最终灭菌与非最终灭菌的区别
可灭菌与非最终灭菌分类指导原则
的，且抽检样品的数量有限，故抽检的结果不能真实代表整批产品的无菌状态。
国际上更为注重无菌保证工艺的设计是否合理、所用的设备与工艺是否经过充分的验证，在此基础上，切实按照验证后的工艺进行生产，这样才能保证灭菌（无菌）工艺的可靠性。
在业界，常用“无菌保证水平”（Sterility Assurance Level,SAL）概念来评价灭菌（无菌）工艺的效果，SAL的定义为产品经灭菌/除菌后微生物残存的概率。
该值越小，表明产品中微生物存在的概率越小。
为了保证注射剂的无菌安全性，国际上一致规定，采用湿热灭菌法的SAL不得大于10-6，即灭菌后微生物存活的概率不得大于百万分之一；而采用无菌生产工艺的产品，其SAL一般只能达到10-3，故仅限于临床必需注射给药而确实无法耐受终端灭菌的产品。
无菌生产工艺只适用于粉针剂或部分小容量注射剂。
一、注射剂剂型选择的原则注射剂包括大容量注射剂（50ml以上）、小容量注射剂（20ml以下）以及粉针剂三种剂型。
不同的剂型所采用的灭菌工艺可能不同，进而会影响产品的SAL，因此在评价无菌保证工艺时，需首先评价剂型选择的合理性。
在遵循剂型选择一般原则的基础上，从无菌保证水平的角度考虑，注射剂剂型选择的一般原则如下：1．首先要考虑被选剂型可采用的灭菌工艺的无菌保证水平的高低。
原则上首选剂型应能采用终端灭菌工艺（F0≥8），以保证SAL≤10-6。
2．对于有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工艺（F0≥8）且临床必需注射给药的品种，可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型。
通常无菌生产工艺仅限于粉针剂或部分小容量注射剂。
3．注射剂中大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之间的互改，如无充分的依据，所改剂型的无菌保证水平不得低于原剂型。
二、无菌保证工艺的技术要求1．大容量注射剂（1）应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（F0≥12），如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法(8≤F0<12)，但均应保证产品灭菌后的SAL不大于10-6。
无菌技术概念
无菌原料药生产的无菌技术
• 工艺中的除菌过滤环节。
• 除菌过滤，利用直径0.22μm的精密过滤器过滤工 艺料液，达到除菌目的（过滤不能出去内毒素和 病毒）。
• 分装过程。无菌环境（A/B级），无菌包装材料, 密封。
无菌原料药生产的无菌技术
• 无菌技术是在生产中实现产品的无菌性。除此外， 洁净区的设计，施工，设施都是有别与一般厂房 的。比如气闸、缓冲，气锁，避免人流物流交叉 和不同级别区域间空气流通。
无菌原料药生产的无菌技术
• 人员管理。
• 洁净区主要的威胁来自于人，因为人不能灭菌、 除菌和消毒。所以只有通过穿洁净衣（无菌衣）， 戴帽子、眼镜、口罩、手套来最大限度的减小这 种威胁。
• 更衣程序培训。进入洁净区的工作人员都是要经 过更衣程序培训，经验证合格后，才能进入洁净 区的。
无菌原料药生产的无菌技术
• 标准来源：微生物的杀灭遵循对数规则，达到这 个标准时。
无菌的意思
·2000版起的中国药典收藏了这个标准。 ·无菌验证方法：培养基模拟灌装实验。
无菌原料药生产的无菌技术
• 无菌技术是无菌原料药生产实现无菌的保证，有 三个重要环节：环境监控、人员管理、和工艺过 程的除菌环节。
• 我们十三车间采用除菌过滤技术，对药液除菌。
• FDA无菌工艺指南。
• 验证指南（2003）。
无菌原料药生产的简介
• 无菌药品按照生产工艺区分：最终灭菌产 品和非最终灭菌产品。
• 最终灭菌产品是指在最终容器中经受灭菌 的产品。此类产品能在受热或辐射时性质 稳定。
最终灭菌和非最终灭菌产品的工艺对比
非最终灭菌产品
• 除菌过滤产品
• 无菌工艺产品
无菌制剂生产关键的控制
无菌制剂生产关键的控制无菌药品一般指没有活体微生物存在的药品，具有无菌、无热原质、无不溶性微粒和高纯度等特性。
在药品制剂类别中，无菌药品也可称为无菌制剂。
无菌药品一般分为最终灭菌和非最终灭菌的药品。
最终灭菌和非最终灭菌的药品的根本区别是无菌性的过程或内容不同。
最终灭菌药品一般是在完成内包装工艺生产过程最终采取一个可靠的灭菌措施；非最终灭菌药品一般是在完成内包装工艺生产全过程始终未采取单独的灭菌措施。
非最终灭菌药品的生产过程可变因素较多，其生产条件、厂房装饰、生产设备、工艺用水、洁净环境（级别）、操作人员、检验等均有不同的特性要求，但必须保证无菌生产过程的时限性、操作性、完整性、真实性、追溯性，以达到无菌的目的。
无茵药品或无茵制剂主要有注射剂，其次为植入剂、冲洗剂、眼内注射溶液、眼内插入剂及供手术、伤口、角膜穿通伤用的眼用制剂，用于手术、创伤、烧伤或溃殇等的软膏剂、乳膏剂、气雾剂、喷雾剂、局部用散剂、耳用制剂、鼻用制剂、凝胶剂等。
为了加强对无菌药品生产过程的管理和监督，主要针对注射剂类风险产品的生产企业台帐管理，以及药品行政监督管理部门非现场监控.1培训1.1确保所有与药品生产有关的各级人员均经过与本岗位工作相适应的培训1.2对进入洁净区作业的人员还应进行微生物学基础知识、洁净区无菌控制、洁净区微粒控制、洁净区人员行为规范等内容的培训；1.3企业应及时对培训效果进行评估，对与药品生产有关的各级人员应进行持续的再培训。
2.物料2.1供应商确认2.1.1所有供应商均应经质量管理部门确认批准；2.1.2主要的原辅料及内包装材料供应商应进行现场审计。
现场审计内容可根据企业对物料的使用要求确定，但至少要包括对供应商的质量保证体系、工艺控制、卫生控制等内容进行审查；2.1.3质量管理部门应定期对供应商进行再评估，包括对供应商资质的变更情况、所供物料的质量情况等，并作为再确认的依据。
2.2物料购入从质量管理部门批准的供应商处采购。
最终灭菌与非最终灭菌的区别
无菌药品的普遍定义是要求没有活体微生物的存在，为了达到产品中没有活体微生物，无菌药品在制造过程中需要采取各种方法来去除制品中原有的微生物和防止制品受到微生物的污染[1]。
有许多方法可以用来控制微生物的生长、杀灭或去除微生物，通常在药品制造工艺过程中把这些方法分成化学和物理两大类。
其中，化学方法有化学消毒剂、气化双氧水、臭氧和环氧乙烷等；物理方法有湿热或干热灭菌、辐射灭菌和过滤除菌等。
在无菌药品的生产中，灭菌温度、灭菌时间、灭菌设施等诸多环节与药品质量和用药安全息息相关。
“欣弗”事件的主要原因是该公司在药品生产过程中的违规操作，即该公司未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。
本文就如何合理选择灭菌方法，如何保证灭菌稳定、可靠，同时又不危害自然环境进行了阐述。
1 最终及非最终灭菌制剂产品的生产要求无菌药品的生产分为最终灭菌和非最终灭菌两种类型。
如无菌冻干粉针剂等制剂就属于非最终灭菌类型，在生产过程中需采用无菌作业以确保成品的无菌状态。
1．1 最终灭菌产品在最终灭菌注射剂(如大输液等)的生产过程中，配液、灌装可在非无菌环境中生产，而产品灌装后最终需通过灭菌措施达到灭菌要求。
比如，最终灭菌的容量为5OⅡlL以上的大容量注射剂由于直接输入血液，因此在其生产的全过程中应采取各种技术措施防止微粒、微生物、内毒素污染，以保证人体用药安全。
在药液配制过程中，应根据具体产品的要求，设置0．22～O．45 Il m的微孔滤膜过滤器对药液进行过滤，以降低药液中微生物、微粒的污染。
大输液所用包装容器，即玻璃瓶和胶塞应按规定进行清洗，包括粗洗、精洗等。
