别的异常碱基包括，胞嘧啶脱氨基 产生的尿嘧啶；oxoG；脱氨基的腺嘌呤；开环碱基；碳 原子之间双键变成单键的碱基等。
.
18
1 2
PMS1 2q31-33 3121
932
错配
与MLH1组织分布
细胞核
修复
一致
.
22
染色体 mRNA 蛋白 主要 基因 定位 （bp） （aa） 功能
PMS2
7p22
2859
862 错配 修复
MSH2 2p22-21 3181
934 错配 修复
MSH3 5q11-12 3187
1137 错配 修复
细胞定位
3.核苷酸切除 修复
嘧啶二聚体、 DNA螺旋结构的 改变
参与修复的酶或蛋白
光复活酶
DNA糖基化酶、无嘌呤/无嘧 啶核酸内切酶 大肠杆菌中UvrA、UvrB、 UvrC和UvrD，人XP系列蛋白 XPA、XPB、XPC……XPG等
.
12
修复系统类型
修复对象
参与修复的酶或蛋白
4.错配修复
复制或重组中的 碱基配对错误
大肠杆菌中的MutH、MutL、 MutS，人的MLH1、MSH2、MSH3、 MSH6等
5.重组修复
双链断裂
RecA蛋白、Ku蛋白、DNA-PKcs、 XRCC4
6.损伤跨越修复
大范围的损伤或 复制中来不及修 复的损伤
RecA蛋白、LexA蛋白、其他类 型的DNA聚合酶
.
13
1
2
3
.
4
14
400nm光子
.
44
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45
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46
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47
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48
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49
遗传性疾病
受影响的修复途径 （基因）
染色体损害
多发性结直肠 腺瘤
碱基切除修复（MYH）
点突变机率增加
着色性干皮病 （XP）
科凯恩综合征
遗传性非息肉 结直肠癌
核苷酸切除修复相关 基因
转录合并修复（CSA、 CSB等）
错配修复（MLH1、 MSH2）
点突变增加 点突变机率增加 点突变机率增加