工艺验证培训课件(ppt 85张)
合集下载
原料药工艺验证PPT课件
目录 前提要素 工艺验证方法学 验证方案构成要素 验证报告构成要素 相关工艺的验证
前提要素：
1.研发报告的重要性:研发报告或系列报告详细地对API〔药物中的活性 成分〕或中间体的历史进行描述，报告应包括所有支持现行工艺的实 验室试验的综述。
★研发报告为工艺验证提供技术参数来源。
前提要素：
工艺参数，一旦控制不到位，将对下游工艺 或产品质量有重要影响。 关键工艺参数举例：配料比、料液浓度、反 响温度、PH、压力、搅拌速度、反响时间 等。〔如普卢利沙星的关键参数包括温度、 反响时间、真空度、含量等；而蛋白关键 参数主要以PH为主。〕 关键参数确实定： a.质量相同位置的屡次取样，测定枯燥失重，用枯燥失重数据来确定最 正确枯燥时间范围。 通过不同位置的屡次取样，测定枯燥失重，用枯燥失重数据的RSD来 确定枯燥器的性能。
混合工艺的验证：
混合机的投料量可以是混合机实际容积的60%-75%考虑，要考察含量、 堆积密度等问题。 通过不同时间间隔的屡次取样，用过筛法测定粒度分布，应符合正态 分布； 不同时间不同取样点含量分布。
稳定性研究：
无论是新的生产工艺，还是工艺变更，工艺验证的产品一律进行加速 试验和长期稳定性试验。 正常工艺没有变化，每年至少1批追加进入长期稳定性试验；除非当年 没有生产。 由于原料药的生产具体特殊性，一般要生产几个中间体，如果时间有 差异，会造成中间体的暂存状态，需要进行中间体稳定性考察。〔如 蛋白中间体检测时间较长，所以需进行中间体稳定性实验〕 生产3批中间体，进行模拟包装〔和成品相同，特殊情况除外〕，进行 稳定性考察，确定储存时间或者复验周期。
验证方案构成要素：
界定草案的适用范围，主要介绍工艺验证涉及的具体工作内容。 分部门描述草案执行、试验、审核、批准等的职责。技术部门与质量 部门应给予最终批准。 应给出方案验证工序的详细工艺流程图.图中显示所有起始物料、试剂、溶媒、工序条件、转移、副产
前提要素：
1.研发报告的重要性:研发报告或系列报告详细地对API〔药物中的活性 成分〕或中间体的历史进行描述，报告应包括所有支持现行工艺的实 验室试验的综述。
★研发报告为工艺验证提供技术参数来源。
前提要素：
工艺参数，一旦控制不到位，将对下游工艺 或产品质量有重要影响。 关键工艺参数举例：配料比、料液浓度、反 响温度、PH、压力、搅拌速度、反响时间 等。〔如普卢利沙星的关键参数包括温度、 反响时间、真空度、含量等；而蛋白关键 参数主要以PH为主。〕 关键参数确实定： a.质量相同位置的屡次取样，测定枯燥失重，用枯燥失重数据来确定最 正确枯燥时间范围。 通过不同位置的屡次取样，测定枯燥失重，用枯燥失重数据的RSD来 确定枯燥器的性能。
混合工艺的验证：
混合机的投料量可以是混合机实际容积的60%-75%考虑，要考察含量、 堆积密度等问题。 通过不同时间间隔的屡次取样，用过筛法测定粒度分布，应符合正态 分布； 不同时间不同取样点含量分布。
稳定性研究：
无论是新的生产工艺，还是工艺变更，工艺验证的产品一律进行加速 试验和长期稳定性试验。 正常工艺没有变化，每年至少1批追加进入长期稳定性试验；除非当年 没有生产。 由于原料药的生产具体特殊性，一般要生产几个中间体，如果时间有 差异，会造成中间体的暂存状态，需要进行中间体稳定性考察。〔如 蛋白中间体检测时间较长，所以需进行中间体稳定性实验〕 生产3批中间体，进行模拟包装〔和成品相同，特殊情况除外〕，进行 稳定性考察，确定储存时间或者复验周期。
验证方案构成要素：
界定草案的适用范围，主要介绍工艺验证涉及的具体工作内容。 分部门描述草案执行、试验、审核、批准等的职责。技术部门与质量 部门应给予最终批准。 应给出方案验证工序的详细工艺流程图.图中显示所有起始物料、试剂、溶媒、工序条件、转移、副产
工艺质量培训PPT课件
17
精选PPT课件
18
精选PPT课件
19
做好自检、互检
• 自检：严格按照工序卡内容及要求装配， 通过自己装配前对材料及部件和装配后对 操作内容的检查，杜绝错漏装保证产品的 质量
• 互检：通过对前一道岗位操作内容的检查 保证产品的质量
下一道工序就是用户！
