大颗粒淋巴细胞白血病

％一5％．单凭细胞形态学和临床表现不易确诊．常致漏诊
甚至误诊。
一、惰性T-LGLL

惰性T-LGLL约占所有LCLL的85％,中位发病年龄60岁。老年 多见，无性别差异。 病因不详，可能与某些病毒抗原如人嗜T淋巴细胞病毒 (HTLV)和自身抗原的慢性刺激导致效应性CD8+细胞持续克 隆性增殖。及Fas/Fas配体(FasL)、磷酸肌醇3激酶一丝氨酸


有报道杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIRs)在慢性NK细胞白血
病细胞表面有异常表达，但是能否作为克隆性标志，还有待 于大样本量的研究。
治疗

与惰性T-LGL白血病的治疗相似，无症状及血液学指标正常 的患者应进行观察等待，有症状或出现血细胞减少时可给予 治疗。 治疗上目前尚缺乏临床试验，以lVlTX、CTX及CsA(加或不 加激素)为基础的免疫抑制治疗通常是一线选择。

绝大多数患者起病时即有明显的B症状。 多数患者肝、脾受累，部分患者淋巴结肿大，亦有髓外组织 如皮肤、胃肠道、中枢神经系统和生殖器受侵犯的报道。 该病发病呈暴发性，短期内可出现多脏器衰竭，以肝功能衰 竭为主，常因多脏器功能衰竭或因凝血功能异常、血小板减

少所致颅内出血而死亡。
实验室检查

外周血多有中性粒细胞减少、血小板减少和贫血。外周血涂 片可见多少不等的LGLL细胞，胞核多为圆形，染色质疏松 或致密，有时可见清晰核仁，胞浆丰富略嗜碱性，可见粗细 不等的嗜天青颗粒。 骨髓涂片中可见LGLL细胞广泛或局灶性浸润，伴有反应性
大颗粒淋巴细胞 白血病 诊断及鉴别诊断
黄黎
概述

大颗粒淋巴细胞(LGL)胞体较一般淋巴细胞大，胞浆较丰富。 因含有多个粗大嗜苯胺蓝颗粒而得名 包含CD3-[自然杀伤(NK)细胞]和CD3+(T细胞)2个细胞群,约 占正常外周血单个核细胞的10％～15％，其中NK细胞占85 ％，T细胞占15％。


中性粒细胞减少多见，约占62％。

惰性T-LGLL的经典免疫表型为CD3+D8+CD57+T细胞受体 (TCR)αβ+，而CD4-CD56-、泛T细胞标记CD5CD7低表达。
偶有CD4+CD8-、CD4+CD8+或CD4-D8-TCRγδ+的T-LGLL
病例报道。
实验室检查

惰性T-LGLL常有体液免疫异常，如多克隆高免疫球蛋白血 症，类风湿因子、抗核抗体、循环免疫复合物及抗中性粒细 胞抗体等可以阳性。 大多数患者核型正常，不到10％的患者可以出现3号、8号及 14号染色体3体，6号及5q缺失，12p和14q倒位。
二、侵袭性T-LGLL

侵袭性T-LGLL罕见，病因不明，中位发病年龄41岁，无种 族差异。 其发病机制尚不明确，有推测认为其可能来源于惰性T-LGL 白血病的克隆演化，然而大多数学者认为其是原发的。 因发病率低，资料有限，WHO并未将其单独分型。


临床表现

起病急，进展迅速，绝大多数患者出现B症状。肝、脾、淋 巴结肿大，淋巴细胞增多，不同程度的贫血、血小板减少。 此病患者预后不良。生存期一般为数月至2年。

四、侵袭性NK细胞白血病

侵袭性NK细胞白血病在亚洲人群高发，中位发病年龄为39 岁，无性别差异，发病约占所有LGL增殖性疾病的10％。 其发病与EBV感染相关，病情进展迅速，预后恶劣，中位生 存时间为58d。 有的患者只有全身淋巴结肿大而无血液和骨髓侵犯．则应诊


断为侵袭性NK细胞淋巴瘤。
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临床表现

血小板减少(BPC<50X109／L) 、出现脾脏肿大及全身系统症
状。
治疗

尽管治疗不能根除白血病恶性克隆，但能改善血细胞减少及 全身症状。 小剂量甲氨蝶呤(MTX，lO mg· m2/周)，单一使用有效率近

50％。

环磷酰胺(CTX，50~100 mg／d)或环孢素(CsA， 5~10mg/kg· d)也是有效治疗药物。 大多数患者在1—3个月内起效，最慢的起效时间可达16．5 个月，因此治疗一般需持续至少4个月，若无效，则改用其 他方案。
来源于LGL的克隆性增生性疾病称为LGL白血病(LGLL)。
概述

