补体

3. 短序一致重复结构超家族(short consensus repeats, SCR ): C1r, C1s, C2,C6,C7等. 在这些蛋白结构中均存 在一个富含胱氨酸残基由60个aa组成的功能区.
4. 孔形成蛋白家族: C6-9, 在结构上与穿孔素相似,具有穿 透疏水脂膜的能力.
5. 整和素家族:CR3, CR4.主要街道细胞黏附和吞噬作用.
孔道,限制对自身细胞的溶解.
注意:
CD59, DAF, MCP, CR1 和 C8bp等膜调节蛋白均有同源限 制作用,对于保护宿主细胞及维 持正常功能有重要意义.
（三）相关受体
➢ 补体受体(complement receptor, CR)是 细胞表面的、能与补体成分或补体裂解 片段特异性结合的糖蛋白分子。补体激 活后，其裂解片段产生的生物学效应大 多通过补体受体介导。
第二节:补体系统的组成
补体固有成分 补体调控因子 受体补体
（一）固有成分：补体
➢ 参与经典激活途径的C1(C1q, C1r, C1s)、 C4、C2、C3、C5、C6、C7 、 C8、C9。
➢ 参与旁路激活途径的B因子、D因子、 P因 子。
（二）补体调节蛋白
➢ 备解素、C1抑制物、I因子、C4结 合蛋白、H因子、S蛋白、Sp40/40 、促衰变因子、膜辅助因子蛋白、 同种限制因子、膜反应溶解抑制因 子等
➢H因子:1213aa组成的血浆单链糖蛋白
生物学活性:
1. I因子的辅因子活性: H因子与C3b结合,使C3b发
生构象改变,使I因子对C3b的裂解能力增强.
2. 防止形成替代途径中的C3转化酶: H因子与B
因子竞争结合C3b,因而阻止初级和放大C3转化酶 的 形成.
3. 加速C3转化酶的衰变:H因子能将Bb从C3bBb及
补体受体
C1q受体 I型补体受体: CR1(CD35), 配体: C3b/C4b, iC3b/C3c. II型补体受体: CR2(CD21),配体: C3b, iC3b,C3d,
C3dg. III型补体受体: CR3 (CD11b, CD18), 配体: iC3b. IV型补体受体: CR4(CD11c, CD18), 配体: iC3b, C3dg. V型补体受体: CR5, 配体: C3dg, C3d. C3a, C4a, 及C5a受体
第三节 补体激活途径
经典途径，由C1q开始活化至C9 旁路或替代途径，由C3开始活
化，无需C1、C2、C4参与。
一、经典途径(Classical)
由抗原抗体复合物与C1q结合开始 ,激活C4、2、3、5、6、7、8、9等 各成分。
可分为三个阶段：即识别、活化 、 膜攻击阶段。
(一)识别阶段
抗原抗体复合物形成 →Fc段上的补体结合位点(IgG CH2 区及IgM的CH4区)暴露 →C1q结合补体结合点 →C1分子构型发生改变 →C1r活化将C1s活化成C1酯酶 完整的C1分子，Ca2+
➢膜辅因子蛋白
(membrane cofactor protein: MCP/CD46)
特点: 单链跨膜糖蛋白,分布广泛,几乎存在于所有的血
细胞和其它组织细胞.
功能: 结合C3b或C4b,促进I因子对C3b或C4b的裂解灭
活.
意义: 由于大多数细胞表达高水平的MCP,所以可以保
护自身细胞免受补体介导的溶解破坏.而异物或病原缺 乏MCP,故在异物和病原体表面形成的C3b可保持活化 状态,促使形成C3转化酶,最终导致补体介导的清除.
3. MAC基因家族: C6,7,9基因定位于5p.
4. MHC-III类分子基因家族: C2, C4, Bf 定位于 6p.
补体蛋白的结构超家族
1. 丝氨酸蛋白酶家族: C1r, C1s, C2, Bf, Df, If. 裂解并激活 其它的补体蛋白
2. 膜结合蛋白家族: C3,C4,C5. C3, C4能以高反应硫酯键 与细胞膜结合,C5在翻译后加工的过程中丧失了这一功 能.
(二) 活化阶段
1. C3转化酶(C4b2b)的形成
C1将C4与C2分别裂解为C4a与C4b、 C2a与C2b，C4b与C2b结合细胞膜表面 ，具有水解C3活性，所以称为C3转化 酶。
C4a与C2a释放到液相中，其中C4a具 有过敏毒素的作用；
2. C5转化酶(C4b2b3b)的形成
C3转化酶将C3裂解为C3a与C3b，C3b与 C4b2b结合形成C4b2b3b，具有转化C5 活性，称为C5转化酶。
可破坏细胞膜的结构，使无机离子 及水分进入细胞膜内，最终导致细 胞的裂解。
注意：
经典途径激活，有时可不依赖 抗原抗体复合物， 细菌、病毒、支原体等微生物 表面 成分可直接与C1q结合， 甚至线粒体膜、多价阴离子、 多价阳离子、SPA、双链DNA、 凝聚的丙种球蛋白也可激活。
二、旁路途径（alternative)
C1 INH缺陷时,可发生遗传性血管神经性 水肿.