大输液的灭菌是在灌装后进行的，玻璃瓶经灌装、扎盖后，由专用小车运至双扉式灭菌柜。
灭菌设施一般可用水浴式灭菌器，以过热水为灭菌介质，采用水喷淋方式对灌装后药品加热升温和灭菌，灭菌后以循环水冷却。
大输液的灭菌一般应按配液批号进行安排，同一批号需要多个灭菌柜时，应编制亚批号。
无菌药品生产过程中的污染与控制
无菌药品生产过程中的污染与控制提纲132一、无菌药品生产简述◆无菌的定义：无菌指没有活的微生物。
◆无菌技术的定义：保持无菌物品、无菌区域不被污染、防止病原微生物侵入人体的一系列操作技术。
◆无菌物品的定义：经过物理或化学方法灭菌后，未被污染的物品的物品。
一、无菌药品生产简述◆无菌药品定义：无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。
（2010版GMP无菌药品附录）◆常用的无菌药品一、无菌药品生产简述◆无菌生产工艺的基本特点无菌产品的质量不能完全依赖于对成品的无菌度测试。
◆取样检查不能保证支支的合格◆概率上的“无菌”理论上：无菌=没有任何活的微生物实际上：我们无法证明产品中没有活微生物存在实际我们无法明产品中没有活微物存在◆无法对整批产品进行100%检验一、无菌药品生产简述◆无菌制剂的生产工艺：－采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；－部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
一、无菌药品生产简述◆最终灭菌与非最终灭菌有着本质的区别◆最终灭菌：◆通常是在高质量的环境条件下进行灌装和密封产品容器。
产品在这类环境下灌装和封口是要最大一、无菌药品生产简述◆非最终灭菌的产品：◆在无菌生产工艺中，药品，容器及密封件首先要分别灭菌，然后把其组装起来。
由于在最终容器的产品不再经过灭菌处理，所以容器灌装及封口要在非常高质量的环境下进行。
无菌生产加工较最终灭菌方法有更多的变数。
◆在无菌组装成最终产品前，保证最终产品的各构成部分一一、无菌药品生产简述◆无菌产品生产涉及的内容示意图最终灭菌硬件厂房设施空调净化系统设备、仪器生产管理制约用水系统工艺用气系统物料无菌转运一、无菌药品生产简述◆控制生产过程中质量风险的目标：◆最终灭菌制剂：－灭菌前控制和最大程度减少产品的生物负荷－无菌保证水平为残存微生物污染概率≤10-6非最终灭菌制剂◆非最终灭菌制剂:一、无菌药品生产简述◆实施GMP管理是无菌药品质量保证的基础◆确保持续稳定地生产出合格的药品–适用于预定用途–符合注册要求–不仅限于质量标准最大限度减少药品生产过程中的风险交叉污染！二、无菌药品生产的污染源◆无菌药品GMP管理的基本原则◆2010版GMP无菌药品附录基本要求：◆第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。
几种灭菌法的优缺点及技术参数
几种常用 灭菌法 的优缺点及技术参数灭菌法系指用适当的物理或化学手段将物品中活的微生物杀灭或除去，从而使物品残存活微生物的概率下降至预期的无菌保证水平的方法。
本法适用于制剂、原料、辅料及医疗器械等物品的灭菌。
无菌物品是指物品中不含任何活的微生物。
对于任何一批灭菌产物品来说而言，绝对无菌既无法保证也无法用试验来证实。
一批物品的无菌特性只能相对地通过物品中活微生物的概率低至某个可接受的水平来表述，即无菌保证水平(Sterility assurance level，简称SAL)。
实际生产过程中，灭菌是指将物品中污染微生物的残存概率下降至一定水平，以无菌保证水平SAL（sterility assurance level）表示预期的无菌保证水平。
最终灭菌的产物品微生物存活概率，即无菌保证水平不得高于10-6。
已灭菌产物品达到的无菌保证水平可通过验证确定。
灭菌产物品的无菌保证不能依赖于最终产品的无菌检验，而是取决于生产过程中采用合格的灭菌工艺、严格的GMP管理和良好的无菌保证体系。
灭菌工艺的确定应综合考虑被灭菌物品的性质、灭菌方法的有效性和经济性、灭菌后物品的完整性和稳定性等因素。
灭菌程序的验证是无菌保证的必要条件。
灭菌程序经验证后，方可交付正式使用。
验证内容包括：(1)撰写验证方案及制定评估标准。
(2)确认灭菌设备技术资料齐全、安装正确，并能处于正常运行（安装确认）。
(3)确认关键控制设备和仪表灭菌设备、关键控制和记录系统能在规定的参数范围内正常运行（运行确认）。
(4)采用被灭菌物品或模拟物品按预定灭菌程序进行重复试验，确认灭菌效果各关键工艺参数符合预定标准，确定经灭菌物品的无菌保证水平符合规定（性能确认）。
(5)汇总并完善各种文件和记录，撰写验证报告。
日常生产中，应对灭菌程序的运行情况进行监控，确认关键参数（如温度、压力、时间、湿度、灭菌气体浓度及吸收的辐照剂量等）均在验证确定的范围内。
灭菌程序应定期进行再验证。
最终灭菌与非最终灭菌的区别
无菌药品的普遍定义是要求没有活体微生物的存在，为了达到产品中没有活体微生物，无菌药品在制造过程中需要采取各种方法来去除制品中原有的微生物和防止制品受到微生物的污染[1]。
有许多方法可以用来控制微生物的生长、杀灭或去除微生物，通常在药品制造工艺过程中把这些方法分成化学和物理两大类。
其中，化学方法有化学消毒剂、气化双氧水、臭氧和环氧乙烷等；物理方法有湿热或干热灭菌、辐射灭菌和过滤除菌等。
在无菌药品的生产中，灭菌温度、灭菌时间、灭菌设施等诸多环节与药品质量和用药安全息息相关。
“欣弗”事件的主要原因是该公司在药品生产过程中的违规操作，即该公司未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。
本文就如何合理选择灭菌方法，如何保证灭菌稳定、可靠，同时又不危害自然环境进行了阐述。
1 最终及非最终灭菌制剂产品的生产要求无菌药品的生产分为最终灭菌和非最终灭菌两种类型。
如无菌冻干粉针剂等制剂就属于非最终灭菌类型，在生产过程中需采用无菌作业以确保成品的无菌状态。
1．1 最终灭菌产品在最终灭菌注射剂(如大输液等)的生产过程中，配液、灌装可在非无菌环境中生产，而产品灌装后最终需通过灭菌措施达到灭菌要求。
比如，最终灭菌的容量为5OⅡlL以上的大容量注射剂由于直接输入血液，因此在其生产的全过程中应采取各种技术措施防止微粒、微生物、内毒素污染，以保证人体用药安全。
在药液配制过程中，应根据具体产品的要求，设臵0．22～O．45 Il m的微孔滤膜过滤器对药液进行过滤，以降低药液中微生物、微粒的污染。
大输液所用包装容器，即玻璃瓶和胶塞应按规定进行清洗，包括粗洗、精洗等。
大输液的灭菌是在灌装后进行的，玻璃瓶经灌装、扎盖后，由专用小车运至双扉式灭菌柜。
灭菌设施一般可用水浴式灭菌器，以过热水为灭菌介质，采用水喷淋方式对灌装后药品加热升温和灭菌，灭菌后以循环水冷却。
大输液的灭菌一般应按配液批号进行安排，同一批号需要多个灭菌柜时，应编制亚批号。
最终灭菌
"最终灭菌"指的是药液配制或灌装后仍需要一步灭菌，如小容量注射剂的灌封后仍需灭菌。
"非最终灭菌"则没有最后一步的灭菌。
最终灭菌和非最终灭菌的药品的根本区别是无菌性的过程或内容不同。
所以非最终灭菌要求环境要高一些。
（1）最终灭菌药品：
100级或10,000级监督下的局部100级：大容量注射剂（≥50毫升）的灌封；
10,000级：注射剂的稀配、滤过；小容量注射剂的灌封；直接接触药品的包装材料的最终处
理。
100,000级：注射剂浓配或采用密闭系统的稀配。
（2）非最终灭菌药品：
100级或10,000级背景下局部100级：灌装前不需除菌滤过的药液配剂；注射剂的灌封、分装和压塞；直接接触药品的包装材料最终处理后的暴露环境。
10,000级：灌装前需除菌滤过的药液配制。