根据细胞起源不同分为T细胞性和NK细胞性；并根据其临床 特点分为惰性和侵袭性2类。 分别命名为惰性T-LGLL、侵袭性T-LGLL、慢性NK细胞白血 病（惰性）及侵袭性NK细胞白血病。 因LGLL发病率低．约占所有T细胞和NK细胞肿瘤性疾病的2

诊断标准

诊断基于以下标准：
①外周血LGL增多>0．5×109/L．一般多>l0×109/L； ②免疫表型多为CD3+CD8+CD56+，TCR重排为单克隆性； ③进展迅速的B症状。肝、脾、淋巴结肿大和外周血细胞减少。
鉴别诊断

其须与惰性的T—LGL白血病相鉴别，惰性T-LGL白血病经 常缺乏NK细胞表面标志CD56，且常表现出中性粒细胞减少 及自身免疫性疾病。 此外，由于临床表现相似，还须与侵袭性NK细胞白血病相 鉴别，侵袭性NK细胞白血病不表达CD3，无TCR基因克隆


为基础的方案亦有相当疗效，清除恶性克隆优于MTX、CsA
等。
治疗

有报道在T-LGL白血病及NK细胞白血病患者中，CD52表达 于所有非正常细胞。有研究评估了阿仑单抗作为T-LGL白血 病一线治疗的疗效，10 mg／d，连续10d。3个月达到疗效。

希普利珠单抗，作为人源的抗CD2单抗。目前正在I期临床试
溶血性贫血、系统性红斑狼疮以及干燥综合征(Sjorgen综合 征)等。类风湿关节炎在西方多见，而在我国少见．我国以
纯红再障多见。

体征主要有脾脏肿大、肝脏肿大，而淋巴结肿大、肺浸润少 见。
实验室检查

多数患者外周血LGL增多，绝对值常>2×109/L。90％的患 者>l×109/L；可有不同程度慢性中性粒细胞减少、贫血和 血小板减少。在亚洲国家贫血多见，约占60％，西方国家以

临床表现

外周血LGL持续增多，中位数一般在2.3×109/L左右，常有 中性粒细胞减少和贫血。 有部分患者并发白细胞破碎性血管炎和急性肾小球肾炎。 此病进展缓慢，预后尚好。极少数有转化为侵袭性NK细胞 白血病或结外NK细胞淋巴瘤的可能。

诊断

因缺乏克隆性标志，此病确诊相对困难。临床观察和随访更 显重要。 以下几条有助于诊断，有系统性症状，或肝、脾、淋巴结及 骨髓受累表现，EBV检测阴性，外周血LGL增多，持续超过 6个月，典型免疫表型为CD2+CD56+CDl6+sCD3-。

治疗

目前认为这些药物起效主要是通过免疫调节机制，而非对TLGL的细胞毒作用。 由于尚缺乏方案间比较的临床实践，对于免疫抑制剂一线用 药的选择，目前仍是经验性的。 虽然在一些机构中，常以CsA作为首选．有学者认为其不良


反应大于小剂量的MTX及CTX，尤其是在老年男性患者中。
在获得良好疗效后，CsA应当逐渐减量至最低有效维持剂量。
T-LGLL的诊断

③有外周血细胞减少、脾肿大等临床表现．多伴有类风湿性 关节炎、纯红再障等自身免疫性疾患。 其中前2条标准为诊断惰性T-LGLL所必需。对没有临床症状、 且外周LGL<0．5×109/L的患者，需行骨髓穿刺检查，骨髓 中克隆性LGL浸润支持LGLL的诊断。

治疗

目前尚无评估T—LGL白血病疗效的l临床Ⅲ期研究，大部分 治疗经验来自于回顾性的病例报道。 对于无症状患者进行密切随访。 开始治疗的指征是：反复感染、严重粒细胞缺乏 (ANC<0．5X109／L)、继发性贫血(Hb<100g／L)、
验中，用于复发、难治的ClY2+T细胞淋巴瘤／白血病，包 括T-LGL白血病。给药方案为每周连续给药3 d，隔周使用，
连续16周，此外每周给药1次的方案也在试验中。

细胞因子IL-2和IL-15与LGL增殖、存活及细胞毒作用也有关， 人源化的MiK-B-l单抗直接作用于CDl22(IL-2和IL-15受体的 共同B亚单位)，其安全及耐受性在评估中。
0．5×109/L。

②具备特征性的免疫表型。即CD3+CD8+CD57+D4-CD56-， 用PCR或Southem Blot检测TCR基因重排可以明确LGL的单 克隆性。一般为TCRαβ+，少数患者为变异亚型，如 CD3+CD4+D8-CD57+TCRαβ+或CD3+D4+CD8+CD57+ TCRαβ+或CD3+CD4-CD8-CD57- TCRγδ+。