精选PPT课件
20
做好产品防护
精选PPT课件
精选PPT课件
41
• 判定不良产 品一定要及 时标识清楚， 包括：
• 型号、问 题点、时间
• 如右附表
精选PPT课件
42
• 判定不良产品 一定要及时标 识清楚，包括：
型号、问题点、 时间
• 如右附表
精选PPT课件
43
注意： 记录时要求数据客观， 内容真实，字迹清晰， 检验日期、班次不可 遗漏，如果要求检验 环境则应记录检验时 环境，最后检验人员 要签名。
作业顺序和内容：明确作业的 操作步骤和操作的内容
精选PPT课件
使用材料、部 品名称 ： 明 确操作所需的 材料及部件
48
装配时注意事项及装配技巧 ： 辅助装配，通过 注意事项及装配技巧提高生产效率及产品 合格率（认真领会）
品质基准、品质确认记录：通过“品质基准” 的要求来确认、判断装配后是否合格，有记录
29
精选PPT课件
30
六步工作法
二想：工作前想一想应采用哪些设备和工卡 具；应做哪些准备工作；采用仕么样的工 作程序及方法；工作中易出现哪些问题， 该怎样预防等。“想”是查、干、检、处 置的思想准备，是工作前的全过程预先设 想与筹划，一定要想的周全，为查、干、 检、处置打下良好的基础。
精选PPT课件
工艺验证培训
工艺验证培训序言验证的提出：美国FDA于1976年颁布了大容量注射剂的cGMP草案，该草案去总结药品质量管理历史经验教训的基础上，第一次提出了“验证”的概念和要求。
它得到了包括制药工业界以内的社会各界的广泛支持，因为制药企业从大容量注射剂的污染事件中清楚的认识到，检验不能确保产品的质量，而验证及对验证过状态的监控，才是他的实施GMP应作的选择，验证的提出及实施，被人们称为GMP的内涵。
三十年来的实践证明，验证是确保生产工艺过程稳定可靠的科学手段；通过验证，企业可以减少废品和降低质量成本，获取更好的经济效益，它为药品质量提供了可靠的保证，因而又带来了良好的社会效益。
验证是GMP的重要组成部分，是GMP发展史上新的里程碑，是药品质量管理治本的必要基础。
验证也是质量保证的一种手段，质量保证靠它来实现对GMP的承诺。
在我国实施GMP的发展史上，在具有法律地位的GMP之中，首次将“验证”专列一章的是1998年版的GMP。
这充分说明国家药品监督管理部门对实施GMP及验证工作的重视。
当然，在1992年版的GMP实施指南中也将“验证管理”单列了一章。
验证是检验GMP实施的一面镜子。
实施验证对保证药品质量具有重要的意义，它从法制化、科学化的药品管理上，确保了GMP原则的体现。
编制验证管理文件应以国家法定的GMP为基点，结合制药企业的实际，结合GMP培训工作，群策群力，一步一个脚印地做好GMP规定的验证工作，以确保药品质量完美无缺陷地形成。
第一节、工艺验证相关概述（一）目的工艺验证目的保证药品的生产过程和质量管理以正确的方式进行，并证明这一生产过程是准确和可靠的，且具有重现性，能保证最后得到符合质量标准的药品。
即通过验证,证明被验证的产品工艺处于“受控状态”1、在新药开发方面从新产品研究开发阶段开始，确定新产品的规格和起始原料，以及确定工艺条件必须能生产出预期规定质量要求的产品，就要实施预验证（prospective validation）。
工艺验证清洁验证检验方法验证 ppt课件
• 41.清洁验证不应采用不断测试，直至清洁的方法。 • 42.如果实际产品存在毒性物质或有害物质，在清洁验
证中，可以例外的采用物理化学特性相似的无毒无害的 物质来模拟。
ppt课件
34
FDA的要求
• 1.检测书面的SOP。其中必须包括各部件的清洗过程 • 2.必须建立书面的清洗方法验证通则 • 3.清洗方法验证通则应规定执行验证负责人，批准验证
但部分的欧盟检查官认为，API最先是在实验室 合成成功以后，转入生产的，因此应有前验证， 并在试验开发阶段确立关键工艺参数，但当解释 到我们多为老产品，检查官对前验证没有更多要 求。但要求在实验室条件下，评估关键工艺参数 。
ppt课件
23
2、从验证的内容来看：
在工艺验证中，欧盟检查官会关注如 下内容： 关键工艺参数有哪些 关键质量参数有哪些 成品的杂质档案如何（有关物质） 验证批号及批数选择的原则.