100,000级：轧盖，直接接触药品的包装材料最后一次精洗的最低要求。
最终灭菌药品：一般是指一直接灌封的情况：如大容量或小容量注射剂的灌封、直接接触药品
的包装材料的最终处理。
非最终灭菌药品：灌装前需除菌滤过的药液配制；注射剂的灌封、分装和压寒；直接接触药品
的包装材料最终处理后的暴露环境。
暴露工序顾名思义就是生产过程中药品暴露在空气中的生产工序；不是最后一步！。
注射剂无菌工艺验证
注射剂的无菌保证工艺无菌制剂包括直接注入体内的注射剂或直接用于创面及黏膜的非胃肠给药制剂。
由于这类制剂的特殊给药部位，无菌制剂的质量及安全风险显著高于其他类别制剂，必须保证最终产品的无菌性。
一、注射剂的无菌保证工艺分类注射剂无菌保证工艺是指为实现规定的无菌保证水平所采取的经过充分验证后的灭菌(无菌)生产工艺。
目前，注射剂的无菌保证工艺主要有两种1、终端灭菌工艺(terminal sterilization process) 在控制微生物污染量的基础上，在药品灌封后，通过湿热灭菌方式除菌。
一般来说，本方法成本低，无菌保证水平高，适宜于大容量注射剂的灭菌。
2、无菌生产工艺(aseptic processing) 是指以防止污染为目的，在无菌系统环境下，通过除菌过滤法或无菌操作法，消除导致污染的各种可能性来保证无菌水平。
无菌生产工艺和终端灭菌工艺具有不同的系统要求、不同的除菌方法和不同的无菌保证结果，这是由于无菌生产工艺对环境系统的要求高，且影响无菌操作的因素多而使得无菌保证水平比终端灭菌工艺低。
无菌生产工艺一般适宜于粉针剂，亦可适宜于临床需要，但不能进行终端灭菌的小容量注射剂。
目前评价无菌生产工艺是否有效，多注重无菌生产工艺的设计是否合理，所用的设备与工艺是否经过充分的验证，在此基础上，切实按照验证后的工艺进行生产，以保证灭菌(无菌)工艺的可靠性。
“无菌保证水平”(sterility assurance level,SAL)为产品经灭菌( 除菌)后微生物残存的概率。
SAL是评价灭菌(无菌)工艺的效果的重要指标。
该值越小，表明产品中微生物存在的概率越小。
为了保证注射剂的无菌安全性，国际上一致规定，采用湿热灭菌法的SAL，不得大于10的（-6次方），即灭菌后微生物存活的概率不得大于百万分之一;而采用无菌生产工艺的产品,其SAL一般只能达到10的（-3次方），可见非终端灭菌制剂存在微生物的概率远远高于终端灭菌制剂，故仅限于临床必须注射给药而确实无法耐受终端灭菌的产品。
各种灭菌法详细介绍
各种灭菌法详细介绍灭菌法系指用适当的物理或化学手段将物品中活的微生物杀灭或除去的方法。
本法适用于无菌制剂、原料、辅料及医疗器械等物品的灭菌。
无菌物品是指物品中不含任何活的微生物。
然而，对于任何一批灭菌产品来说，绝对无菌既无法保证也无法用试验来证实。
物理或化学手段灭菌试验表明：微生物的杀灭遵循对数规则，因此，已灭菌物品的无菌标准一般以物品灭菌后微生物存活的概率-无菌保证水平SAL (Sterility Assurance Level)表示。
最终灭菌产品微生物存活的概率不得高于10-6。
已灭菌产品达到的无菌保证水平可通过验证确定。
灭菌产品的无菌保证并不能依赖于最终产品的无菌检验，而是取决于生产过程中采用合格的灭菌工艺、严格的GMP管理和良好的全面质量保证体系。
灭菌工艺的确定应综合考虑被灭菌物品的性质、灭菌方法的有效性和经济性、灭菌后物品的完整性和稳定性等因素。
灭菌程序的验证是无菌保证的必要条件。
灭菌程序经验证后，方可交付正式使用。
验证内容包括：⑴撰写验证方案及制定评估标准。
⑵确认灭菌设备技术资料齐全、安装正确,并能处于正常运行（安装确认）。
⑶确认关键控制设备和仪表能在规定的参数范围内正常运行（运行确认）。
⑷采用灭菌物品或模拟物品进行重复试验，确认灭菌效果符合规定（性能确认）。
⑸汇总并完善各种文件和记录，撰写验证报告。
日常生产中，应对灭菌程序的运行情况进行监控，确认关键参数（如温度、压力、时间、湿度、灭菌气体浓度及吸收的辐照吸收剂量等）均在验证确定的范围内。
灭菌程序应定期进行再验证。
当灭菌程序发生变更（包括灭菌物品装载方式和数量的改变）时，应进行再验证。
产品的无菌保证与灭菌前产品被污染的程度及污染菌的特性相关。
因此，应严格监控被灭菌品灭菌前的微生物污染水平及污染菌的耐受性，并在生产的各个环节采取各种措施降低污染，确保微生物污染控制在规定的限度内。
灭菌后，应防止已灭菌物品被再次污染。
任何情况下，都应要求容器及其密封系统确保产品在有效期内符合无菌要求。
无菌药品GMP检查指南
无菌药品GMP检查指南2015年10月目录一、目的3二、适用范围及检查依据 (3)三、无菌药品生产工艺概述 (3)四、检查要点6(一）质量管理系统6（二）厂房、设施及设备系统9(三）物料系统15(四）生产系统18(五)包装和贴签系统24（六）实验室控制系统26五、参考文献29一、目的本指南的主要目的是为检查员在实施无菌药品生产企业检查时提供指导.检查组应参照本指南的要求检查无菌药品生产质量管理情况，评价企业无菌保证的能力，以确定企业是否符合《药品生产质量管理规范（2010年修订)》（以下简称GMP）的要求。
二、适用范围及检查依据本指南适用于无菌药品的GMP检查，包括无菌制剂生产全过程和无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，通常包括大容量注射剂、小容量注射剂、粉针剂、冻干粉针剂、眼用制剂、耳用制剂、埋植剂、供雾化器用的液体制剂、冲洗剂、外用制剂、无菌原料药等。
无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品;部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
本指南适用于对上述不同生产工艺及不同类型的无菌药品的检查。
检查过程中，检查员应依据《药品生产质量管理规范(2010年修订）》及其附录来确定检查缺陷所涉及的条款.三、无菌药品生产工艺概述无菌药品按生产工艺可分为最终灭菌产品和非最终灭菌产品两类，部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
无菌药品、直接接触药品的包装材料应尽可能采用热力灭菌方式进行最终灭菌。
采用湿热灭菌方法进行最终灭菌的,通常标准灭菌时间F0值应当大于8分钟，流通蒸汽处理不属于最终灭菌。
最终灭菌产品中的微生物存活概率（即无菌保证水平，SAL）不得高于10—6。
(一)最终灭菌工艺产品的无菌保证水平不能仅依赖最终灭菌.灭菌工艺必须与产品注册批准要求相一致，且应当经过验证。
最终灭菌工艺通常将产品在洁净度级别较高洁净区(不得低于C级）进行灌装和密封，以降低产品的微生物和微粒污染。
最终灭菌与非最终灭菌的区别
无菌药品的普遍定义是要求没有活体微生物的存在，为了达到产品中没有活体微生物，无菌药品在制造过程中需要采取各种方法来去除制品中原有的微生物和防止制品受到微生物的污染[1]。
有许多方法可以用来控制微生物的生长、杀灭或去除微生物，通常在药品制造工艺过程中把这些方法分成化学和物理两大类。
其中，化学方法有化学消毒剂、气化双氧水、臭氧和环氧乙烷等；物理方法有湿热或干热灭菌、辐射灭菌和过滤除菌等。
在无菌药品的生产中，灭菌温度、灭菌时间、灭菌设施等诸多环节与药品质量和用药安全息息相关。
“欣弗”事件的主要原因是该公司在药品生产过程中的违规操作，即该公司未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。
本文就如何合理选择灭菌方法，如何保证灭菌稳定、可靠，同时又不危害自然环境进行了阐述。
1 最终及非最终灭菌制剂产品的生产要求无菌药品的生产分为最终灭菌和非最终灭菌两种类型。