实验室检查

骨髓检查可见有LGL浸润，髓系细胞成熟障碍。 免疫组化技术可以标记出CD3+LGL。 但LGL骨髓浸润程度与临床症状的轻重无关。 所以骨髓检查并非诊断该疾病所必需．除非外周血LGL绝对 值<O．5×109/L且临床症状不明显时。
T-LGLL的诊断

T-LGLL主要的诊断标准有： ①外周血T-LGL持续增多，淋巴细胞总数常在(2-20)×109/L。 然而亦有25％～30％的T-LGLL患者外周血T-LGL低于

性重排，或确定细胞内有游离EB病毒存在。此外侵袭性NK
细胞白血病的发病率相对更高。
治疗

侵袭性T—LGL患者对常规剂馈的化疗效果不佳。 建议以急性淋巴细胞自血病样的方案诱导治疗，包括对中枢 神经系统白血病的预防。 初次缓解后及早行造血干细胞移植可能会改善预后。

三、慢性NK细胞白血病

慢性NK细胞白血病又称慢性NK细胞增多症，缺乏TCR及 IgH样的克隆性标志，在2008年WHO淋巴造血及淋巴组织肿 瘤分类(第4版)中，将其单独划为慢性NK细胞淋巴增殖性疾 病(CLPD-NK)。列于成熟NK和T细胞肿瘤目录下，约占所有 LGL的5％。 中位发病年龄58岁，男性多见。病因不明确。可能与病毒 (如HTLV)感染有关，但EB病毒(EBV)阴性。
治疗

糖皮质激素也有一定的疗效，在治疗的第1个月。其与CTX 或MTX联合可更快地改善B症状及获得血液学改善，但因其 不良反应，不建议长程(>1个月)使用高剂量的糖皮质激素。 对伴有严霞粒细胞缺乏及同时使用激素治疗的患者．有必要 预防性使用抗生素。

治疗

目前，一些Ⅱ期临床试验正在进行中。 东部肿瘤协作组ECOG5998项试验。评价MTX治疗严重粒细 胞缺乏、有症状的或输血依赖的T-LGL白血病的作用。 MTXIOmg· m2/周，口服，连续4个月。并给予泼尼松 1mg/kg.d，连续30 d，其后泼尼松逐渐减量。


对此方案有部分疗效的患者可继续应用至1年。4个月后对其
无反应的患者给予口服CsA 100mg／d，连续1年，最初30 d 同时给予泼尼松。
治疗

另一Ⅱ期临床试验是评价CsA在LGL白血病患者中的疗效， 并分析CsA治疗前后LGL白血病患者的基因表达谱。 此外，法尼基转移酶抑制剂在治疗有症状的T-LGL白血病的 有效性，也正在Ⅱ期临床试验中。 另有报道应用氟达拉滨、克拉曲滨、喷司他丁等嘌呤类似物

噬血细胞增多和髓系细胞成熟障碍。骨髓活检可见异常细胞
呈簇状或片状分布，常见凋亡小体和骨髓坏死，有时可见骨 髓纤维化。
实验室检查

侵袭性NK细胞白血病最常见的免疫表型为 CD2+CD56+sCD3- TCRαβ-；虽然sCD3阴性，但胞浆内可 见CD3ε链表达；虽TCR基因重排阴性，但KIR常呈单克隆性。 多数患者有凝血功能障碍。可并发弥散性血管内凝(DIC)； 血清EBV抗体阳性；较常见的染色体异常为del(6)(q21q25)

和17p13缺失等。
诊断标准

外周血和骨髓可见较多LGL，比正常LGL稍大，胞质丰富， 苍白或略嗜碱性，含有嗜天青颗粒，有时与中幼粒细胞不易 鉴别。 免疫表型符合CD2+CD56+sCD3- TCRαβ- TCRγδ-； EBV阳性；



常见的染色体异常为del(6)(q21q25)；
有B症状及肝、脾和淋巴结肿大，中性粒细胞、血小板减少 和贫血。
治疗

本病对化疗反应差。标准的化疗如CHOP方案对其无效。 高强度的含总环类药物的ALL方案的化疗，同时预防中枢神 经系统白血病可作为初始治疗方案。 诱导缓解后进行造血干细胞移植可能改善预后。

苏氨酸蛋白激酶(P13K-AKT)、细胞外信号调节激酶(ERK)途
径失调引起凋亡减少有关。
临床表现

约60％的患者就诊时可出现全身症状，包括与中性粒细胞减 少有关的反复细菌感染、乏力、盗汗、体重减轻等。 常伴有自身免疫性疾病。如纯红细胞再生障碍性贫血(简称

纯红再障)、类风湿性关节炎、特发性血小板减少性紫癜、