• OQ需要考虑：
• 工艺过程的控制限度如时间、温度、压力、运行 速度）
• 软件参数：原料的规格。 • 工艺过程运行程序：物料处理要求。
• 工艺过程变更控制、培训、短期的工艺过程稳定 性和工艺过程的实际能力。范围研究控制图。
• 风险分析和可能失败的情形，采取的行动级别和 最差状况。
ppt课件
20
DQ.IQ.OQ.PQ的联系与生产工艺
。。。。
ppt课件
8
验证-工艺性能-质量控制体系
验证状态的确认 验证状态的持续 工艺性能的优化
保持
与革新
技术转移 PAT
已上市产品生产 质量回顾、审核
偏差、变更与控 制 风险控制
技术进步
新产品上市生产 风险评估
法规要求
偏差、变更与控ppt课件 质量改进
证中，可以例外的采用物理化学特性相似的无毒无害的 物质来模拟。
ppt课件
34
FDA的要求
• 1.检测书面的SOP。其中必须包括各部件的清洗过程 • 2.必须建立书面的清洗方法验证通则 • 3.清洗方法验证通则应规定执行验证负责人，批准验证
但部分的欧盟检查官认为，API最先是在实验室 合成成功以后，转入生产的，因此应有前验证， 并在试验开发阶段确立关键工艺参数，但当解释 到我们多为老产品，检查官对前验证没有更多要 求。但要求在实验室条件下，评估关键工艺参数 。
ppt课件
23
2、从验证的内容来看：
在工艺验证中，欧盟检查官会关注如 下内容： 关键工艺参数有哪些 关键质量参数有哪些 成品的杂质档案如何（有关物质） 验证批号及批数选择的原则.
• OQ需要考虑：
• 工艺过程的控制限度如时间、温度、压力、运行 速度）
• 软件参数：原料的规格。 • 工艺过程运行程序：物料处理要求。
• 工艺过程变更控制、培训、短期的工艺过程稳定 性和工艺过程的实际能力。范围研究控制图。
• 风险分析和可能失败的情形，采取的行动级别和 最差状况。
ppt课件
20
DQ.IQ.OQ.PQ的联系与生产工艺
。。。。
ppt课件
8
验证-工艺性能-质量控制体系
验证状态的确认 验证状态的持续 工艺性能的优化
保持
与革新
技术转移 PAT
已上市产品生产 质量回顾、审核
偏差、变更与控 制 风险控制
技术进步
新产品上市生产 风险评估
法规要求
偏差、变更与控ppt课件 质量改进
工艺验证—工艺设计工艺确认PPT课件
被归为关键，都将包含在一个完整的工艺控制策略中。
第29页/共57页
控制策略
• 完整的工艺控制策略包括下列元素： • 原料控制 • 过程和放行标准 • 过程控制 • 性能参数 • 工艺参数设置点和设置范围 • 工艺监控（数据审核、取样、测试） • 加工和保留时间 • 过程分析技术（PAT）
第30页/共57页
• 重要工艺参数（Key Process Parameter, KPP） • 对工艺性能和工艺稳定性有潜在的影响
• 非重要工艺参数（non- Key Process Parameter, non -KPP ） • 在较宽的范围参数对CQA、工艺性能和工艺稳定性无影响。
第20页/共57页
关键性命名决策树
息的时间。
第37页/共57页
充分的风险评估应具备：
• 第一阶段的结论 • 目标产品质量概况（QTPP） • 关键质量属性与关键性评估 • 商业化生产工艺描述 • 分析方法状态（应已验证或确认） • 已批准的商业化生产批记录 • 工艺设计报告 • 工艺验证主计划 • 质量系统及培训 • PPQ方案已经过批准
第17页/共57页
确定生产工艺（工艺流程图）
第18页/共57页
确定生产工艺（工艺参数表）
第19页/共57页
风险评估和关键参数的定义
• 关键工艺参数（Critical Process Parameter, CPP ） • 对CQA有影响的可变参数，因此应该被监测或控制以保证该生产工艺产生预期的质量。
够始终如一的传递到优质产品中的科学依据。 • 工艺验证涉及整个产品生命周期和生产中发生的一系列活动。
第4页/共57页
工艺验证：一般原则和方法
工艺验证方法 • 第一阶段—工艺设计：在开发和放大过程中获得的知识基础上，在此阶段对商业化制造工艺进行定义。 • 第二阶段—工艺确认：在此阶段，对工艺设计进行评估，以确认工艺是否具备可重现商业化生产的能力。 • 第三阶段—持续工艺确认：在日常生产过程中获得工艺保持处于受控状态的持续和不断改进的保证。
第29页/共57页
控制策略
• 完整的工艺控制策略包括下列元素： • 原料控制 • 过程和放行标准 • 过程控制 • 性能参数 • 工艺参数设置点和设置范围 • 工艺监控（数据审核、取样、测试） • 加工和保留时间 • 过程分析技术（PAT）
第30页/共57页
• 重要工艺参数（Key Process Parameter, KPP） • 对工艺性能和工艺稳定性有潜在的影响
• 非重要工艺参数（non- Key Process Parameter, non -KPP ） • 在较宽的范围参数对CQA、工艺性能和工艺稳定性无影响。
第20页/共57页
关键性命名决策树
息的时间。
第37页/共57页
充分的风险评估应具备：
• 第一阶段的结论 • 目标产品质量概况（QTPP） • 关键质量属性与关键性评估 • 商业化生产工艺描述 • 分析方法状态（应已验证或确认） • 已批准的商业化生产批记录 • 工艺设计报告 • 工艺验证主计划 • 质量系统及培训 • PPQ方案已经过批准
第17页/共57页
确定生产工艺（工艺流程图）
第18页/共57页
确定生产工艺（工艺参数表）
第19页/共57页
风险评估和关键参数的定义
• 关键工艺参数（Critical Process Parameter, CPP ） • 对CQA有影响的可变参数，因此应该被监测或控制以保证该生产工艺产生预期的质量。
够始终如一的传递到优质产品中的科学依据。 • 工艺验证涉及整个产品生命周期和生产中发生的一系列活动。
第4页/共57页