Schematic representation of C4BP with indicated binding sites for ligands
➢C4b结合蛋白(C4b-binding protein, C4bBP)
C4bBP的功能: 1. 与C2竞争性结合C4b,加速C3转化酶的衰变. 2. 作为I因子的辅助因子,参与C4b的降解. 3. 中和PS(protein S), C4bBP结合PS使C4bBP
➢补体系统活化的结局是产生一系列炎性 介质和细胞膜攻击作用.
➢适当的调控机制使补体系统的活化并不 是无限的级联放大而是控制在适当水平,产 生有效的御作用,又不致导致病理性损伤.
补体系统的调控(二)
补体系统的调节包括时间和空间两方面.
时间: 每一级反应的活化时间应控制在产 生但不过量的补体活化成分之内.
空间: 活化的补体必须特异性地结合到靶 细胞上,而不是针对正常机体组织细 胞或体液中的物质.
补体系统的调控(三)
1.补体蛋白的自身衰变调节 2.补体调节蛋白的调控
补体激活时相的调节 C3 和C5转化酶的调节 MAC的调节 3.过敏毒素的灭活:过敏毒素抑制剂
一、补体成分的自身衰变
D因子：C3激活剂前体转化酶，将B因 子裂解为Ba与Bb两个成分，后者具有裂 解C3和C5活性。
P因子（备解素）：存在于血清中，与 C3bBb及 C3bBb3b复合物结合，延长其在 体内的半衰期，具有稳定以上复合物的 作用。
H因子：C3b灭活促进因子
I因子：C3b灭活因子－C3c,C3d
(二) 旁路途径的活化过程
C3a游离于液相中,具有过敏毒素作用;
C3b可与多种具有C3b受体的细胞结合, 产生免疫粘连、调理吞噬作用。
(三)膜攻击阶段
C5转化酶将C5裂解为C5a与C5b 两个片段， C5a：具有很强的趋化作用及过 敏毒素作用；
C5b结合到细胞膜上，但不稳定， 但分别结合上C6、C7、C8后，即可 形成稳定的C5b678复合物，该复合 物与一个C9多聚体(12-15个分子)形 成攻膜复合体，
首先必须形成C3b
➢旁路激活剂：细菌蛋白酶、组织蛋 白酶等激活剂裂解C3形成C3b。
➢C3内部的硫酯键自发水解形成 C3(H2O),此物质与C3b的功能相同。
上述二种物质与B因子结合形成C3bB及 C3H2OB，在Mg2+离子参与下，D因子将 其中的B因子裂解为Ba及Bb两个片段， 形成C3bBb及C3H2OBb，上述两种复合物 具有裂解C3形成C3a与C3b的活性。
形成的C3b又可以重复上述过程，使 C3bBb及C3H2OBb的量大大增加，称为C3 的正反馈途径。
第四节 补体反应的调控
补体系统的激活能起着一种积极 的天然防御作用，对机体并不表 现出损伤，表明体内存在对补体 系统激活的调控机制。
补体系统的调控(一)
➢补体系统是一个复杂的自限性蛋白酶解 系统,每个反应都具有酶促反应的专一性和 放大性.
通过对补体蛋白的cDNA克隆,染色体定位, 核苷酸和氨基酸一级序列分析及蛋白 结构的研究,发现在补体系统中存在 多个基因和结构超家族.
补体基因家族
1. 补体基因的遗传多态性: 以C3, C4, C6, Bf为显 著.其等位基因超过20个.
2. 补体活化调节蛋白基因家族. 补体活化调节蛋 白(regulator of complement activation, RCA)包 括 CR1, CR2, Hf, C4bp, DAF, MCP等分子. 基 因紧密连锁分布于1q32.
是人和动物血清或体液中正常存在 的一组具有酶活性的蛋白质成分 由多种成分组成，活化时需多种相 关因子和调控因子参与，统称为补 体系统。
补体的基本特性
1. 连锁反应性： 一个成分活化后，可以按一定顺序 一接一个地活化整个补体系统。
2. 作用两面性：补体在链锁反应中产生的若干成分 可引起一系列的生物学效应：可增强机体防御功 能，可导致炎症反应，过敏反应及组织损伤
3. 在血清中,补体占血清蛋白的10%,含量稳定,仅在某些疾病 时才有所变动.
4. 补体系统中,C3的含量最高,Df的含量最低,在血清蛋白电泳 中,补体蛋白大多位于beta蛋白区.
5. 补体的代谢主要在血液和肝脏中进行,代谢率很高,血清中 的补体蛋白每天更新一半.
补体基因和结构超家族
超家族是指基因序列同源和分子结构相似 的一系列蛋白分子组成的群体.
补体调控分子
➢C1抑制物(C1 inhibitor, C1 INH):
C1 INH是丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族成员 , 是C1r 或C1s的抑制剂,其C端能与活化的 C1r 或C1s结合,形成稳定的复合物,使C1失 活.
通常情况下,血液中的C1与C1 INH结合,防 止C1的自发激活,只有当C1识别IC时,才能 解离出来.
的半衰期延长,强化其作用 4. 结合肝素:与止血和血栓形成有关.