结肠癌典型病例讨论一例

N
甲磺酸阿帕替尼化学结构式
抗血管生成治疗的作用机制
阻断新生血管的生成，饿死肿瘤
– 抑制血管内皮细胞 – 抑制毛细血管管腔样结构生成
诱导异常血管的退化
介导免疫系统，攻击肿瘤
– 解除VEGF高表达对DC细胞分泌的抑制作用
克服胃癌对铂类的耐药
– 干扰VEGF表达后，胃癌细胞对顺铂的敏感性恢复
次要研究终点―PFS (FAS)
存 活 率
2.6m 1.8m P <0.0001
—— 安慰剂 —— 阿帕替尼
PFS 无进展生存期（月）
分组
阿帕替尼 安慰剂
例数
176 91
mPFS (95% CI), 月
2.6(2.0-2.9) 1.8(1.4-1.9)
P值
<0.0001
HR(95%CI)
0.444 (0.331-0.595)
雷替曲塞---抗代谢类叶酸拮抗剂
作用机制：通过细胞膜还原型叶酸甲氨蝶呤载体被细胞主动摄取，而后在细胞 内被叶酸基聚谷氨酸合成酶代谢为一系列多聚谷氨酸类化合物，该化合物通过 抑制胸苷酸合成酶活性，从而抑制细胞DNA的合成，并且该化合物能在细胞内 潴留，长时间的发挥抗肿瘤作用。
历史：最初由英国Zeneca公司和
直肠癌典型病例
病例特点
• 女性 65岁 住院号：717837
• 既往史：高血压病史2年余，目前血压110/75mmHg
• 主诉：间断便血4年4月，直肠癌术后1年4个月
• 诊断：直肠中分化腺癌ⅢC期（pT3N2MO）术后放化疗 后肝转移
手术及术后病理
2013-7-9手术： 腹腔镜直肠癌腹会阴联合切除术
伊立替康+贝伐 ⅹ1周期（3度骨髓抑制） 伊立替康200mg d1 贝伐单抗400mg d1
第三次PD（2014-9-10肝、肺 PFS 3个月）
2014-9-10
第三次PD（2014-9-10肝、肺 PFS 3个月）
2014-9-10
患者自觉一般状况明显改善，饮食、睡眠、体力、PS评分均较前提高。
(中国医学科学院肿瘤医院）
术后病理：（直肠）隆起型中分化腺癌，可见神经侵犯， 肿瘤侵透肌层达直肠旁组织，肿瘤未累及齿状线， 上、下及环周切缘未见癌； 肠壁淋巴结3/9,肠系膜淋巴结2/9。（共5/18）
免疫组化：MLH1（3+)，MLH2（2+）， MLH6（3+）， PMS2 （3+）
基因检测（2013-11 ）：KRAS基因 12密码子无突变， 13密码子突变；BRAF基因无突变； BRCA1基因、EGFR基因、BRCC1基因、 VEGF基因表达检测结果低； RAP80基因、TYMS基因表达检测结果高。
雷替曲塞联合奥沙利铂治疗复发转移结直肠癌 研究方案
雷替曲塞 3mg/m2, iv gtt., 15min , 21d重复 奥沙利铂 130mg/m2, iv gtt., 2h ,21d重复
复发转移性 结直肠癌
N=216
R
亚叶酸钙 200mg/m2,iv gtt., d1-5，21d重复 5-Fu 375mg/m2,iv gtt., 4h,d1-5,21d重复 奥沙利铂 130mg/m2,iv gtt., d1，21d重复
FAS集中，试验组的mPFS较安慰剂组延长0.8个月（P<0.0001）
次要研究终点―PFS (PPS)
存 活 率
2.8m 1.9m P <0.0001 —— 安慰剂 —— 阿帕替尼
无疾病进展期（月）
分组
阿帕替尼
例数
136 71
mPFS (95% CI), 月
2.8(2.1-3.3) 1.9(1.1-1.7)
主要终点：总生存期（OS） 次要终点：无进展生存期（PFS)、客观缓解率（ORR）， 疾病控制率（DCR），生活质量评分（QoL)；安全性
主要研究终点―OS (FAS)
存 活 率
6.5m 4.7m
P=0.0149
总生存期（月） —— 阿帕替尼 -- --
安慰剂
分组
阿帕替尼 安慰剂
例数
176 91
总生存期（月） —— 阿帕替尼 -- --
安慰剂
分组
阿帕替尼 安慰剂
例数
136 71
mOS (95% CI), 月
7.6(6.3-8.5) 5.0(4.3-5.9)
P值
0.0027
HR(95%CI)
0.616 (0.447-0.849)
PPS集中，试验组的mOS较安慰剂组延长2.6个月（P=0.0027）
PD（PFS 5个月） 继续 阿帕替尼
PD(肝转移) (DFS 3.5个月) xelox+恩度ⅹ6
SD 恩度ⅹ3
2015-7-22 死亡 OS 24个月
讨论目的
• 教学查房 死亡讨论
NCCN中晚期结肠癌方案
NCCN中晚期结肠癌方案