工艺验证：一般原则和方法
工艺验证方法 • 第一阶段—工艺设计：在开发和放大过程中获得的知识基础上，在此阶段对商业化制造工艺进行定义。 • 第二阶段—工艺确认：在此阶段，对工艺设计进行评估，以确认工艺是否具备可重现商业化生产的能力。 • 第三阶段—持续工艺确认：在日常生产过程中获得工艺保持处于受控状态的持续和不断改进的保证。
原料药工艺验证PPT课件
验证方案构成要素：
6.厂房 a.列出工艺所要求的生产环境，如必要的话，应给出验证时生产环境 监测记录
a.所有关键控制参数、控制范围，它们的设定依据
验证方案构成要素：
列出所有在线过程试验，应包括：工序段、试验地点、使用方法。如 试验用于放行判断，应注明。
a.应制定一取样ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ案以描述工艺中取样时机。 b.方案中应包括取样地点、取样量、取样方式〔或参考程序)、标识、 怎样送给化验室。
应列出所有接受标准，包括：所有在线工序试验、工序参数及最终 结果
验证方案构成要素：
应列出所有测试日期、频率、接受标准等。 12。人员培训情况和体检情况 应列出所有参加工艺验证的人员的文件培训情况和体检情况。 这局部描述影响验证的偏差怎样被调查、评估和记录
验证报告构成要素：
对验证工作本身及相关的验证方案和背景信息进行简单的介绍 描述最终报告的准备、审核和批准的职责 对验证工作进行简单的总结；要求汇总趋势和结论。 通过表格形式将所有验证结果(数据)与方案中的接受标准进行比较，对
目录 前提要素 工艺验证方法学 验证方案构成要素 验证报告构成要素 相关工艺的验证
前提要素：
1.研发报告的重要性:研发报告或系列报告详细地对API〔药物中的活性 成分〕或中间体的历史进行描述，报告应包括所有支持现行工艺的实 验室试验的综述。
★研发报告为工艺验证提供技术参数来源。
前提要素：
工艺参数，一旦控制不到位，将对下游工艺 或产品质量有重要影响。 关键工艺参数举例：配料比、料液浓度、反 响温度、PH、压力、搅拌速度、反响时间 等。〔如普卢利沙星的关键参数包括温度、 反响时间、真空度、含量等；而蛋白关键 参数主要以PH为主。〕 关键参数确实定： a.质量因素：当生产操作超过此参数，可能
工艺验证培训
工艺验证培训工艺验证是指通过系统性的、科学的手段，来验证和确认产品或工艺过程的稳定性和一致性，以确保产品符合预期的质量要求。
在现代制造业中，工艺验证是一个非常重要的环节，它能够帮助企业提前预防和解决可能存在的问题，从而提高产品质量和生产效率。
为了帮助员工更好地理解和掌握工艺验证的相关知识和技能，企业通常会组织工艺验证培训。
以下是一份针对工艺验证的培训内容：1. 工艺验证的基本概念：介绍工艺验证的定义、目的、重要性以及应用范围。
讲解工艺验证与其他质量管理工具和方法的关系，如质量控制、质量保证等。
2. 工艺验证的基本步骤：介绍工艺验证的一般步骤和流程，包括确定验证目标、制定验证计划、实施验证实验、分析验证结果和制定改进措施等。
3. 工艺验证的技术要点：讲解工艺验证中需要注意的技术要点，如样本选择、实验设计、数据分析和结果解释等。
介绍常用的统计方法和工具，如假设检验、方差分析、回归分析等。
4. 工艺验证的常见问题与解决方法：讲解工艺验证中常见的问题和挑战，如样本数量和选择、实验条件的控制、数据分析和结果解释的误区等。
给出解决这些问题的实用方法和技巧。
5. 实践案例分析：结合实际工艺验证案例，讲解如何应用工艺验证的方法和工具，以及如何解决实际中遇到的问题。
引导员工思考和分析实际问题，并提出改进的建议。
通过这样的培训，员工可以系统地学习工艺验证的理论知识和实践技能，提高自己在工艺验证方面的能力和水平。
同时，培训还可以促进员工之间的交流和学习，提升团队的整体素质和能力。
总之，工艺验证培训对于企业来说是非常重要的，它可以帮助企业提高产品质量和生产效率，降低不良率和成本，提升竞争力。
因此，企业应该重视工艺验证培训的组织和实施，并不断完善培训内容和方法，以适应市场和技术的变化。
工艺验证是现代制造中的一项关键工作，它以科学的方法来验证和确认产品或工艺过程的稳定性和一致性，以确保产品符合预期的质量要求。
在工艺验证培训中，除了介绍工艺验证的基本概念和步骤外，还包括了工艺验证的技术要点、常见问题与解决方法以及实践案例分析等内容。
工艺质量知识培训PPT课件
2）收集数据，但只看看数字大小就行了；
3）收集数据并画出控制图；
4）对数据进行描述性统计分析；
5）对数据进行描述性统计分析和统计推断。
-
9
数据的统计分析
1、数理统计
是从总体数据的一部分个体（样本）来推断总体的特
征或倾向的科学。
2、为何采用数理统计
1）必要性。经济原因或总体数据难以采集。
2）可能性。数理统计是门科学，在一定范围内，其推测 结论的可信度是足够高的，对实际决策有重要价值。
-
27
七、数据整理的方法
1. 图表法：按数据收集顺序制作图表，把握偏 差状态 如：排列图、散布图、控制图等
2. 对比比较法：采用比较观察法把握原因 如：
实物比较；影响因素比较；状态比较
3. 技术观察法：借用各种先进的技术手段观察
如放大镜、摄像机、红外线或激光测定等
-
28
八、表征数据的统计特征数
在质量管理统计方法中，数据的特征数可 分为两类： 表征数据资料集中趋势的统计特征数 表征数据资料变异程度的统计特征数
无限总体（infinite population）
2.样本（sample）：从总体中抽取的一部分个体
的全体，样本的大小一般用n表示 大样本：样本数量大于30个以上
小样本：样本数量在30个以内
-
19
总体与样本的关系:
总体
☺☺ ☺ ☺☺ ☺☺
-
样本
☺☺
20
六、数据收集的方法
目的不同，收集的方法（数量、时间、地 点、取样方式、测试方法、精确度以及定性质 量指标数量化的方法及标准等）不同
