第八章+解热镇痛药及非甾体抗炎药

HO N
NH2
5-HT
作用机制： 作用机制：
• 不能拮抗5-HT，不能纠正色氨酸的异常代谢 不能拮抗5 HT， 抑制环氧化酶， PG的合成 • 而是抑制环氧化酶，减少PG的合成 而是抑制环氧化酶 减少PG
理化性质： 理化性质：
1、物理性质 类白色或微黄色结晶性粉末；几乎无臭，无 类白色或微黄色结晶性粉末；几乎无臭， 溶于丙酮，略溶于乙醚、乙醇、甲醇及氯仿， 味。溶于丙酮，略溶于乙醚、乙醇、甲醇及氯仿， 微溶于苯，不溶于水，溶于氢氧化钠溶液。 微溶于苯，不溶于水，溶于氢氧化钠溶液。熔点 158～162℃。 为158～162℃。
合成： 合成：
①以对氯硝基苯为原料水解制得对硝基苯酚 对氯硝基苯为原料水解 为原料水解制得对硝基苯酚 用铁粉还原 后，用铁粉还原 ②以硝基苯为原料氢化还原后，酸性调节下 硝基苯为原料氢化还原后， 为原料氢化还原后 转位得到对硝基苯酚 转位得到对硝基苯酚 ③以苯酚为原料在酸性、低温条件下与亚硝 苯酚为原料在酸性、低温条件下与亚硝 为原料在酸性 钠反应，生成对亚硝基苯酚后用硫化钠还 酸钠反应，生成对亚硝基苯酚后用硫化钠还 制得对氨基苯酚钠，再经酸化 原，制得对氨基苯酚钠，再经酸化
代表药物： 代表药物：吲哚美辛 （消炎痛） 消炎痛）
发现： 发现：
• 5-羟色胺是炎症介质之一，它在体内的合成 羟色胺是炎症介质之一， 与色氨酸有关，色氨酸的代谢物中都有吲哚结构。 与色氨酸有关，色氨酸的代谢物中都有吲哚结构。 • 吲哚乙酸具有抗炎作用，因此对其衍生物进行研 吲哚乙酸具有抗炎作用， 以寻求有效的抗炎药物。 究，以寻求有效的抗炎药物。 • 350个吲哚类衍生物中发现吲哚美辛具很强的抗 350个吲哚类衍生物中发现吲哚美辛具很强的抗 个吲哚类衍生物中发现吲哚美辛 炎活性。 炎活性。
第二节 非甾体抗炎药
nonsteroidal anti-inflammatory agents
概念： 概念：
炎症：机体对感染的一种防御机制。 炎症：机体对感染的一种防御机制。常见 病理症状为局部组织红、 病理症状为局部组织红、肿、热、痛。 炎性介质：一类参与炎症反应并具有致炎作用的活 炎性介质： 性物质。 性物质。 前列腺素PG 前列腺素PG：花生四稀酸的代 PG 谢物，是参与炎症反应的体内 活性物质，对致炎物质有增敏 作用。
（乙酰水杨酸）
羧基
发现： 发现：
• 咀嚼柳树皮可减轻牙痛 • 植物中提取得水杨苷 • 合成水杨酸 • 乙酰水杨酸
水杨苷
水杨酸
乙酰水杨酸
理化性质： 理化性质：
1、物理性质 白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带乙酸臭， 白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带乙酸臭， 味微酸。易溶于乙醇，溶于氯仿或乙醚， 味微酸。易溶于乙醇，溶于氯仿或乙醚，微溶于 水或无水乙醚。熔点为135～140℃。溶液显酸性， 水或无水乙醚。熔点为135～140℃。溶液显酸性， 135 在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中溶解， 在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中溶解，但同时分 解。
