制药工艺学复习

制药工艺学复习1.制药工艺学是研究药物的工业生产过程的共性规律及其应用，包括制备原理、工艺路线、质量控制。

2.制药工艺研究的分类：实验室工艺研究（小试）(工艺路线选择与设计反应与产物合成的动力学及影响因素；质量控制标准与方法学)、中试放大研究(放大技术及其影响因素；工业化生产工艺研究与优化)和工业生产工艺研究(制定或修订生产工艺规程；工艺验证药品的安全有效生产制造)三个相互联系的阶段。

3.药物种类（按照制造技术）：化学合成药物（synthetic drug)；生物合成药物（biosynthetic drug)；中药（traditional Chinese medicine)。

4.制药工艺过程分类（根据典型的药物生产过程）：化学制药工艺（生产小分子量的化学合成药物为主，连续多步化学合成反应，然后分离纯化。

）；生物技术制药工艺（生产分子量较大的蛋白质、核酸等及化学难以合成的或高成本的小分子量等生物合成药物，一步生物合成反应生成产物，随后生物分离纯化。

）；中药制药工艺（生产中药，以提取、化工分离纯化多步单元操作组合为主。

）；制剂工艺（生产最终的临床使用剂型，制剂专用设备（制剂工程技术）使原料药剂型化。

）。

5.化学药物合成可以分为全合成（由简单的化工原料经过一系列的化学合成和物理处理过程制得）和半合成（由已知的具有一定基本结构的天然产物经过化学结构改造和物理处理过程制得）两种。

6.化学制药工艺路线的设计方法：类型反应法、分子对称法、追溯求源法、模拟类推法。

追溯求源法中常见的切断部位：药物分子中C-N、C-S、C-O等碳-杂键的部位，通常是该分子的首先选择切断部位。

在C-C的切断时，通常选择与某些基团相邻或相近的部位作为切断部位，由于该基团的活化作用，是合成反应容易进行。

7.药物合成工艺路线的评价标准：理想工艺路线的特点：①化学合成途径简洁，即原辅材料转化为药物的路线要简短；②所需的原辅材料品种少且易得，并有足够数量的供应；③中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多步反应连续操作；④反应在易于控制的条件下进行，如安全、无毒；⑤设备条件要求不苛刻；⑥“三废”少且易于治理；⑦操作简便，经分离、纯化易达到药用标准；⑧收率最佳、成本最低、经济效益最好。

8.化学反应类型选择：对于尖顶型反应来说，反应条件要求苛刻，稍有变化就会使收率下降，副反应增多；尖顶型反应往往与安全生产技术、“三废”防治、设备条件等密切相关。

工业生产倾向采用“平顶型”类型反应，工艺操作条件要求不甚严格，稍有差异也不至于严重影响产品质量和收率，可减轻操作人员的劳动强度。

因此，在初步确定合成路线和制定实验室工艺研究方案时，还必须作必要的实际考察，有时还需要设计极端性或破坏性实验，以阐明化学反应类型到底属于“平顶型”还是属于“尖顶型”，为工艺设备设计积累必要的实验数据。

9.化学反应的内因：主要是指反应物和反应试剂分子中原子的结合状态、键的性质、立体结构、官能团的活性，各种原子和官能团之间的相互影响及物化性质等，是设计和选择药物合成工艺路线的理论依据。

10.化学反应的外因：即反应条件，也就是各种化学反应的一些共同点：配料比、反应物的浓度与纯度、加料次序、反应时间、反应温度与压力、溶剂、催化剂、pH值、设备条件，以及反应终点控制、产物分离与精制、产物质量监控等等。