抽样
当总体容量不大时，随机抽样是一种 有效的抽样方法；
-
3）收集数据并画出控制图；
4）对数据进行描述性统计分析；
5）对数据进行描述性统计分析和统计推断。
-
9
数据的统计分析
1、数理统计
是从总体数据的一部分个体（样本）来推断总体的特
征或倾向的科学。
2、为何采用数理统计
1）必要性。经济原因或总体数据难以采集。
2）可能性。数理统计是门科学，在一定范围内，其推测 结论的可信度是足够高的，对实际决策有重要价值。
-
27
七、数据整理的方法
1. 图表法：按数据收集顺序制作图表，把握偏 差状态 如：排列图、散布图、控制图等
2. 对比比较法：采用比较观察法把握原因 如：
实物比较；影响因素比较；状态比较
3. 技术观察法：借用各种先进的技术手段观察
如放大镜、摄像机、红外线或激光测定等
-
28
八、表征数据的统计特征数
在质量管理统计方法中，数据的特征数可 分为两类： 表征数据资料集中趋势的统计特征数 表征数据资料变异程度的统计特征数
无限总体（infinite population）
2.样本（sample）：从总体中抽取的一部分个体
的全体，样本的大小一般用n表示 大样本：样本数量大于30个以上
小样本：样本数量在30个以内
-
19
总体与样本的关系:
总体
☺☺ ☺ ☺☺ ☺☺
-
样本
☺☺
20
六、数据收集的方法
目的不同，收集的方法（数量、时间、地 点、取样方式、测试方法、精确度以及定性质 量指标数量化的方法及标准等）不同
抽样
当总体容量不大时，随机抽样是一种 有效的抽样方法；
-
工艺验证培训教材(PPT 38张)
五、验证状态维护
结论。根据所有发现的问题、制定的整改措
施及相应的整改计划，对系统的验证状态做 出明确结论，如有重大问题，表明系统的验 证状态不符合要求，则需要进行风险评估， 并根据评估结果给出适当的建议（包括再验 证），以重现系统的验证状态。
五、验证状态维护
再验证：药监部门或法规要求的强制性在验
（一）计划制定依据：
定期的再验证： 首先各车间部门应有一本验证台帐（实时更新），上 面能够明确显示各设备、工艺、清洗等验证的状态 、时间。 ---------关键设备台帐、产品方案。 按照时间周期要求，制定计划。
第二，从上面台帐梳理出没有做过验证的关键设备， 从现在开始将其做进计划，开始安排做。 第三，确保每台设备是验证的，并且都在验证状态。 第四，工艺验证、分析方法、清洁验证等都是这样。
同步验证 验证时机：在某项工艺进行的同时进行的验证。 用实际运行过程汇总获得的数据作为文件的 依据，以此证明该工艺达到预期的要求。 作用：特殊监控条件下的试生产，对所验证的对 象已有相当的经验即把握的情况下采用。 用途：采用同步验证应具备的条件：有经过验证 的检验方法，其灵敏度、选择性等较好；生 产及监控条件比较成熟，取样计划完善；对 所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握。
三、具体实施验证
1、做到边确认、边记录，检查人员及时签字。
对于非常专业的设备、仪器仪表的确认一定 要有设备、QC人员参加。 2、实施完成后一般是一周内完成报告、包括 收集验证原始数据、证明文件、审核、批准。 3、报告盖QA章。
四、验证文件归档
验证文件盖QA章，归档保存，及时更新验证
验证培训
一、什么是验证
证明任何程序、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果 的有文件证明的一系列活动。----98版GMP 证明任一程序、加工、设备、物料、活动或系统实际上能导 致预想结果，载入文件的行动。----WHO1992年 验证的基本概念是保证工艺、设施、设备和规程是适合的。-美国CGMP2004年 提供高度保证特定的生产工艺，能稳定的生产符合其预定的 规格标准和质量性能，所建立的文件。----美国生产工艺验证 一般原则指南1990年。 有文件证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能达 到预期结果的一系列活动。----第二次征求意见稿。
工艺与工艺验证培训教材(PDF 168页)
工艺与工艺验证
工艺与工艺验证
1.FDA/EMA/WHO/国内工艺验证（比较） 2.传统工艺验证与当前工艺验证要求 3.首次验证/重大变更后验证/必要的再验证 和持续工艺确认四者的关系
交流目的
u 很早我们就开始进行工艺验证了。但是，我们对“验证” 与“确认”的关系，还是很迷惑。在实施验证与确认工作 中，风险评估总是机械、呆板；关键工艺参数（CPP）、 关键质量属性（CQA）如何确定也不是很清晰。
u 比对国内GMP规范与国际GMP规范，理解如何科学的设 计工艺和工艺验证；如何科学的评价工艺验证数据；如 何达到“持续实施验证的生产工艺”，并完成“持续工艺确 认”。
u 风险评估和统计分析的应用，是国际上GMP管理的方向 和主流工具。基于统计分析和风险评估的生产管理，才 是“生命周期”的有效实现方式。
工艺与工艺验证
《确认与验证》（第六章 工艺验证 第一节 一般要求）
第二十四条 企业应当根据质量风险管理原则确定工艺验证 批次数和取样计划，以获得充分的数据来评价工艺和产品质 量。 企业通常应当至少进行连续三批成功的工艺验证。对 产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行 持续的工艺确认。
u 要表达含义：有根据的证明任何操作规程（或方法）、生 产工艺或系统，能够达到预期的有价值结果，进行的一系 列合理证明活动。
工艺与工艺验证