作用机制及应用： 作用机制及应用：
苯胺类药物只能抑制体温调节中枢PG的 苯胺类药物只能抑制体温调节中枢PG的 PG 合成，不影响外周PG的合成。 PG的合成 合成，不影响外周PG的合成。故临床上用于 感冒、发烧、头痛、关节痛、神经痛等， 感冒、发烧、头痛、关节痛、神经痛等，而 对炎症无抗炎作用。 对炎症无抗炎作用。
选择性地抑制花生四烯酸环氧化酶的活性， 选择性地抑制花生四烯酸环氧化酶的活性，阻 抑制花生四烯酸环氧化酶的活性 断或减少前列腺素的生物合成，而达到消炎、解热、 断或减少前列腺素的生物合成，而达到消炎、解热、 前列腺素的生物合成 镇痛作用。 镇痛作用。
了解：前列腺素（PG） 了解：前列腺素（PG）
是一族含有一个五碳环和两条侧连的二十碳不 饱和脂肪酸， 饱和脂肪酸，广泛存在于人和哺乳动物的各种重要 组织和体液中。 组织和体液中。 是一种制热源，合成和释放的增多能使体温上升 是一种制热源， 本身致痛作用较弱， 本身致痛作用较弱，但能增强其他致痛物质的致 痛作用 是参与炎症反应的体内活性物质，对致炎致痛 是参与炎症反应的体内活性物质， 物质有增敏作用
O O OCOCH3 O OH
醋酸可的松
分类： 按结构分） 分类：（按结构分）
芳基乙酸类： 芳基乙酸类：吲哚美辛 芳基丙酸类： 芳基丙酸类：布洛芬 苯并噻唑类： 苯并噻唑类：吡罗昔康
一、芳基乙酸类
• 发现 • 作用机制 • 理化性质 • 合成 • 构效关系 • 同类药物
2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基 甲基- (4-氯苯甲酰基) 吲哚-吲哚-3-乙酸
水溶性增加，可配成注射剂， 克服口服对肠胃道的刺激
成酰胺——水杨酰胺 水杨酰胺 成酰胺
镇痛作用是阿司匹林的7 镇痛作用是阿司匹林的7倍， 对胃几乎无刺激
成酯——贝诺酯 贝诺酯 成酯
是阿司匹林的前药， 是阿司匹林的前药， 前药 对胃无刺激作用
其他——长效消炎镇痛药 长效消炎镇痛药 其他
HO F
F
了解： 了解：甾体类抗炎药
—在抗炎药物中作用最强的是甾体激 在抗炎药物中作用最强的是甾体激 素类药物，即肾上腺皮质激素，它们 素类药物， 肾上腺皮质激素， 甾体的特点 的化学结构上有都呈甾体的特点。 的化学结构上有都呈甾体的特点。 —20世纪40年代末医学家揭示了醋酸 20世纪40 20世纪40年代末医学家揭示了醋酸 可的松治疗类风湿性关节炎具有良好 抗炎作用； 抗炎作用； —但使用大剂量甾体抗炎药是危险的， 但使用大剂量甾体抗炎药是危险的， 但使用大剂量甾体抗炎药是危险的 因而人们致力于开发非甾体抗炎药。 因而人们致力于开发非甾体抗炎药。
乙酰苯胺
易中毒，引起虚脱、 易中毒，引起虚脱、贫血
对氨基苯酚
毒性仍较大
对肾毒性大 易致癌
非那西丁
扑热息痛
理化性质： 理化性质：
1、物理性质 白色结晶或结晶粉末；无臭，味微苦。 白色结晶或结晶粉末；无臭，味微苦。熔点 168～172℃。易溶于热水或乙醇，溶于丙酮，略 168～172℃。易溶于热水或乙醇，溶于丙酮， 溶于水。本品饱和水溶液pH pH为 时性质稳定。 溶于水。本品饱和水溶液pH为6时性质稳定。