如无菌冻干粉针剂等制剂就属于非最终灭菌类型，在生产过程中需采用无菌作业以确保成品的无菌状态。
1．1 最终灭菌产品在最终灭菌注射剂(如大输液等)的生产过程中，配液、灌装可在非无菌环境中生产，而产品灌装后最终需通过灭菌措施达到灭菌要求。
比如，最终灭菌的容量为5OⅡlL以上的大容量注射剂由于直接输入血液，因此在其生产的全过程中应采取各种技术措施防止微粒、微生物、内毒素污染，以保证人体用药安全。
在药液配制过程中，应根据具体产品的要求，设置0．22～O．45 Il m的微孔滤膜过滤器对药液进行过滤，以降低药液中微生物、微粒的污染。
大输液所用包装容器，即玻璃瓶和胶塞应按规定进行清洗，包括粗洗、精洗等。
大输液的灭菌是在灌装后进行的，玻璃瓶经灌装、扎盖后，由专用小车运至双扉式灭菌柜。
灭菌设施一般可用水浴式灭菌器，以过热水为灭菌介质，采用水喷淋方式对灌装后药品加热升温和灭菌，灭菌后以循环水冷却。
大输液的灭菌一般应按配液批号进行安排，同一批号需要多个灭菌柜时，应编制亚批号。
生物制品各剂型生产环境的洁净级别要求及认证要点
生物制品认证要点生物制品系指以天然或人工改造的微生物,寄生虫生物毒素或生物组织及代谢产物等为起始材料,采用生物学,分子生物学或生物化学等相应技术制成,并以相应分析技术控制中间产物和成品质量的生物活性制品,用于预防,治疗和诊断传染病或其他疾病.其硬件认证要点如下.不同生产工序操作必须有效隔离,不得相互妨碍.厂房洁净室(区)内表面(墙,地面,三棚等)应平整光滑,无裂缝,接口严密,无颗粒物脱落,并能耐受清洗和消毒,无积尘,不长霉.洁净室(区)的水,电,汽,建筑管线必须暗装.生产厂房必须按生产工艺和产品质量要求划分洁净级别,洁净室(区)内空气的尘埃粒子数和微生物数应符合规定,结果须予以记录.生物制品生产环境的空气洁净度级别要求:(1)100级:灌装前不经除菌过滤的制品其配制,合并,灌封,冻干,加塞,添加稳定剂,佐剂,灭活剂等;(2)10 000级:灌装前需经除菌过滤的制品其配制,合并,精制,添加稳定剂,佐剂,灭活剂,除菌过滤,超滤等;(3)100 000级:原料血浆的合并,非低温提取,分装前的巴氏消毒,轧兽及制品最终容器的精洗等;口服制剂其发酵培养密闭系统环境(暴露部分需无菌操作);酶联免疫吸附试剂的包装,配液,分装,干燥;胶体金试剂,聚合酶链反应试剂(PCR),纸片法试剂等体外免疫试剂;深部组织创伤用制品和大面积体表创面用制品的配制,灌装.洁净室(区)的窗户,天棚及进入室内的管道,风口,灯具与墙壁或天棚的连接部位均应密封.100级洁净室(区)和无菌制剂灌封室不得设水池或地漏.生物制品生产车间必须与青霉素类,头孢菌素类,激素类,抗肿瘤类化学药品,同位素药品生产车间严格分开.同位素类生物制剂的生产厂房须符合国家关于放射保护的要求,并应获得同位素使用许可证.10. 生物制品的生产用菌毒种与非生产用菌毒种,生产用细胞与非生产用细胞,强毒与弱毒,死毒与活毒,脱毒前与脱毒后,含牛血清与不含牛血清的制品,活疫苗与灭活疫苗,人血液制品,预防制品等加工或灌装不得同时在同一生产厂房内进行,其贮存要严格分开.不同种类的活疫苗的处理及灌装应彼此分开.强毒微生物及芽胞菌制品的区域与相邻区域应保持相对负压,并有独立的空气净化系统.卡介苗生产厂废话结核菌素生产厂房必须与其他制品生产厂房严格分开,其生产设备要专用.芽胞菌操作直至灭活过程完成之前必须使用专用设备.炭疽杆菌,肉毒梭状芽胞杆菌和破伤风梭状芽胞制品须在相应专用设施内生产.聚合酶链反应试剂(PCR)的生产和检定试剂,在使用阳性样品时,必须有符合相应规定的防护措施和设施.生产人免疫缺陷病毒(HIV)等检测试剂,在使用阳性样品时,必须有符合相应规定的防护措施和设施.以人血,人血浆或动物脏器,组织为原料生产制品必须使用专用设备,并与其他生物制品的生产严格分开.强毒微生物以及目前尚无有效预防治疗措施的有关病原微生物的加工处理,生产制品须在严格隔离的专用生产厂房内进行,操作致病性微生物须符合生物安全等级要求.不合格,回收或退回产品必须单独存放,并有明显标志.与制品直接接触的设备必须表面光洁,平整,易清洗,耐腐蚀,不与所加工的制品发生化学变化或吸附制品.纯化水,注射用水的生产设备必须保证水质质量.贮水罐,输入管道,管件阀门必须为无毒,耐腐蚀的材料制造.贮不罐密闭,通气口必须有不脱落纤维疏水性的除菌过滤装置,输水管道线能防止滞留,并易于拆洗,消毒.生物制品生产用菌毒种,细胞须按《中国生物制品规程》要求建立菌毒种,细胞原始种子库存和生产种子库.菌毒种,细胞来源必须历史清楚,能溯源,传代谱系清楚,并有记录.有菌毒种,细胞全面检定记录,出入库数量与登记数相符,在适宜条件下分库存放. 物料的贮存条件下不得使其受潮,变质,污染或发生差错.麻醉药品,剧毒药品,放射性药品的验收,贮存,保管,使用,销毁必须严格执行国家有关规定.粉针剂认证要点注射用无菌粉针末简称粉针.凡是在不溶液中不稳定的药物,如青霉素G,先锋霉素类及一些医用酶制剂(胰蛋白酶,辅酶A等)及血浆等生物制剂均需制成注射用无菌分末.根据生产工艺条件和药物性质不同,将冷冻干燥法制得的粉末,称为冻干针;而用其他方法如灭菌溶剂结晶法,喷雾干燥法制得的称为注射无菌分装产品.粉针剂的生产必须在无菌室内进行,其硬伯认证要点如下.洁净室应气密,分装(灌封)车间不得设水池和地漏,水电,工艺管线应暗装.粉针剂的分装,压塞,无菌内包装材料最终处理后勤的暴露环境为100级.生产青霉素类,头孢菌素类原料药的精制,干燥,包装厂房和其制剂生产车间与其他厂房严格分开,有独立的空调系统,室内保持相对负压.青霉素类,头孢菌素类原料的分装线为专用,不做其他抗生素或其他药品分装用.称量,精洗瓶工序,无菌衣准备,轧盖工序的环境洁净度要求最低为100 000级.配液,无菌更衣室,无菌缓冲走廊的空气洁净度级别为10 000级.灌装压塞和灭菌瓶贮存的洁净度级别为100级或10 000级背景下局部100级.洁净室(区)与非洁净室(区)之间必须设置缓冲设施.直接接触药品的包装材料最后一次精洗用水应符合注射用水质量标准.10 000级洁净(区)使用的传输设备不得穿越较低级别区域.10. 与药品直接接触的设备表面光洁,平整,易清洗,耐腐蚀,不与所加工的药品发生化学变化或吸附所加工的药品.11. 灭菌设备内部工作情况用仪表监测,监测仪表定期校正并有完整的记录.12. 纯水,注射朋水的生产设备要定期验证确保水的质量.13. 贮水灌,输水管道,管件,阀门等应为无毒,耐腐蚀的材质制造.14. 分装不得采用手工刮板分装工艺.大输液认证要点大输液又名可灭菌大容量注射剂,是指将配制好的药液灌入大于50 ml的输液瓶或袋内,加塞,加盖,密封后用蒸汽热压灭菌而制备的灭菌注射剂.其硬件认证要点主要如下.大输兴的稀想,过滤,内包装材料(如胶塞,绦纶膜,容器)的最终处理环境为10 000级. 灌装操作环境为100级.浓配或采用密闭系统的稀配,轧盖的环境为100 000级.洁净室要气密,水电,工艺管线应暗装,灌封间不得设水池和地漏.传输设备穿越不同区域要有净化措施.与药液直接接触的设备表面光洁,平整,易清洗,耐腐蚀,不与所加工的药品发生化学变化或吸附所或工的药品.灭菌设备具有自动监测,记录装置,其能力应与生产批量相适应.与药液直触的设备,容器具,管路,阀门,输送泵等应采用优质耐腐蚀材质,管路的安装尽量减少连(焊)接处.过滤器材不得吸附药液组份和释放异物.禁止使用含有石棉的过滤器材.原料,辅料及包装材料的贮存条件不得使其受潮,变质,污染或易于发生差错.清洗瓶用水必须使用注射用水,不得用旧回收瓶进行生产.小容量注射剂认证要点小容量注射剂指将配制好药淮灌入小于50ml安瓿内的注射剂.其硬件认证要点如下. 不同生产操作能有效隔离,不得互相防碍.厂房内的墙,地面天花板平整光洁,无裂隙,无脱落尘粒物质及起壳,不易积尘,不长霉. 