《确认与验证》（第六章 工艺验证 第一节 一般要求） u第十九条 工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工 艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。 工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后 的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺 确认，以确保工艺始终处于验证状态。
u第二十一条 采用新的生产处方或生产工艺进行首次工艺 验证应当涵盖该产品的所有规格。企业可根据风险评估的 结果采用简略的方式进行后续的工艺验证，如选取有代表 性的产品规格或包装规格、最差工艺条件进行验证，或适 当减少验证批次。
工艺与工艺验证
1.FDA/EMA/WHO/国内工艺验证（比较） 2.传统工艺验证与当前工艺验证要求 3.首次验证/重大变更后验证/必要的再验证 和持续工艺确认四者的关系
交流目的
u 很早我们就开始进行工艺验证了。但是，我们对“验证” 与“确认”的关系，还是很迷惑。在实施验证与确认工作 中，风险评估总是机械、呆板；关键工艺参数（CPP）、 关键质量属性（CQA）如何确定也不是很清晰。
u 比对国内GMP规范与国际GMP规范，理解如何科学的设 计工艺和工艺验证；如何科学的评价工艺验证数据；如 何达到“持续实施验证的生产工艺”，并完成“持续工艺确 认”。
u 风险评估和统计分析的应用，是国际上GMP管理的方向 和主流工具。基于统计分析和风险评估的生产管理，才 是“生命周期”的有效实现方式。
工艺与工艺验证
《确认与验证》（第六章 工艺验证 第一节 一般要求）
第二十四条 企业应当根据质量风险管理原则确定工艺验证 批次数和取样计划，以获得充分的数据来评价工艺和产品质 量。 企业通常应当至少进行连续三批成功的工艺验证。对 产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行 持续的工艺确认。
u 要表达含义：有根据的证明任何操作规程（或方法）、生 产工艺或系统，能够达到预期的有价值结果，进行的一系 列合理证明活动。
工艺与工艺验证
《确认与验证》（第六章 工艺验证 第一节 一般要求） u第十九条 工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工 艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。 工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后 的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺 确认，以确保工艺始终处于验证状态。
u第二十一条 采用新的生产处方或生产工艺进行首次工艺 验证应当涵盖该产品的所有规格。企业可根据风险评估的 结果采用简略的方式进行后续的工艺验证，如选取有代表 性的产品规格或包装规格、最差工艺条件进行验证，或适 当减少验证批次。
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
工艺验证
生产部
2015年11月
1
一、一般要求和工艺验证
2
工艺验证的定义
工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数 能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。 （中国GMP附录） 收集并评估从设计研发一直到商业化生产阶段的数据， 并用这些数据科学的证明该工艺有能力持续稳定地生 产出优质产品。(FDA2011工艺验证指南） 书面化的证据，证明工艺在设定参数范围内能有效稳 定地运行并生产出符合预定质量标准和质量特性药品 的验证。(EU GMP) 规定的工艺能始终如一地生产出符合预期标准和质量 属性的产品。（PIC/S 2001）
5
GMP对工艺验证的要求
第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和 记录证明达到以下预定的目标： （一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合 预定用途和本规范要求； （二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安 装符 合设计标准； （三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合 设计标准； （四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作 方法和工艺条件下能够持续符合标准； （五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺 参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。
9
什么时候工艺验证？
• 首次验证，当引入新的产品 • 变更后的验证： 当现有的产品，现有工艺从一个生产线、生产车间或 工厂转移到其它的生产线，生产车间或工厂时-技术转 移 当产品批量发生变更时 当关键工艺变更，关键工艺参数变更，关键设备等等 变更…… 是否需要工艺验证： 应建立在对产品和工艺进行基于风险，基于科学的系 统和综合评估之上！ 10 应建立在法规要求上（CDE变更技术指南）！
3
共同的三点
1. 证明和证据，即有记录的书面证据，或 科学证据验证方案和报告。 2. 有预先设定的工艺和工艺参数（工艺理 解）。 3. 生命周期内（设计研发到商业化生产） 始终符合预定用途疗效和注册要求，即 药品疗效、安全性和质量标准的一致性。
4
GMP对工艺验证的要求
