前列腺癌的分子影像

图2。PET、CT、PET / CT。一个70岁的行根治性前列腺切除术后14年，PSA水平升高复 发的男子。早期（a）和晚期（b），a是最大强度投影冠状位图像显示18F-胆碱在唾 液腺、肝、胰腺、脾脏、肾脏、骨髓、肠的正常分布，b中显示18F-胆碱通过尿排泄。 在左侧腹主动脉旁淋巴结（箭头）和左腹股沟一个淋巴结（箭头）中示踪剂浓聚。b 中在腹主动脉旁淋巴结节点示踪剂摄取增加（箭头），这一发现考虑转移可能；在相 同的时间间隔后，腹股沟淋巴结（箭头）显示示踪剂摄取减少，这表明该淋巴结反应。 （c-f）相应的轴位CT图像（c，e）和PET / CT后期融合图像（d，f），病理显示18F胆 碱摄取在左侧腹主动脉旁淋巴结（箭头）。
4.氨基酸类
亮氨酸-----亮氨酸是一种可以激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR） 通路的必需氨基酸。这一通路控制信使RNA的翻译、核糖体的合成、细胞 自噬和细胞代谢。mTOR信号通路的失控出现于多种癌症中；在前列腺癌， 这种失控会有助于癌症进展。 FACBC是用于PET成像的放射性同位素标记的亮氨酸类似物。它的正 常分布包括肝脏和胰腺是高摄取的，在唾液腺、脑垂体、肠道和骨髓中是 中度到轻度的吸收。L-亮氨酸是在肌肉细胞中优先代谢，FACBC会随着时 间推移逐渐的在肌肉组织中聚集。成像在示踪剂在膀胱积聚之前进行，通 常在给药3分钟后进行。FACBC的摄取对于前列腺癌不是特异性的，也可能 是良性前列腺增生、炎症和良性肿瘤。FACBC的 PET / CT有相当高的精度， 可以帮助发现更多的前列腺和前列腺外疾病。
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图7。一个65岁经活检新诊断的前列 腺癌患者FACBC PET / MR成像（格里 森评分，4 + 4 = 8；PSA水平 3.6ng/ml）。（a）T2加权MR图像的 骨盆内8-mm髂外淋巴结（箭头）。 （b）轴位FACBC PET / MR图像表现 出在淋巴结（箭头）示踪剂的摄取。 组织病理学检查发现淋巴结转移。
5. 核苷
核苷是核酸的基本组成结构，核酸的充足合成对于恶性细胞克隆增殖 是必需的。放射性标记的核苷，主要是胸腺嘧啶核苷和它的类似物，胸腺 嘧啶最初是作为抗肿瘤和抗逆转录病毒药物，因为它作为DNA合成的链终 止剂。18F-胸腺嘧啶核苷较低的毒性，已被应用于各种各样的癌症。但是 该示踪剂并未在前列腺癌患者使用，胸腺嘧啶类似物-----FMAU，这种示踪 剂聚集在前列腺癌中。与胸腺嘧啶相比，FMAU在骨髓中摄取更少、尿液 排泄少，结果使其对前列腺癌的成像较为有意义。
18F-胆碱PET / CT和MR成像可用于前列腺癌分期（图4）。对于中度到 高度骨盆内淋巴结转移风险的前列腺癌的检测，11C和18F胆碱的敏感性低， 特异性高（图5）。 胆碱为基础的PET成像用于前列腺癌根治术或放射治疗后复发的检测。 对于前列腺窝的复发及淋巴结的复发，总的灵敏度和总特异性都较高。
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图3。一个66岁的新诊断为前列腺癌 患者，其PSA为30ng/ml，进行18F胆碱PET / CT和MR显像。（a）早期 冠状面最大强度投影图像显示在前 列腺的左边部分的非特异性病灶， 18F-胆碱摄取（箭头）。（b）轴位 T2加权MR图像显示在左侧前列腺外 周带低信号病灶（箭头），与组织 病理学检查前列腺癌的诊断一致。 （c）融合图像结合轴向的PET图像 和前列腺MR图像描绘了18F-胆碱活 性（箭头）在左外周区。
分子成像有非侵入性、特异性检出前列腺癌的潜力。目前，众多的 分子影像探针可以被分为（1）增加细胞的新陈代谢、（2）靶向前列腺 癌的特异性膜蛋白和受体分子、（3）贴覆于前列腺癌转移性骨肿瘤的 邻近骨基质上。 前列腺癌细胞的高代谢和血管的改变可以用放射性标记的胆碱、乙 酸、葡萄糖、氨基酸和核苷酸的类似物进行评价。 雄激素受体、前列腺特异膜抗原和胃泌素释放肽受体（即蛙皮素） 在前列腺癌中高表达，可以被特定的放射性标记的成像探针来靶向识别。 因为转移性前列腺癌细胞可以诱导相邻骨组织的成骨细胞信号转导 通路，亲骨性的放射性示踪剂是检测骨转移的敏感工具。