在各种化学反应中，反应条件变化很多，千差万别，但又相辅相成或相互制约。

有机反应大多比较缓慢，且副反应很多，因此，反应速率和生成物的分离、纯化等常常成为化学合成药物工艺研究中的难题。

11.反应条件和影响因素（7个方面）：（1）配料比：参与反应的各物料之间物质量的比例称为配料比（也称投料比）。

通常物料量以摩尔为单位，则称为物料的摩尔比。

（2）溶剂：溶剂主要作为化学反应的介质，反应溶剂性质和用量直接影响反应物的浓度、溶剂化作用、加料次序、反应温度和反应压力等。

（3）温度和压力：化学反应需要光和热的传输和转换，在化学合成药物工艺研究中要注意考察反应温度和压力的变化，选择合适的搅拌器和搅拌速度。

（4）催化剂：现代化学工业中，80%以上的反应涉及催化过程。

化学合成药物的工艺路线中也常见催化反应，如酸碱催化，金属催化，相转移催化，生物酶催化等，来加速化学反应、缩短生产周期、提高产品的纯度和收率。

（5）反应时间及其监控：反应物在一定条件下通过化学反应转变成产物，与化学反应时间有关。

有效地控制反应终点，力图以高收率获得高纯度的产物。

（6）后处理：由于药物合成反应常伴随着副反应，因此反应完成后，需要从副产物和未反应的原辅材料及溶剂中分离出主产物；分离方法基本上与实验室所用的方法类似，如蒸馏、过滤、萃取、干燥等技术等。

（7）产品的纯化和检验：为了保证产品质量，所有中间体都必须有一定的质量标准，最终产品必须符合国家规定的药品标准。

化学原料药生产的最后工序（精制，干燥和包装）必须在符合《药品生产质量管理规范》（GMP）规定的条件下进行。

12.常用溶剂的性质和分类(1) 溶剂的极性溶剂的极性常用偶极矩（m）、介电常数（e）等参数表示。

由于偶极矩（m）和介电常数（e）具有重要的互补的性质，根据有机溶剂的静电因素EF（electrostatic factor），即e和m的乘积，对溶剂进行分类颇有道理。

根据溶剂的EF值和溶剂的结构类型，可以把有机溶剂分为四类：烃类溶剂（EF = 0~2）、电子供体溶剂（EF = 2~20）、羟基类溶剂（EF = 15~50）和偶极性非质子溶剂（EF≥50）(2) 溶剂的分类按溶剂发挥氢键给体作用的能力，可将溶剂分为质子性溶剂（protic solvent）（含有易取代氢原子，可与含负离子的反应物发生氢键结合，发生溶剂化作用，也可与正离子的孤对电子进行配位结合，或与中性分子中的氧原子或氮原子形成氢键，或由于偶极矩的相互作用而产生溶剂化作用）和非质子性溶剂（aprotic solvent）（不含易取代的氢原子，主要是靠偶极矩或范德华力的相互作用而产生溶剂化作用）两大类。

13.溶剂对反应速率的影响：有机化学反应按其反应机理来说，大体可分成两大类：一类是游离基反应，另一类是离子型反应。

在游离基反应中，溶剂对反应无显著影响；然而在离子型反应中，溶剂对反应影响很大。

这是因为离子或极性分子在极性溶剂中，溶质和溶剂之间能发生溶剂化作用；在溶剂化过程中，放出热量而降低溶质的位能。

化学反应速率决定于反应物和过渡态之间的能量差即活化能E，一般说来，如果反应物比过渡态更容易发生溶剂化，则反应物位能降低△H，相当于活化能增高△H，降低反应速率。

当过渡态更容易发生溶剂化时，随着过渡态位能下降，反应活化能降低△H，故反应加速，溶剂的极性越大，对反应越有利。

13.重结晶溶剂的选择应用重结晶法精制最终产物，即原料药时，一方面要除去由原辅材料和副反应带来的杂质；另一方面要注意重结晶过程对精制品结晶大小、晶型和溶剂化等的影响。

14.药物微晶化（micronization ）可增加药物的表面积，加快药物的溶解速度；对于水溶性差的药物，微晶化处理很有意义。

某些药物在临床应用初期剂量较大，逐步了解其结晶大小与水溶性的关系后，实现微晶化，可显著降低剂量。

15.根据《化学药物残留溶剂研究的技术指导原则》：第一类溶剂是指人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物的有机溶剂。