洁净厂房级别要求:最终灭菌的小容量注射剂稀配,过滤,灌封,安瓿的干燥,冷却应在1万级环境下进行;浓配或采用密闭系统的稀配可以在10万级环境下进行.非最终灭菌的小容量注射剂,灌装前不需除菌滤过药液配制,注射剂的灌封,安瓿干燥灭菌后的冷却应为局部100级.灌溉装前需除菌滤过的药液配制应在1万级环境.其他洁净室(区)应为10万级.洁净厂房的水电,工艺管线应暗装.洁净室应气密.100级洁净车间和无菌制剂灌装室不得设水池和地漏.激素类,抗肿瘤类化学药品的生产使用专用设备,空调系统的排气经过净化.中药制剂的生产操作区应与中药材的前处理,提取,浓缩以及动物脏器,组织的洗涤或处理等生产操作区严格分开.不合格,回收或退回产品应单独存放.生产设备与生产要求相适应,便于生产操作和维修,保养.与药品直接接触的设备表面光洁,平整,易清洗,耐腐蚀,不与所加工的药品发生公演变化或吸附所加工的药品,不得有颗粒性物质脱落.1万级洁净室(区)使用的传输设备不得穿越较低洁净级别区域.灭菌柜应具有自动监测,记录装置,监测仪表定期校正并有完整的记录.纯化水,注射用水的生产设备能保证水质量标准.贮不罐,输水管道,管件阀门等应为无毒,耐腐蚀的材质制造.管路的安装应尽量减少连(焊)接处.过滤器材不得吸附药液组份和释放异物,禁止使用含有石棉的过滤器材.贮水罐密闭,通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器.输水管线能防止滞留,并易于拆洗,消毒.更衣室,盥洗间,消毒设施不得对洁净区产生不记影响.10万级以上区域的洁净工作服应在洁净室(区)内洗涤,干燥,整理,必要时应按要求灭菌.洁净室(区)应使用无脱落物,易清洗,易消毒的卫生工具,卫生工具要存放于对产品不造成污染的指定地点,并应限定使用区域.原料,辅料及包装材料的贮存条件不得使其受潮,变质污染或易于发生差错.精洗瓶用水质量必须符合中国药典规定的注射用水质量标准.不得使用直颈安瓿生产.安瓿封口不得采用顶端熔封,安瓿封口后要有适当方法检学习漏.洁净室(区)在静态条件下检测的尘埃粒子数,浮游菌数或沉降菌数必须符合规定,应定期监控动态条件下的洁净状况.洁净室(区)的净化空气如可循环使用,应采到有效避免污染和交叉污染的措施.质量管理部门根据需要设置的检验,中药标本,留样观察及其他各类实验室应与药品生产区分开.生物检定,微生物限度检定和放射性同位素检定要分定进行.滴眼剂认证要点滴眼剂系指以药物配制蝗供眼用的澄明溶液或混悬液,用以诊断或治疗眼部疾患.其硬件认证要点如下.滴眼剂内包装物(瓶,塞,盖)的洗涤,干燥应在100 000级的洁净厂内进行.供角膜创伤或手术用滴眼剂的配制和灌装环境应为10 000级,其他眼用药品的暴露工序最低为100 000级洁净室内水电,工艺管线应暗装.供角膜创伤或手术用的滴眼剂,其内包装物的灭菌设备应定期验证,并不破坏内包物形态,无残留物.传输设备穿越不同区域要有净化措施.与药液直接接触的设备表面光洁,平整,易清洗,耐腐蚀,不与所加工的药品发生化学变化或吸附所加工的药品.供角膜创伤或手术用的滴眼剂,其无菌滤过后的贮淮灌应密闭,排气口应装置采用疏水性材质的灭菌滤器.原料,辅料包装村料的贮存条件不得使其受潮,变质,污染或易于发生差错.口服固体制剂认证要点口服固体制剂包括片剂,胶囊,颗粒剂等.其硬件认证要点如下.不同生产操作能有效隔离,不得互相妨碍.厂房内的墙,地面,天花板平整光洁,无裂隙,无脱落尘粒物质及起壳,不易积尘,不长霉. 洁净厂房级别要求:口服固体药品的暴露工序,其生产洁净室(区)空气洁净度等级不低于30万级.直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序洁净度级别应与其药品生产环境相同产尘量大的洁净室(区)经捕尘处理仍不能避免交叉污染时,其空气净化系统不得利用回风.空气洁净度级别相同的区域,产尘量大的操作室应保持相对负压.洁净室应气密.洁净厂房的水电,工艺管线应暗装.生产β-内酰胺结构类药品必须使用专用设备和独立的空气净化系统,并与其他药品生产区域严格分开.室内保持相对负压.避孕药品的生产厂房应与其他药品生产厂房分开,并装有独立的专用空气净人系统.生产性激素避孕药品的空气净化系统的气体排放应经净化处理.10. 激素类,抗肿瘤类化学药品的生产有专用设备及捕尘设施和空气净化系统,排入的废气应经净化处理.当不可避免与其他药品交替使用同一设备和空气净化系统时,应采用有效的防护,清洁措施和必要的验证.11. 干燥设备进风口应有过滤装置,出风口应有防止空气倒流装置.12. 中药制剂的生产振作区应与中药材的前处理,提取,浓缩以动物脏器,组织的洗涤或处理等生产操作区严格分开.13. 中药材炮制中的蒸,妙,炙,煅等炮制操作分别在其生产规模相适应的生产厂房(或车间)内进行,并有良好的通风,除烟,除尘,降温等设施.14. 不合格,回收或退回产品应单独存放.15.生产设备与生产要求相适应,便于生产操作和维修,保养.16.与药品直接接触的设备表面光洁,平整,易清洗,耐腐蚀,不与所加工的药品发生化学变化或吸附所加工的药品.17.药品生产采用的传送设备越不同洁净级别的生产车间,应有防止污染的措施.18.配料工艺用水及直接接触药品的设备,器具最后一次洗涤用水应符合纯化水质量标准.纯化水的生产设备能保证水质量.19.贮水罐密闭,通气应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器.输水管线能防止滞留,并易于拆洗,消毒.20.更衣室,盥洗室,消毒设施不得对洁净区产生不良影响.22.原料,辅料及包装材料的贮存条件不得使其爱潮,变质,污染或易于发生差错.23.称量,配料,粉碎,过筛,混合,压片,包衣生产设施或生产设备应有捕尘装备或防止交叉污染的隔离措施.24.硬胶囊剂充填和片剂,硬胶囊剂,颗粒剂分装应采用机械设备.口服液体制剂认证要点口服液体制剂是指药物分散在液体分散介质中的供内服的液态制剂.包括糖浆剂,口服液,酒剂,合剂,煎膏剂,汤剂等.其硬件认证要点如下.厂房洁净室内的墙,地面,三花板平整光洁,无裂隙,无脱落粒物质及起壳,不易积尘,不长霉.洁净室内水电工艺管线应暗装.非最终灭菌的口服液体制剂的配制,滤过,灌封空气洁净度级别最低为十万级;最终灭菌口服液体制剂的暴露工序空气洁净度级别最低为300 000级.直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序洁净度级别应与其药品生产环境相同. 中成药口服液体制剂其中药材炮制中的蒸,妙,炙,煅等炮制操作分别在与其生产规模相适应的生产厂房(或车间)内进行,并有良好的通风,除烟,除尘,降温等设施.生产设备与生产要求相适应,便于和产操作和维修,保养.与药品直接接触的设备表面光洁,平整,易清洗,耐腐蚀不与所加工的药品发生公演变化或吸附所加工的药品.灭菌设备内部工作情况用仪器监测,监测仪表定期校正并有完整的记录.贮水罐,输水管道,管件阀门等应为无毒,耐腐蚀的材质制造.纯水生产设备能保证水的质量.原料,辅料及包装材料的贮存条件不得使受潮,变质,污染或易于发生差错.原料药认证要点：原料药系指以化学合成,DNA重组技术,发酵,酶反应方法或从天然物质中提取制得,它是加工药物制剂的主要原料.为了确保制剂队主品的质量,原料药的精制,干燥,包装的操作应符合《药品生产质量管理规范》要求.其硬件认证要点如下.不同生产工序操作能有效隔离,不得相互妨碍.厂房洁净室(区)内表面(墙,地成,天棚等)应平整光滑,无裂缝,接口严密,无颗粒物脱落,并能耐受清洗和消毒,不易积尘,不长霉.洁净室(区)的水,电,汽,建筑管线必须暗装.生产厂房必须按生产工艺和产品质量要求划分洁净级别,洁净室(区)内空气的尘埃粒子数和微生物数应符合规定,结果须予记录.