（二）、受体与膜蛋白的成像
1.雄激素受体 2.前列腺特异性膜抗原 3.胃泌素释放肽受体
1.雄激素受体
雄激素对男性的性征的发育及维持有着重要作用，包括前列腺上皮细 胞的增殖，在前列腺癌的发生中，雄激素发挥主要作用。雄激素受体是一 种细胞质分子，在与其配体结合后，进入细胞核，作为转录因子。在前列 腺癌的各个阶段可以发现雄激素受体的表达或过度表达。 FDHT，二氢睾丸甾酮，与5α-双氢睾酮结构类似，是前列腺内主要的 和最有效的雄激素。静脉注射后，FDHT是通过与激素结合球蛋白或者被动 扩散通过细胞膜。在前列腺癌，注射约20分钟后，对二氢睾丸甾酮的吸收 达到高峰。二氢睾丸甾酮有1–2小时的有效半衰期，其排泄主要经肝脏的 胆管树以及通过肾脏进入膀胱。小剂量的示踪剂的摄取也可能出现在胰腺、 肾上腺、Fra Baidu bibliotek肠和骨髓（图8）。
1.胆碱
胆碱是一种带电的亲水性阳离子，在人类肿瘤来源的细胞系以及在人 类乳腺癌，肺癌，前列腺癌和结直肠癌中已观察到的胆碱激酶的过度表达。
目前用于PET显像的三种放射性标记物的胆碱有：11C-胆碱，18F-胆碱、 18F-氟乙基胆碱。由于18F半衰期长（F18是120分钟，而C11是20分钟）后 两者更方便图像的获取。放射性标记的胆碱在胰腺、肝脏、肾脏以及泪腺 和唾液腺会相对高得积累，肾排泄率较低，11C-胆碱会快速被代谢为11C甜 菜碱，18F-胆碱是在给药5分钟后会被清除、排泄入尿液。随着时间的推移， 肾排泄会导致18F胆碱在膀胱内高积累，这可能掩盖和限制了对相邻的前列 腺内病变的评估。 因此，需要在注射18F-胆碱后，2分钟和30分钟进行骨盆扫描。18F胆 碱的浓聚被认为是恶性的，而减少则可能是良性的。
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图5。70岁的男子，行根治性前 列腺切除术后6个月PSA升高 （1.9ng/ml）怀疑复发，18F-胆 碱PET/CT显像。早期冠状最大密 度投影显示在多个淋巴结（箭 头）中出现局灶性示踪剂摄取。 （b-d）轴向融合PET/CT图像骨 盆中前列腺病灶在三个盆腔淋 巴结（箭头）的示踪剂浓聚。
2.乙酸
3. 葡萄糖
葡萄糖是人体内普遍存在的一种能量，特别是高代谢的细胞，跨膜的 葡萄糖转运蛋白和己糖激酶的表达增加，可出现在各种类型的癌症中。放 射性标记的葡萄糖类似物，FDG，也采用了跨膜的葡萄糖转运蛋白的方式进 入细胞，被己糖激酶磷酸化。FDG的药代动力学使得FDG示踪剂在恶性肿瘤 和炎症性疾病中有广泛的分布。在前列腺组织中，良性前列腺增生和前列 腺癌，对于FDG的摄取是不一致的，而且与肿瘤的分期分化程度、对雄激素 的依赖性及肿瘤缺氧有关。由于对新诊断的前列腺癌FDG的低摄取，在正常 和异常的前列腺组织中，示踪剂的积累有相当大重叠。FDG PET／CT对前列 腺癌的分期的价值很有限。
前列腺癌的分子影像
在美国，前列腺癌是最常见的非上皮来源的恶性肿瘤，前列腺癌从 生长缓慢无痛性的前列腺肿块发展为快速快速进展、耐药性克隆（治疗 抵抗性）。有相当比例的前列腺癌不会影响患者的预期寿命。诊断为前 列腺癌的患者，仅限于局部病变的患者5年生存率为100%，而已发生远 处转移的患者5年生存率为28%。前列腺癌的自然史和临床病程明显不同， 因此了解生物学特异性是精确诊断及个体化治疗的必要条件。 前列腺特异性抗原（PSA）筛查因为其较低的特异性和有过度治疗 的风险而存在争议。组织活检标本，可以用于前列腺癌诊断，特别是在 弥漫性病变。
乙酸是脂肪酸的生物合成和其他组织细胞化合物的基础组成成分。 乙酸根主要用于形成乙酰辅酶A，作为乙酰辅酶A，乙酸根离子将碳原子传 递到柠檬酸循环，作为能量来源。乙酰辅酶A及其代谢物丙二酸单酰辅酶A 也是延长脂肪酸链的主要的碳的来源，也是构成细胞膜的磷脂和糖脂的主 要成分。乙酰辅酶A是胆固醇生物合成的基本分子，它对细胞膜结构、脂 溶性维生素和类固醇激素的前体是至关重要的。在前列腺癌细胞中，脂肪 酸合成酶的高表达被认为是为增加细胞摄取乙酸最可能的分子基础。