因其具有不可接受的毒性或对环境造成公害，在原料药、辅料以及制剂生产中应该避免使用。

第二类溶剂（如乙腈、氯仿、二氯甲烷、环己烷、N,N-二甲基甲酰胺等）是指有非遗传毒性致癌（动物实验）、或可能导致其他不可逆毒性（如神经毒性或致畸性）、或可能具有其他严重的但可逆毒性的有机溶剂。

此类溶剂具有一定的毒性，但和第一类溶剂相比毒性较小，建议限制使用，以防止对病人潜在的不良影响。

如在工艺中使用这类溶剂，应在质量研究中注意检测其残留量，待工艺稳定后再根据实测情况决定是否将该项检查订入质量标准。

第三类溶剂是GMP或其他质量要求限制使用，对人体低毒的溶剂。

第三类溶剂属于低毒性溶剂，对人体或环境的危害较小，人体可接受的粗略浓度限度为0.5%，因此建议可仅对在终产品精制过程中使用的第三类溶剂进行残留量研究。

16.Van't Hoff经验规则：即反应温度每升高10℃，反应速率大约提高1~2倍。

如以k t表示t o C 时的速度常数，k t+10表示t+10 ℃时的速度常数，则k t+10/k t = γ，γ为反应速率的温度系数，其值约为1~2。

17.催化作用的机理：①催化剂能使反应活化能降低，反应速率增大。

催化剂只能加速热力学上允许的化学反应，提高达到平衡状态的速率，但不能改变化学平衡。

催化剂加快反应速率是通过改变反应历程得以实现的，催化剂使反应沿着一条新途径进行，该途径由几个基元反应组成，每个基元反应的活化能都很小，通常加入催化剂可使反应活化能降低40 kJ/mol，可使反应速率增加万倍以上。

②催化剂具有特殊的选择性。

主要表现在两个方面，一是不同类型的化学反应，各有其适宜的催化剂。

二是对于同样的反应物系统，应用不同的催化剂，可以获得不同的产物。

18.工业上对催化剂的要求主要有催化剂的活性、选择性和稳定性。

19.工艺研究中的特殊试验①工艺研究中的过渡试验在工艺路线考察中，起始阶段常使用试剂规格的原辅材料（原料、试剂、溶剂等），目的是排除原辅材料中所含杂质的不良影响，以保证研究结果的准确性。

当工艺路线确定后，在进一步考察工艺条件时，应尽量改用生产上足量供应的原辅材料，进行过渡试验，考察某些工业规格的原辅材料所含杂质对反应收率和产品质量的影响，制定原辅材料的规格标准，规定各种杂质的最高允许限度。

特别是在原辅材料来源改变或规格更换时，必须进行过渡试验并及时制定新的原辅材料规格标准和检验方法。

②反应条件极限试验经过详细的工艺研究，可以找到最适宜的工艺条件，如配料比、温度、酸碱度、反应时间、溶剂等，它们往往不是单一的点，而是一个许可范围。

有些尖顶型化学反应对工艺条件要求很严，超过某一极限后，就会造成重大损失，甚至发生安全事故。

在这种情况下，应该进行工艺条件的极限试验，有意识地安排一些破坏性试验，以便更全面地掌握该反应的规律，为确保生产安全提供必要的数据。

如氯霉素的生产中，乙苯的硝化和对硝基乙苯的空气氧化等工艺都是尖顶型化学反应，因此，对催化剂、温度、配料比和加料速度等都必须进行极限试验。

③设备因素和设备材质实验室研究阶段，大部分的试验是在小型的玻璃仪器中进行，化学反应过程的传质和传热都比较简单。

在工业化生产时，传热、传质以及化学反应过程都要受流动形式和状况的影响，因此，设备条件是化学原料药生产中的重要因素。

各种化学反应对设备的要求不同，反应条件与设备条件之间是相互联系又相互影响的。