原料药精制,干燥,包装生产环境的空气洁净度级别要求:法定药品标准中列有无菌检查项目的原料药,其暴露环境应为10 000级背景下局部100级;其他原料药的生产暴露环境不低于300 000级.洁净室应气密.生产青霉素类等高致敏性原料药的精制,干燥,包装必须使用独立的厂房与设施,室内保持相对负压,并与其制市生产车间分开.生产β-内酰胺结构类的原料药的精制,干燥,包装必须使用专用的设备和独立的空气净化系统,并与其他药品生产区域严格分开.避孕药品生产的厂房应与其他药品生产厂房分开,使用独立的专用的空气净化系统. 生产激素类,抗肿瘤类化学药品应避免与其他药品使用同一设备和空气净化系统.不合格,回收或退回产品应单独存放,并有明显标志.易燃,易爆,有毒,有害物质的生产和贮存的厂房设施应符合国家的有关规定.生产设备与生产要求相适应,便于生产操作和维修,保养.与药品直接接触的设备,工具,容器表面光洁,平整,易清洗消毒.洁净室(区)内设备保温层应平整,光洁,不得有颗粒性物质脱落.10 000级洁净室(区)使用的传输设备不得穿越较低级别区域.灭菌柜应具有自动监测,记录装置,其能力应与生产批量相适应.纯化水,注射用水的生产设备能保证水质量.贮水罐,输水管道,管件阀门等应为无毒,耐腐蚀的材质制造.贮水罐密闭,排气口有无菌过滤装置,输不管线能防止滞留.并易于拆洗,消毒.物料应分开,并按规定条件贮存,不得使其受潮,变质,污染或易于发生差错.麻醉药品,精神药品,毒性药品(包括药材)的验收,贮存,保管,使用,销毁等应严格执行国家有关规定.中药制剂认证要点：中药制剂系指以中药材,中药饮片或中药提取物为原料,以加工制成的具有一定剂型和规格的制剂.其硬件认证要点如下.厂房内地面,墙壁,天棚等内表面应平整,易于清洁,不易脱落,无霉迹,应对加工生产不造成污染.洁净室(区)水电,工艺管线应暗装.中药无菌制剂生产环境的空气洁交度级别要求:最终灭菌药品10 000级:小容量注射剂的配液,过滤,灌封;直接接触药品的包装材料的最终处理;非最终灭菌药品100级或10 000级背景下局部100级:灌装前不需除菌滤过的药淮配制;注射剂的灌封,分装和压塞;直接接触药品的包装材料最终处理后的暴露环境;1 0 000级:灌装前需除菌滤过的药液配制;100 000级:轧盖,直接接触药品的包装材料最后一次精洗的最低要求;其他无菌药品10 000级:供角膜创伤或手术用滴眼剂的配制和灌装.中药非无菌制剂生产环境的空气洁净度级别要求:(1)100 000级:非最终灭菌口服淮体药品的暴露工序;深部组织创伤外用药品,眼用药品的暴露工序;除直肠用药外的腔道用药的暴露工序;(2)300 000级:最终灭菌口服液体药品的暴露工序;口服固体药品的暴露工序;表皮外用药品暴露工序;直肠用药的暴露工序.(3)直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序洁净度级别应与其药品生产环境相同.5. 非创伤面外用制剂及其他特殊的中药制剂生产厂房门窗应能密闭,必要时有良好的除湿,排风,除尘,降温等设施.用于直接入药的净药材和干膏的配料,粉碎,混合,过筛等厂房应能密闭,有良好的通风,除尘等设施,人员,物料进出及生产操作应参照洁净室(区)管理.6. 洁净室应气密.7. 100级洁净室(区)和无菌制剂灌装区不得设水池和地漏.8. 中药制剂的生产操作区应与中药材的前处理,提取,浓缩以及动物脏器,组织的洗涤或处理等生产操作区严格分开.9. 中药材炮制中的蒸,炒,炙,煅等厂房与其生产规模相适应,并有良好的通风,除尘,除烟,降温等设施.10.人合格,回收或退回产品应单独存放并有效隔离.11.生产设备与生产要求相适应,便于生产操作和维修,保养.与药品直接接触的设备,工具,容器应表面光洁,平整,易清洗消毒,耐腐蚀,不与的加工的药品发生化学变化或吸附加工的药品,是易产生脱落物,避免污染药品.10 000级洁净室(区)使用的传输设备不得穿越其他较低级别区域.灭菌柜应具有自动监测,记录装置,其能力应与生产批量相适应.纯化水,注射用水的生产设备能保证水质量.贮水罐,输水管道,管件阀门等应为无毒,耐腐蚀的材质制造.贮水罐密闭,排气口有无菌过滤装置,输水管线能防止滞留,并易于拆洗,消毒.物料应分区,并按规定条件贮存,不得使其受潮,变质,污染或易于发生差错.麻醉药品,毒性药材的验收,贮存,保管,使用,销毁等应严格执行国家有关规定.毒性药材应使用专门的设备,容器及辅助设施进行生产.外用药认证要点：外用药剂型通常包括:洗剂(溶液型,混悬型及乳浊液型),软膏剂(油脂性,乳剂性)搽剂,糊剂,酊剂,醑剂,膜剂,栓剂,硬膏剂,气雾剂,凝胶剂,滴耳剂,滴鼻剂,眼膏剂等,其硬件认证要点如下.不同生产操作能有效隔离,不得互相妨碍.厂房内的天花板平整光洁,无裂隙,无脱落尘粒物质及起壳,不易积尘,不长霉.洁净区内的水电,工艺管线应暗装.一般外用药的生产从配料到灌封洁净度要求为不低于300 000级,不能在最后容器中灭菌的油膏,霜膏,悬浮液,乳化液用药的制备和灌封,洁净要求为不低于100 000级. 中药制剂中的膏药,橡皮膏,外用酊剂,外用散剂等非创伤面外用药制剂,要求生产厂房门窗应能密闭,必要时有良好的除湿,排风,除尘,降温等设施,人员,物料进出及生产操作应参照洁净区(室)管理.洁净室应气密.不合格,加收或退回产品应单独存放.生产设备与生产要求相适应,便于生产操作和维修,保养.与药品直接接触的设备表面光滑,平整,易清洗,耐腐蚀,不与所加工的药品发生化学或吸附所或工的药品.软膏剂,眼膏剂,栓剂等配制和灌装的生产设备,管道应方便清洗和消毒.不同洁净级别区域之间的传送设备要有防止污染的措施.纯水(去离子水,蒸馏水)的生产设备能保证不质量.贮不罐,输水管道,管件阀门等应为无毒,耐腐蚀的材质制造.贮水罐密闭,排气口有无菌过滤装置,输水管道能防止滞留,并易于拆洗,消毒.更衣室,盥洗间,消毒设施不得对洁净区产生不影响.原料,辅料及包装材料的贮存条件不得使其受潮,变质,污染或易于发生差错。
非最终灭菌药品名词解释(二)
非最终灭菌药品名词解释(二)非最终灭菌药品名词解释1. 非最终灭菌药品•定义：非最终灭菌药品是指在生产过程中没有完全通过灭菌步骤进行处理的药品。
•例子：非最终灭菌药品可以包括一些液体制剂、软膏、贴剂等。
2. 灭菌•定义：灭菌是指通过一系列物理或化学手段，将物品中的微生物（如细菌、病毒、真菌等）完全杀灭或去除的过程。
•例子：高温热灭菌是常见的灭菌方法之一，通过暴露于高温的环境中，将药品或器械中的微生物杀灭。
3. 最终灭菌药品•定义：最终灭菌药品是指在生产过程中经过灭菌步骤处理后，能够确保无菌状态的药品。
•例子：最终灭菌药品通常指通过高温蒸汽灭菌的注射剂，包括各类液体注射剂、粉剂注射剂等。
•定义：非灭菌药品是指在生产过程中没有经过灭菌步骤处理的药品，其中可能存在微生物的污染。
•例子：口服片剂、胶囊剂等常见药品通常属于非灭菌药品，因为经过制药过程后，无需经过灭菌步骤。
5. 灭菌验证•定义：灭菌验证是指对灭菌过程进行检验，验证灭菌方法是否能够有效杀灭或去除目标微生物。
•例子：灭菌验证通常通过在一批药品中投加一定数量的微生物，经过灭菌过程后再进行培养检测，判断是否存在生长。
6. 灭菌剂•定义：灭菌剂是指用于灭菌过程中的化学物质或药剂，能够有效杀灭或去除目标微生物。
•例子：乙醛、氧化乙烯等化学药剂常常用作灭菌剂，可以通过破坏微生物的细胞膜或DNA来达到灭菌的效果。
7. 灭菌步骤•定义：灭菌步骤是指在生产过程中进行的一系列流程或操作，用于灭菌药品或器械中的微生物。
•例子：灭菌步骤包括预清洁、洗涤、灭菌、烘干等，不同的灭菌方法可能会有略微不同的步骤。
•定义：灭菌条件是指进行灭菌过程所需的环境参数或限制要求，如温度、湿度、压力等。
•例子：高温热灭菌需要达到一定的温度和时间条件，通常为121摄氏度，持续15-20分钟。