对氨基酚的检测： 对氨基酚的检测：
1、对氨基酚在空气中易氧化变色。 、对氨基酚在空气中易氧化变色 黄色 红色 棕色 黑色
2、对氨基酚在碱性条件下与亚硝基铁氰化钠生成蓝色配 、对氨基酚在碱性条件下与亚硝基铁氰化钠生成蓝色 蓝色配 合物。 合物 3、对氨基酚在酸性条件下，与亚硝酸钠反应生成重氮盐， 、对氨基酚在酸性条件下，与亚硝酸钠反应生成重氮盐， 再与碱性β-萘酚试液偶合成红色的偶氮化合物 萘酚试液偶合成红色的偶氮化合物。 再与碱性 萘酚试液偶合成红色的偶氮化合物
2、化学性质 （1）水解性
Na2CO3 △
（2）水解后遇空气易氧化变色
（3）鉴别
a、水解后用硫酸酸化可析出白色水杨酸沉淀。 水解后用硫酸酸化可析出白色水杨酸沉淀。 水解后用硫酸酸化可析出白色水杨酸沉淀
b、水解后加入 水解后加入FeCl3显紫色。 紫色。 水解后加入
合成： 合成：
副反应： 副反应：
2、化学性质 溶液显蓝紫色 蓝紫色。 结构中有酚羟基， （1）结构中有酚羟基，遇FeCl3溶液显蓝紫色。 酸性或碱性条件下水解。 （2）酸性或碱性条件下水解。
HO N H O CH3 NH2 HO
成品中可能含少量对氨基苯酚，毒性大， （3）成品中可能含少量对氨基苯酚，毒性大，药 典规定其含量不得超过十万分之五。 典规定其含量不得超过十万分之五。
分类： 按结构分） 分类：（按结构分）
水杨酸类：阿司匹林 水杨酸类： 苯胺类：对乙酰wk.baidu.com基酚 苯胺类： 吡唑酮类：安乃近 吡唑酮类：
一、乙酰水杨酸类
• 发现 • 理化性质 • 合成 • 作用机制及应用 • 不良反应 • 药物改造 • 构效关系
2-(乙酰氧基)苯甲酸 乙酰氧基) 乙酰氧基
代表药物： 代表药物：阿司匹林
作用机制： 作用机制：
非甾体抗炎药能抑制环氧化酶，减少PG的合成， 非甾体抗炎药能抑制环氧化酶，减少PG的合成， 抑制环氧化酶 PG的合成 消除PG对致炎物质的增敏作用，故有解热、 PG对致炎物质的增敏作用 消除PG对致炎物质的增敏作用，故有解热、镇痛及 抗炎的作用。 抗炎的作用。
应用： 应用：
治疗胶原组织疾病。如风湿、类风湿性、关节炎、 治疗胶原组织疾病。如风湿、类风湿性、关节炎、 风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎 风湿热、骨关节炎、 等疾病。 等疾病。
作业1 作业
• 1、什么是解热镇痛药？作用机制是什么？可 、什么是解热镇痛药？作用机制是什么？ 分为哪些类型？ 分为哪些类型？ • 2、阿司匹林的合成方法？生产中可能带入的 、阿司匹林的合成方法？ 杂质是什么？ 杂质是什么？ • 3、阿司匹林的构效关系？如何对其进行结构 、阿司匹林的构效关系？ 改造，起什么作用？ 改造，起什么作用？
本品溶于稀盐酸中，加次氯酸钠试液， （2）本品溶于稀盐酸中，加次氯酸钠试液， 产生瞬间的蓝色 加热煮沸后变成黄色 蓝色， 黄色。 产生瞬间的蓝色，加热煮沸后变成黄色。
（3）本品与稀盐酸共热后，产生二氧化硫和甲醛 本品与稀盐酸共热后，产生二氧化硫 二氧化硫和 的特臭。 的特臭。 由于本品分子4位上的N （4）由于本品分子4位上的N-亚甲基磺酸钠具有还 原性，可被碘氧化。 原性，可被碘氧化。
三、吡唑酮类 代表药物： 代表药物：安乃近