胆碱的摄取对于前列腺癌不是特异性的，示踪剂积累也可以出现在炎症、 良性前列腺增生、良性肿瘤和同时存在其他恶性疾病。 对18F-胆碱的摄取和肿瘤体积相关；肿瘤病灶和良性前列腺增生，18F胆碱的摄取量有一个相当大的重叠。磁共振（MR）成像可以显示解剖细节， 进行人工MR-PET融合图像会增加对前列腺的外周带癌变（前列腺癌最常见的 部位）的特异性，表现为具有典型的MR特征（T2WI上表现为混杂信号）的 高摄取的结节（图3）。
色氨酸----色氨酸是一种必需氨基酸，用于蛋白质的合成，也可作为5羟色胺的生化前体（即血清素）。跟前列腺癌一样，在正常前列腺组织中 会发现5 -羟色胺的神经内分泌细胞。这些细胞在高分化、高级别的前列腺 癌中更常见，在去势抵抗癌症中的浓度最高。在激素难治性的转移性前列 腺癌患者的研究表明在骨骼病变中11C标记的5-羟色胺摄取量会增加。
11C-乙酸和18F-乙酸导入人体，示踪剂广泛分布在心、肾、肝、脾、胰 腺、唾液腺、小肠、骨髓、骨骼肌上。因为乙酸的迅速的吸收和代谢，PET 图像采集通常是在给药后5和15分钟之间。在正常组织11C-乙酸被代谢为 11C-CO2，经肺脏排出，几乎是没有通过肾排泄。18F-乙酸通过肾脏排泄。 示踪剂会被前列腺癌细胞特异性摄取，同时示踪物也可以在其他高代谢状 态下积累，如在炎症组织、良性肿瘤或其他癌症。 对原发性前列腺癌的诊断，11C-乙酸盐PET / CT不如MR成像，由于其在 前列腺癌的吸收是类似于良性前列腺增生的摄取。 对区域淋巴结转移的检测，11C-乙酸显像的敏感性和特异性分别为73% 和79%。在经根治性治疗后复发的情况下，示踪剂具有高度特异性，但缺乏 敏感性。类似于胆碱PET/CT和乙酸PET/CT对于检出前列腺癌的早期复发是有 限的。
一、分子显像技术
（一）、细胞代谢显像 （二）、受体与膜蛋白的成像 （三）、骨基质的分子影像学 （四）、基因显像
（一）、细胞代谢显像
与良性组织相比，癌细胞对营养物质的吸收和利用显示出巨大的差异。 进行过特殊标记的营养物质会被优先被癌细胞摄取，在恶性和非恶性组织之 间产生代谢差异可用于成像。已用于临床的放射性标记物：胆碱、乙酸、葡 萄糖、氨基酸和氨基酸类似物（即，亮氨酸，蛋氨酸，色氨酸）和核苷酸。 放射性标记的代谢物对前列腺癌不是特异的，其积累可能出现在其他病变中， 包括炎性改变、良性肿瘤区和非前列腺恶性肿瘤。
蛋氨酸是哺乳动物细胞生长、正常发育和稳态的一种必需氨基酸。在 细胞生化中，其代谢产物为其他代谢来提供甲基。因此，蛋氨酸涉及几个 生化途径，这些生化途径可以提供一些分子化合物，主要用于蛋白质合成、 染色质和蛋白质的甲基化、谷胱甘肽的合成和保护细胞免受氧化应激。 对于同型半胱氨酸、蛋氨酸及其前体进行放射性核素标记的一些类似 物已被用于肿瘤成像。其中，11C-蛋氨酸是唯一一个也被评价前列腺癌患 者。静脉注射后，11C-蛋氨酸是迅速从血液中清除，其生理分布包括肝脏、 胰腺、唾液腺、扁桃体、骨髓、睾丸、和心肌。11C-蛋氨酸无肾排泄，这 使得它对于盆腔肿瘤来说，是一个有意义的示踪剂。
图4。一个72岁的新诊断为前 列腺癌男子的18F-胆碱PET / CT显像和MR成像。（a）晚 期最大强度投影图像，18F胆碱PET / CT显示示踪剂在多 个骨病灶（箭头）浓聚。（b） 轴向骨盆的融合PET / CT显像， 示踪剂在左髋臼浓聚（箭 头），这有助于证实a的诊断。 （C）轴位CT显示在左髋臼微 小的硬化性改变（箭头）。 （d）对应的轴向T1加权MR 图像显示在左髋臼微小的低 信号改变（箭头）。
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图6。活检结果新诊断的前列腺癌的64岁男子（格里森评分，4 + 4 = 8；PSA水平 30ng/ml）11C-乙酸盐PET / CT和68Ga–RM2（蛙皮素类似物）PET / CT显像。11C-乙酸 盐PET / CT图像（a）和68ga-RM2 PET / CT（b）图像在右侧的前列腺外周带显示一个 可疑病灶（箭头a、b）。