以上是对“非最终灭菌药品”相关名词的解释和举例。
非最终灭菌药品在生产过程中没有经过灭菌步骤处理，与最终灭菌药品相对应。
最终灭菌与非最终灭菌小容量注射剂工艺设计的探讨
浓配 、稀配 ( 采用密闭系统 的)
①100 级 # : 含 100 级 洁 净 区或 10000 级背景下的局 部 100 级 ②含 放 射 性 药 品 和 中 药 制 剂
药
①药液配制 (灌装前不需除
品
非 最 终 菌滤过的) 。
药液配制 (灌装前需除菌滤 直接接触药品的包装材料
灭 菌 药 ②灌封
过的)
格的无菌控制来完成的 。药液在除菌滤过后已是无 菌的 ,在灌封后也不再有灭菌措施 ,这就要求除菌滤 过和灌封应在无菌作业区内进行 ,这一点在设计时 应引起足够的重视 。然而在一些药厂经常有忽视这 两种制剂各自的生产特性 ,尤其是非最终灭菌药品 对无菌的特殊要求的情况 。下面就二者在工艺设计
小容量注射剂都是常见的无菌制剂 。这两种剂型的 方面的异同 ,结合实际设计经验作一比较 。
物 、硝酸盐和亚硝酸盐 、电导率 、内毒素含量 。新系
统在投入使用前 ,整个水质监测分为三个周期 ,每个 周期约 7 天 ,对各个取样点应天天取样 ,取样点为 : 产水口 、总送水口 、总回水口及各使用点 。如化验中
发现有不合格的指标 ,应重新取样来化验不合格的 指标 ,直到这个指标合格 。
注射用水在日常运行后 ,必须进行日常监测 ,在 生产期间 ,最好每天都对以下使用点进行监测 :总送 水口 、总回水口及各使用点 ,检测它们的电导率 、微 生物指标 、细菌内毒素指标 。
GMP 第五十二条中规定 : 工作服的选材 、式样 及穿戴方式应与生产操作和空气洁净度等级要求相 适应 ,并不得混用 。无菌工作服必须包盖全部头发 、 胡须及脚部 ,并能阻留人体脱落物 。不同空气洁净 度级别使用的工作服应分别清洗 、整理 ,必要时消毒 或灭菌 。
按此规定 ,在无菌作业区内的操作人员应穿戴 无菌工作服 ,并不得与非无菌作业区的工作服混用 , 无菌工作服应消毒或灭菌 。对非最终灭菌小容量注 射剂而言 ,车间内必须设置无菌工作服及其消毒灭 菌设施 ,而对最终灭菌产品却无此要求 。 3 工艺设计的比较 311 关于平面布局
最终灭菌与非最终灭菌小容量注射剂工艺设计的探讨
中国卫生产业无菌产品是指中国药典规定需要进行无菌项目检查的原料药和制剂。
按照生产工艺的不同可将注射剂分为最终灭菌和非最终灭菌两种。
而小容量注射剂是工业生产中常见的制剂。
最终灭菌和非最终灭菌两种剂型在生产工艺上有相近之处,但二者之间存在本质区别。
其区别在于最终灭菌小容量注射剂是在药液灌装时完成灭菌的,而非最终灭菌注射液除了对于药液进行过滤除菌外,还需要对于操作的每个环节和步骤进行无菌控制。
其中灌封和除菌过滤操作应该在无菌操作区中完成,这是二者在生产工艺环节中最大的区别。
无菌药品的生产对于生产的环境、人员和设备的洁净等级要求必须符合GMP 的要求。
在生产过程中应避免药液的二次污染。
下面就结合自身的工作经历讨论下最终灭菌和非最终灭菌在生产工艺上的差异。
1设计的依据不同1.1对于生产环境洁净度的要求不同根据《药品生产质量管理规范(2010年修订)》附录中对于无菌药品的要求。
小容量注射剂采用联动线进行操作时,由于灭菌烘箱和灌封机带有A 级洁净区系统,洗瓶在D 级的操作环境下,灌封操作则在C 级洁净区背境下的A 级洁净区操作,就能够达到最终灭菌药品的环境要求。
而对于采用非最终灭菌操作的药品,洗瓶时在D 级的操作环境下,灌封操作只允许在B 级洁净操作环境下采用局部A 级洁净区操作。
1.2对于着装要求不同对于工作服的式样、选材和穿戴方式,《药品生产质量管理规范(2010年修订)》中做了详细的规定。
即工作服的洁净等级必须和空气洁净等级和操作环境相适应。
无菌操作区的工作服不能与非无菌操作的工作服混淆,并且在清洗、灭菌时应分开进行。
同时,对无菌工作服表面颗粒控制性和微生物方面要求(建议符合IEST-RP-CC 003.3《洁净室及相关受控环境:服装要素》)、无菌手套的无菌无粉性甚至于工作服折叠方式(便于操作人员的无菌更衣)的要求也远远高于非无菌工作服。
1.3对于灭菌操作区的要求不同由于A 级、B 级、C 级、D 级操作区的洁净等级和微生物动态控制的差异性,当物料、设备、容器具等物品从C 级洁净区进入洁净等级高的洁净区(如B 进入级洁净区)要进行严格的消毒灭菌等相关操作,并且保证在期间的传递中不受到二次污染。
非最终灭菌药品名词解释(一)
非最终灭菌药品名词解释(一)非最终灭菌药品名词解释1. 非最终灭菌药品•定义：非最终灭菌药品指在制剂过程中经过处理但没有进行最终灭菌的药品。
这些药品通常被用于临床试验、研究或实验目的。
•示例：一种开发中的新药需要在研究过程中进行初步实验，这时研究人员通常会使用非最终灭菌药品进行试验，以确认其疗效和安全性。
2. 灭菌•定义：灭菌是指通过物理或化学手段，将药品中的微生物完全杀灭或清除。
灭菌的目的是为了确保药品的无菌状态，避免微生物的污染和感染。
•示例：常见的灭菌方法包括高温蒸汽灭菌、热气灭菌、辐射灭菌等。
在药品制造过程中，药品通常需要经过最终灭菌处理，以确保其安全可靠。
3. 制剂过程•定义：制剂过程是指将药品原料经过一系列工艺步骤，如混合、加热、冷却、过滤等，制成最终药品的过程。
•示例：制剂过程通常包括原料准备、配料混合、溶解、过滤、灭菌、包装等环节。
在非最终灭菌药品的制剂过程中，灭菌环节被省略，为后续灭菌做准备。
4. 最终灭菌药品•定义：最终灭菌药品指在制剂过程中经过灭菌处理，无菌状态得到确认的药品。
这些药品常常是供患者直接使用的成品药品。
•示例：医院中的输液剂、注射剂等常见药品通常属于最终灭菌药品，它们在制剂过程中经过灭菌处理，确保在使用时不会引入微生物感染。
5. 临床试验•定义：临床试验是指在人体上评价药物疗效和安全性的研究活动。
通过临床试验，研究人员可以获得药物在真实病人中的疗效和副作用信息。
•示例：在新药研发过程中，临床试验是非常重要的环节。
针对开发中的非最终灭菌药品，临床试验可以帮助确认其疗效和安全性，评估其在真实患者中的表现。
6. 研究目的•定义：研究目的是指进行研究活动的目标或目的性。
不同的研究目的可以帮助实现不同的研究结果和发现。
•示例：对于非最终灭菌药品的相关研究，研究目的可能是验证其药效、毒性、稳定性等性质，为进一步的研究和开发提供实验数据。
以上是针对“非最终灭菌药品名词解释”的相关名词和解释。
无菌药品检查要点
从“欣弗”事件谈无菌生产工艺选 择
欣弗事件的发生
2006年7月 安徽华源 克林霉素磷酸酯
葡萄糖注射液 不良事件报告81 例，涉及10个省 份
克林霉素磷酸酯注射剂产品的调查
克林霉素磷酸酯氯化钠注射（100ml:0.6g）
采用半无菌工艺生产 灭菌条件 100℃、7分钟 贮存条件 阴凉 有效期 1年 有些企业的处方中含有苯甲醇 稳定性考察 有一批留样的有关物质为7.9％ 有关物质 总杂不得过8.0 ％ 单杂不得过5.0％
注射剂的特点
药效迅速、作用可靠 可用于不宜口服给药的患者 可用于不宜口服的药物 发挥局部定位作用 注射给药不方便且注射时疼痛
直接入血制剂，质量要求比其他剂型更严格，使 用不当更易发生危险
制造过程复杂，生产费用较大，价格较高
注射剂的一般质量要求
无菌 成品中不得含有任何活的微生物 无热原 特别是供静脉及脊椎注射的制剂 澄明度 不得有肉眼可见的浑浊或异物 安全性 不能引起对组织的刺激性或发生毒性反应， 特别是一些非水溶剂及一些附加剂，必须经 过必要的动物实验，以确保安全
• 所有级别均依据生产活动时在邻近暴露物料/物品处测试的数据 • 浮游菌、沉降菌纠偏限度表示建议的环境质量水平。企业也可or Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing — Current Good Manufacturing Practice, FDA