NCCN中晚期结肠癌方案
阿帕替尼药物简介
小分子VEGFR抑制剂：竞争细胞内 ATP结合位点抑制VEGFR-2，阻断
P值
<0.0001
HR(95%CI)
0.455 (0.332-0.624)
安慰剂
PPS集中，试验组的mPFS较安慰剂组延长0.9个月（P <0.0001）
阿帕替尼可显著延长二线治疗失败晚期胃癌患者生存期和 无进展生存期 阿帕替尼试验组不良反应类型及发生率与已上市的同类小分 子VEGFR抑制剂常见不良事件一致，且多数不良事件可控 阿帕替尼将为二线治疗失败晚期胃癌患者提供新的治疗选择
阿帕替尼临床前试验总结
对VEGFR2(KDR)具有专属选择抑制活性； 单用在胃癌、肠癌、肝癌、肺癌等移植瘤模型上有显著的抗肿瘤疗效； 联用细胞毒类药物如奥沙利铂、5-Fu、多西他赛、阿霉素能明显增加其 疗效； 口服给药后，在药效靶器官（肝、肠、胃、肺）分布较高； 有效剂量下动物耐受性良好。
Royal Mardsen医院合作开发， 1995年在西欧上市，称为 TOMUDEX（拓优得）。
一项对比FOLFOX4与雷替曲塞联合奥沙利铂（TOMOX） *一线治疗晚期结直肠癌患者的II期临床研究
注：雷替曲塞在西欧上市商品名为TOMUDEX（拓优得），因此组合方案为 TOMOX。
Cristina G, et al. Clin Transl Oncol. 2012,14(8):606-12
2015-7-22 死亡
诊治流程
女性 65岁 高血压病史 诊断：直肠中分化腺癌ⅢC期（pT3N2MO）术后放化疗后肝转移 2013-7-9手术 k-ras突变 PD (PFS 3个月) 雷替+贝伐ⅹ3 PD（PFS 3个月） 阿帕替尼
辅助同期放化疗
（卡培他滨ⅹ2）
PD (PFS 7个月) 伊立+S1+贝伐ⅹ3
mOS (95% CI), 月
6.5(4.8-7.6) 4.7(3.6-5.4)
P值
0.0149
HR(95%CI)
0.709 (0.537-0.937)
FAS集中，试验组的mOS较安慰剂组延长1.8个月 (P=0.0149)
主要研究终点―OS (PPS)
存 活 率
7.6m 5.0m
P =0.0027
阿帕替尼Ⅲ期临床研究
随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计
阿帕替尼850mg qd（28天为1周期） (N=181)
随 访 疾病进展或 80%死亡 事件进 行统计 分析
二线治疗失败 晚期胃癌患者 (N=273)
R
阿帕替尼模拟片 qd（28天为1周期） (N=92) 符合终止标准
至
死 亡
分层因素：根据受试者转移脏器数≤2个，>2个
此阶段疗效评价：SD
2013-10-31
2014-3-24
维持治疗（靶向维持）
• 治疗方案： 恩度ⅹ3周期 恩度15mg 泵入 d1-14
第二次PD（2014-6-4肝 PFS 7个月）
2014-3-24
2014-6-4
最大SUV值早期9.6，延迟13.2
二线治疗（化疗+靶向）
• 化疗方案： 伊立替康+S1+贝伐 ⅹ2周期 伊立替康 200mg d1 替吉奥 40mg 2/日 d1-14 贝伐 400mg d1
O N H
N
CN
下游信号转导，抑制肿瘤组织中新血 管生成。 化学名：甲磺酸N-[4-(氰基环戊基)
NH
. CH SO H
3 3
苯基]{2-[(4-吡啶甲基)氨基] (3-吡啶)} 甲酰胺 分子式：C25H27N5O4S 分子量：493 2007年4月经CFDA批准，获得临床 研究批件（批件号2007L00842）
一线治疗（化疗+靶向）
• 治疗方案： CapOX+恩度ⅹ3周期 卡培他滨2000mg 2/日 d1-14 奥沙利铂200mg d1 恩度60mg 泵入 • 疗效评价：SD 卡培他滨+恩度ⅹ1周期（因贫血减量） 恩度15mg泵入d1-14 CapOX+恩度ⅹ2周期 恩度15mg泵入d1-14，共2周期。
术后辅助同期放化疗
• 三维适形放疗： 部位：原瘤床，吻合口，髂内、部分髂外、 闭孔、骶前淋巴引流区及坐骨直肠窝 处方剂量：50Gy/25次（6MV-X线） • 同期化疗方案： 卡培他滨ⅹ2周期 早1000mg，晚1500mg，d1-14
第一次PD（2013-10-31肝 DFS 3.5个月）
• 腹部增强CT（中国医学科研院肿瘤医院）：肝右叶被膜下强化 结节，同前相仿，余（-）。 • 上腹增强MRI（我院）：肝内多发异常信号，不除外转移瘤。
三线治疗（化疗+靶向）