第一百三十九条企业的厂房、设施、设 备和检验仪器应当经过确认，应当采用 经过验证的生产工艺、操作规程和检验 方法进行生产、操作和检验，并保持持 续的验证状态。
• 确定关键质量属性和关键工艺参数 产品、工艺和设备之间的关联是建立控制策略和达到工艺控制的基 本知识和重要基础
15
关键质量属性与关键工艺参数关键
• 关键质量属性 Critical Quality Attribute(CQA)
6
GMP对工艺验证的要求
• 第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前，应 当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的 原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定 用途和注册要求的产品。 • 理解： 1.商业化生产工艺应该在规定的原辅料、规定的包装 材料、规定的设备、规定的批量、规定的生产环境、 规定的工艺、规定的检验方法、规定的人员条件下生 产。 2. 生产工艺具有重现性、稳定性、可控性。 3.目标：保持持续的验证状态，能够始终生产出符合 7 预与控制能力
产品和工艺的控制策略是工艺验证的基础！ 工艺验证，在本质上是验证产品和工艺的控制策略，和对工艺的 控制能力！ 产品和工艺的控制策略（即产品/工艺知识和理解）是工艺验证的 必要条件，但不是充分条件。成功的实施控制策略（即达到工艺 控制能力）是另一必要条件！
14
工艺研发：建立产品和工艺的控制策略
• 产品和工艺控制策略的研究和开发解决以下问题：
1.产品质量属性：产品有效和患者安全必然要求的，需要进行控制 关键点：建立患者需求和产品质量属性之间的关联关系 2.如何测量产品质量属性（什么测量方法）？ 3.什么产品规格和质量标准需要进行控制（什么质量标准）？ 4.什么工艺参数需要进行控制？ 关键点：建立产品质量属性和工艺参数之间的关联关系 5.对于每项工艺参数应控制到什么程度（研究，开发，并确定工艺参数可运行范围） 6.如何将每项工艺参数控制在其被要求的“运行范围”之内（如何达到控制） 关键点：建立工艺参数与工艺设备，工程控制，监测与操作规程之间的关联关系
工艺验证流程：工艺验证的生命周期
1.工艺设计 设计，研发和放大 知识和技术转移 关键质量属性确定 关键工艺参数确定
11
工艺验证流程：工艺验证的生命周期
2.工艺确认 调试和确认厂房、设备、公用设施，人 员培训…… 工艺确认方案并成功执行 产品质量一致性与工艺能力的分析和评 估
12
工艺验证流程：工艺验证的生命周期
GMP对工艺验证的要求
第一百四十二条当影响产品质量的主要因素，如原辅 料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境 （或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当 进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门 批准。 第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首次 确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再 确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进 行再验证，确保其能够达到预期结果。
3.持续工艺确认 产品质量与工艺能力的监控与趋势分析 产品质量一致性与工艺能力的持续分析 和评估 再验证和后续确认 工艺验证应在足够的设计，研发和放 大后，才能成功进行
13
产品和工艺的控制策略关键
• 控制策略Control Strategy(CS)
基于当前对产品和工艺的了解，为确保工艺性能和产品质量而计 划进行的一系列控制。这些控制可包括与原料药以及药物制剂的 材料和组分相关的参数和属性，设施和设备运行条件，过程控制 ，成品质量标准，以及相关的监测和控制方法与频率
8
为什么工艺验证
• 因为有法规要求，监管机构（CFDA）要求工 艺验证。 • 因为验证的工艺能更好地保证产品的质量。
不能对产品进行100%检测，并且挑选出所有的次品和 废品
• 因为验证的工艺能够保证持续稳定地生产
不是为监管机构 ，不仅为产品质量，而是为生产商自
身：持续的，可靠的，拥有竞争力的，高盈利的生产。
生产部
2015年11月
1
一、一般要求和工艺验证
2
工艺验证的定义
工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数 能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。 （中国GMP附录） 收集并评估从设计研发一直到商业化生产阶段的数据， 并用这些数据科学的证明该工艺有能力持续稳定地生 产出优质产品。(FDA2011工艺验证指南） 书面化的证据，证明工艺在设定参数范围内能有效稳 定地运行并生产出符合预定质量标准和质量特性药品 的验证。(EU GMP) 规定的工艺能始终如一地生产出符合预期标准和质量 属性的产品。（PIC/S 2001）
5
GMP对工艺验证的要求