冻干粉针 贮存条件 遮光、密闭，在阴凉处保存 有效期 2年 有的处方中含有苯甲醇 有关物质 总杂不得过4.0％ 单杂不得过2.5％
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无菌药品的普遍定义是要求没有活体微生物的
存在，为了达到产品中没有活体微生物，无菌药品在制造过程中需要采取各种方法来去除制品中原有的
微生物和防止制品受到微生物的污染[1]。
有许多方法可以用来控制微生物的生长、杀灭或去除微生物，通常在药品制造工艺过程中把这些方法分成化学和物
理两大类。
其中，化学方法有化学消毒剂、气化双氧水、臭氧和环氧乙烷等；物理方法有湿热或干热灭菌、辐射灭菌和过滤除菌等。
在无菌药品的生产中，灭菌温度、灭菌时间、灭菌
设施等诸多环节与药品质量和用药安全息息相关。
“欣弗”事件的主要原因是该公司在药品生产过程中的违规操作，即该公司未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响
了灭菌效果。
本文就如何合理选择灭菌方法，如何保证灭菌稳定、可靠，同时又不危害自然环境进行了阐述。
1 最终及非最终灭菌制剂产品的生产要求
无菌药品的生产分为最终灭菌和非最终灭菌两
种类型。
如无菌冻干粉针剂等制剂就属于非最终灭菌类型，在生产过程中需采用无菌作业以确保成品的无
菌状态。
1．1 最终灭菌产品
在最终灭菌注射剂(如大输液等)的生产过程中，
配液、灌装可在非无菌环境中生产，而产品灌装后最终需通过灭菌措施达到灭菌要求。
比如，最终灭菌的容量为5OⅡlL以上的大容量注射剂由于直接输入血液，因此在其生产的全过程中应采取各种技术措施防止微粒、微生物、内毒素污染，以保证人体用药安全。
在药液配制过程中，应根据具体产品的要求，设置0．22～O．45 Il m的微孔滤膜过滤器对药液进行过滤，以降低药液中微生物、微粒的污染。
大输液所用包
装容器，即玻璃瓶和胶塞应按规定进行清洗，包括粗洗、精洗等。
大输液的灭菌是在灌装后进行的，玻璃瓶
经灌装、扎盖后，由专用小车运至双扉式灭菌柜。
灭菌
设施一般可用水浴式灭菌器，以过热水为灭菌介质，采用水喷淋方式对灌装后药品加热升温和灭菌，灭菌后以循环水冷却。
大输液的灭菌一般应按配液批号进行安排，同一批号需要多个灭菌柜时，应编制亚批号。
1．2 非最终灭菌产品
采用非最终灭菌方式生产的无菌分装注射剂一
般是不耐热且不能进行成品灭菌的药品，所以必须特别强调药品生产过程中的无菌操作。
其生产作业区的无菌操作与非无菌操作应严格分开，所有从非无菌操作区进入无菌操作区的物料器具必须经过严格灭菌，生产人员应按无菌作业要求进行人净程序。
如在冻干粉针剂的生产洁净室，原辅料需称量后被送入药液配制(包括浓配、稀配)问按药品的要求配制好药液，药液经过设在配液间内的2级或3级过滤，其中必须经过过滤精度为0．22 u m的除菌过滤器后才能送入灌
装机被灌装入包装容器(如西林瓶等)。
用于包装冻干粉针的西林瓶须从进瓶间转入洗瓶灭菌间，先由纯水和注射用水清洗后，经灭菌(一般采用干热灭菌法，隧道灭菌装置或灭菌柜)再送入灌装机用于灌装。
而西林瓶的瓶塞在洗塞间，经饮用水、纯水和注射用水清洗后，采用蒸汽灭菌、硅化和干燥后待用。
近年来，胶
塞清洗、硅化、灭菌联动的设备，如自动湿法超声波胶
塞清洗机等常用于胶塞的灭菌处理。
西林瓶的铝盖在铝盖灭菌间经清洗、灭菌后被送入压盖机压盖。
无菌洁净生产区存在多种可能导致污染和交叉
污染的因素，如空气、各类介质、生产设施、原辅材料
包装材料、反应物、人员等。
进入无菌生产区的操作人
员应在经过手消毒和更换无菌洁净工作服后才能进入；人员退出时，同样应经过手消毒和更换无菌工作服为一般洁净工作服。
无菌区与外无菌区之间运送物料或工器具用的传递柜(窗)均应设有灭菌装置嘲。
2 合理选择灭菌方法及设备
2．1 灭菌方法
无菌制剂药品生产常用的灭菌方式有物理灭菌
和化学灭菌两种方式。
物理灭菌有加热、辐射、过滤等，化学灭菌是用化学品的气体或蒸气对药品、材料进行灭菌的方法。
选择灭菌设备，要根据无菌药品采用的制造工艺进行确定，如制造无菌药品有采用无菌制造和最终灭菌制造两种工艺。
制造工艺不同，采用的灭菌工艺也有所不同。
2．1．1 湿热灭菌
灭菌能力强，最有效，应用也最广。
一般适用于耐热药品、容器、培养基、无菌衣、胶塞以及其他遇高温
和潮湿不发生变化或损坏的物品灭菌。
成型设备有立式灭菌锅、台式压力蒸汽灭菌器、脉动真空灭菌柜、中
成药灭菌柜、多功能安瓿检漏灭菌柜、大输液水浴灭菌柜等。
2．1．2 干热灭茵
可去除热原物质，适用于耐高温但不宜用湿热灭
菌法灭菌的物品，如金属容器、纤维制品、固体试药、液状石蜡及玻璃仪器等。
成型设备有净化双扉干燥烘箱、西林瓶隧道灭菌器等。
2．1．3 辐射灭菌法
最常用的为60Co—Y射线辐射灭菌。
适宜于医疗
器械、容器、生产辅助用品、不受辐射破坏的原料药及
成品等。
要控制辐射剂量。
2．1．4 气体灭菌法
常用的化学消毒剂有环氧乙烷、气态过氧化氢、
甲醛、臭氧等。
适用于在所选气体中稳定的物品消毒灭菌。
还需要注意灭菌气体的可燃可爆性、致畸性和残留毒性。
采用环氧乙烷时，还应考虑泄露实验。
成型
设备有臭氧、环氧乙烷灭菌柜及甲醛、臭氧熏蒸。
2．1．5 过滤除菌法
常用于热不稳定的药品溶液或原料的除菌。
如无
菌原料药、冻干粉针生产除菌。
可根据被灭菌无菌制剂的特性采用一种或多种
方法组合灭菌，尽可能选用最终灭菌法灭菌。
若产品不适合采用最终灭菌法，可选用过滤除菌法或无菌生产工艺达到无菌保证要求，如可能应对非最终灭菌的产品做补充性灭菌处理(如流通蒸汽灭菌)。
2．2 灭菌设备
选用灭菌设备应本着节能、灭菌均匀、速度快、安全性好、操作简单、性能稳定、可靠性好的原则。
所有
的灭菌方法都应经过验证[3]，同样，无论采用何种灭菌设备，最后都要验证其灭菌除热原的效果，来确认设备的适宜性。
根据灭菌工艺要求选择无菌制剂药品生产用灭
菌设备的方法：(1)设备的设计和安装应有利于避免交叉污染、避免差错并便于清洁及日常维护。
全部材料应采用优质不锈钢制作。
氩弧焊焊接，焊缝必须平整光滑，弯角应圆弧过渡，材料折边不能有死角和缝隙。
结构上无盲区，便于清洗和防止尘埃粒子沉积。
(2)工艺设备应在生产工艺规定的参数范围内运行。
如隧道式灭菌干燥机，各段温度根据生产工艺要求可独立控制和任意设定，灭菌加热段温度可在300～380℃内控制，350℃高温灭菌段运行时间一般≥
5 min。
灭菌后抗生素玻璃瓶的微粒达到100级洁净度要求、细菌内毒素降3个对数单位以及微生物不得检出。
又如湿热和干热灭菌箱，胶塞和铝盖灭菌箱位于两个不同洁净区的双扇门应配置电气或PLC电脑控制，保证各洁净区之间的隔离，防止由于误操作而引起的不符合GMP的事故发生。
另外，干热灭菌箱的
进、出风口需安装高效过滤器，防止外界对内部的污染。
3 结束语
无菌制剂原则上是制剂中不含任何活的微生物，
但绝对无菌既是无法保证也是无法用实验来证实的。
实际生产过程是将制剂中微生物存活率下降至
SAL≤10 。
良好的灭菌工艺是无菌制剂的重要保证。
确定灭菌工艺时应把无菌制剂的性质、灭菌方法的有效性和经济性、灭菌后物品的完整性、灭菌介质的残留量等因素综合考虑。
[参考文献]
[1]李龙迪，李敏，李小燕．关于无菌制剂无菌检查方
法验证的探讨
[J]．新疆中医药，2OlO，(01)：34-36．
[2]霍秀敏．注射剂无菌安全存在的问题及对策思考[J]．中国执业药
师，2009,(10)：37—39．
[3]吕慧侠，周建平．灭菌和无菌制剂及其制各技术发展概况[J]．机电
信息。
2004,(o6)：54—58．。