• 发展 • 理化性质
发展： 发展：
R＝－H
4
安替比林， 安替比林，毒性较大 氨基比林， 氨基比林，骨髓抑制 安乃近，溶于水， 安乃近，溶于水， 骨髓抑制 异丙基安替比林
R＝
1
R＝
R＝
理化性质： 理化性质：
1、物理性质 白色或略带微黄色的结晶或结晶性粉末； 白色或略带微黄色的结晶或结晶性粉末；无 味微苦。在水中易溶，略溶于乙醇， 臭，味微苦。在水中易溶，略溶于乙醇，几乎不 溶于乙醚。 溶于乙醚。 2、化学性质 本品置空气中易氧化变黄色 应避光保存。 黄色， （1）本品置空气中易氧化变黄色，应避光保存。
主要杂质： 主要杂质：
与 铁 盐 成 紫 色
不溶于碳酸钠溶液
作用机制及应用： 作用机制及应用：
为不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂 （解热镇痛） 抑制血小板聚集（防治血栓性疾病） 抑制血小板聚集
不良反应： 不良反应：
游离羧基对胃粘膜的刺激 胃出血
药物改造： 药物改造：
成盐——赖氨匹林 赖氨匹林 成盐
2、化学性质 酸性： 4.5，几乎不溶于水， ①酸性：pKa 4.5，几乎不溶于水，可溶于氢氧化 钠溶液。 钠溶液。 ②颜色反应： 颜色反应： －稀碱溶液与重铬酸钾试液共热后，用硫酸酸化 稀碱溶液与重铬酸钾试液共热后， 稀碱溶液与重铬酸钾试液共热后 并缓慢加热， 紫色； 并缓慢加热，显紫色； －与亚硝酸钠溶液共热，用盐酸酸化显绿色，放 与亚硝酸钠溶液共热， 绿色， 与亚硝酸钠溶液共热 用盐酸酸化显绿色 置后，渐变黄色 黄色。 置后，渐变黄色。
HOOC 二氟尼柳
可 逆性 环 氧 酶 抑 制 剂
构效关系： 构效关系：
二、苯胺类
• 发现 • 理化性质 • 合成 • 作用机理及应用
酚羟基
代表药物： 代表药物：对乙酰氨基酚
扑热息痛) （扑热息痛)
乙酰氨 基
N-（4-羟基苯基）乙酰胺 羟基苯基）
发现： 发现：
苯胺
对中枢神经毒性大， 对中枢神经毒性大， 并严重破坏血红蛋白
第六章 解热镇痛药及 非甾体抗炎药
第一节 解热镇痛药
Antipyretic analgesics
概念： 概念：
解热镇痛药： 解热镇痛药：能使发热病人的体温降至正 并能缓解中等程度疼痛的药物。 常，并能缓解中等程度疼痛的药物。其中多数还兼 有抗炎和抗风湿的作用。 有抗炎和抗风湿的作用。
作用机制： 作用机制：
解热镇痛药的解热作用机制 ：
解热镇痛药的镇痛、 解热镇痛药的镇痛、抗炎作用机制 ： ——抑制炎症部位PG合成。 抑制炎症部位PG合成。 抑制炎症部位PG合成
组织损伤或炎症
解热 镇痛药 局部合成 释放 致痛化学物质 羟色胺） （PG、组胺、5-羟色胺） 、组胺、 羟色胺
痛觉感受器
解热镇痛药与镇痛药比较： 解热镇痛药与镇痛药比较：
作用部位：解热镇痛药—— ——主要在外周 作用部位：解热镇痛药——主要在外周 镇痛药——中枢 中枢 镇痛药 作用靶点：解热镇痛药——环氧酶 ——环氧酶 作用靶点：解热镇痛药—— 镇痛药——阿片受体 阿片受体 镇痛药
－解热镇痛药不能代替吗啡类使用 －它只对慢性钝痛有良好作用 牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等 －无成隐性