第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和 记录证明达到以下预定的目标： （一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合 预定用途和本规范要求； （二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安 装符 合设计标准； （三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合 设计标准； （四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作 方法和工艺条件下能够持续符合标准； （五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺 参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。
9
什么时候工艺验证？
• 首次验证，当引入新的产品 • 变更后的验证： 当现有的产品，现有工艺从一个生产线、生产车间或 工厂转移到其它的生产线，生产车间或工厂时-技术转 移 当产品批量发生变更时 当关键工艺变更，关键工艺参数变更，关键设备等等 变更…… 是否需要工艺验证： 应建立在对产品和工艺进行基于风险，基于科学的系 统和综合评估之上！ 10 应建立在法规要求上（CDE变更技术指南）！
3
共同的三点
1. 证明和证据，即有记录的书面证据，或 科学证据验证方案和报告。 2. 有预先设定的工艺和工艺参数（工艺理 解）。 3. 生命周期内（设计研发到商业化生产） 始终符合预定用途疗效和注册要求，即 药品疗效、安全性和质量标准的一致性。
4
GMP对工艺验证的要求
第一百三十九条企业的厂房、设施、设 备和检验仪器应当经过确认，应当采用 经过验证的生产工艺、操作规程和检验 方法进行生产、操作和检验，并保持持 续的验证状态。
• 确定关键质量属性和关键工艺参数 产品、工艺和设备之间的关联是建立控制策略和达到工艺控制的基 本知识和重要基础
15
关键质量属性与关键工艺参数关键
• 关键质量属性 Critical Quality Attribute(CQA)
6
GMP对工艺验证的要求
• 第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前，应 当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的 原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定 用途和注册要求的产品。 • 理解： 1.商业化生产工艺应该在规定的原辅料、规定的包装 材料、规定的设备、规定的批量、规定的生产环境、 规定的工艺、规定的检验方法、规定的人员条件下生 产。 2. 生产工艺具有重现性、稳定性、可控性。 3.目标：保持持续的验证状态，能够始终生产出符合 7 预与控制能力
产品和工艺的控制策略是工艺验证的基础！ 工艺验证，在本质上是验证产品和工艺的控制策略，和对工艺的 控制能力！ 产品和工艺的控制策略（即产品/工艺知识和理解）是工艺验证的 必要条件，但不是充分条件。成功的实施控制策略（即达到工艺 控制能力）是另一必要条件！
14
工艺研发：建立产品和工艺的控制策略
• 产品和工艺控制策略的研究和开发解决以下问题：
1.产品质量属性：产品有效和患者安全必然要求的，需要进行控制 关键点：建立患者需求和产品质量属性之间的关联关系 2.如何测量产品质量属性（什么测量方法）？ 3.什么产品规格和质量标准需要进行控制（什么质量标准）？ 4.什么工艺参数需要进行控制？ 关键点：建立产品质量属性和工艺参数之间的关联关系 5.对于每项工艺参数应控制到什么程度（研究，开发，并确定工艺参数可运行范围） 6.如何将每项工艺参数控制在其被要求的“运行范围”之内（如何达到控制） 关键点：建立工艺参数与工艺设备，工程控制，监测与操作规程之间的关联关系
工艺验证流程：工艺验证的生命周期
1.工艺设计 设计，研发和放大 知识和技术转移 关键质量属性确定 关键工艺参数确定
11
工艺验证流程：工艺验证的生命周期
2.工艺确认 调试和确认厂房、设备、公用设施，人 员培训…… 工艺确认方案并成功执行 产品质量一致性与工艺能力的分析和评 估
12
工艺验证流程：工艺验证的生命周期
GMP对工艺验证的要求
第一百四十二条当影响产品质量的主要因素，如原辅 料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境 （或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当 进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门 批准。 第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首次 确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再 确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进 行再验证，确保其能够达到预期结果。
3.持续工艺确认 产品质量与工艺能力的监控与趋势分析 产品质量一致性与工艺能力的持续分析 和评估 再验证和后续确认 工艺验证应在足够的设计，研发和放 大后，才能成功进行
13
产品和工艺的控制策略关键
• 控制策略Control Strategy(CS)
基于当前对产品和工艺的了解，为确保工艺性能和产品质量而计 划进行的一系列控制。这些控制可包括与原料药以及药物制剂的 材料和组分相关的参数和属性，设施和设备运行条件，过程控制 ，成品质量标准，以及相关的监测和控制方法与频率
8
为什么工艺验证
• 因为有法规要求，监管机构（CFDA）要求工 艺验证。 • 因为验证的工艺能更好地保证产品的质量。
不能对产品进行100%检测，并且挑选出所有的次品和 废品
• 因为验证的工艺能够保证持续稳定地生产
不是为监管机构 ，不仅为产品质量，而是为生产商自
身：持续的，可靠的，拥有竞争力的，高盈利的生产。