第三章 酰化反应

N
RCOOH + N S S N
2,2-二吡啶二硫化物
NO2
Ph3P Ph3P=O Et3N
RCOOH +
O N S C Cl
O N S C R
RCOCl + N SH
吡啶硫酚
Et3N
2-吡啶硫醇酯
优点：对仲、叔醇以及有位阻的伯醇效果较好；缺点： 硫醇酯具有特殊气味及毒性，应用受到限制。
CH3 H3C CH3 CH 3 (CH3)3COH/CH3CN/CuCl2 r.t. , 12min (96%) H3C CH3 COCl N SH H3C
CH3 CO CH3 S N
COOC(CH3)3
b.羧酸吡啶酯
OH HO(CH3)nCOOH I N CH3 (CH2)n O C O N CH3 O X Et3N , 7.5~8h I N CH3 O (CH2)n C O
c.羧酸三硝基苯酯 d. 羧酸异丙烯酯
3. 酸酐为酰化剂 酸酐是一个强酰化剂，反应具有不可逆性。酸酐多用 在反应困难或位阻较大的醇羟基的酰化上。 ①催化剂 酸性催化剂：硫酸、对甲苯磺酸、三氟化硼、氯化锌、 氯化钴 碱性催化剂：羧酸钠、吡啶、三乙胺、喹啉、N、N－二 甲基苯胺，作用：a.除掉氯化氢；b.催化作用。
C2H5
喹诺酮类抗菌药依诺沙星中间体 ③转变成其它基团
CH3 AlCl3/CS2 5℃, 3h CH3 COCH3 CH3COCl
CH(CH3)2
CH(CH3)2
（2）药物结构修饰 ）
S OAc COO NHCOCH3 F3C N CH2CH2CH2 N (1) CH2OCOCH2CH2COOH CO HO OH NHCOCHCl2 CH OH O (3) O2N (4) CH CH2OCOC15H31 (2) N CH2CH2OCOC6H13
①催化剂 反应常用硫酸、对甲苯磺酸等质子酸，Lewis酸或醇 钠等进行催化。 例：局麻药丁卡因的合成
COOC2H5 HOCH2CH2N(C2H5)2 C2H5ONa , NHC4H9-n NHC4H9-n COOCH2CH2N(C2H5)2
例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成 抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）
醇
V
CH3OH
1
EtOH
0.84
n-C3H7OH
0.84
CH2=CHCH2OH
0.64
PhCH2OH
0.68
异丙醇
0.47
叔丁醇
0.026
（3）酰化剂的活性 活性顺序：α－碳无支链脂肪羧酸 > α－碳有支链脂肪羧 酸 > 芳香羧酸 > 邻位取代芳香羧酸
COOH H C R' COOH R COOH > >
O O O R C Cl + AlCl3
Bu-t OH Cl O DMAP/AlCl3 Cl Bu-t O reflux Cl Bu-t O Bu-t O
R C Cl
R
C
AlCl4
Bu-t O O AlCl3
Bu-t O O
碱催化：有机碱不断除掉反应中释放的氯化氢，而且对 反应有催
a.羧酸－三氟乙酸混合酸酐 适用于立体位阻较大的羧酸的酯化
O O C R +CF3COOH
(CF3CO)2O+RCOOH
O R C
F3C C O
O
H
O
O
COOH
R
羧酸-三氟乙酸混合酸酐的制备 O O
R C
C
OH
F3C C O
+ F3C C OH
F3C C
COOBu -t t-BuOH (CF3CO)2O r.t. , 20min (95%)
O R
O R C N
R' N
N R
C
R ''
N的共轭效应使酰胺酯化作用弱
O C N O R C N N
N
N
将氮固定在缺电子环上
O N N C N N RCOOH R
O N C N
N CO2 N H
二、酚的氧酰化 (用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯)
p-π共轭，羟基氧的亲核性降低， OH 使酚羟基不易被酰化
H3C
N
C6H5 1) C2H5OH/H2SO4/24h/ COOH 2) HCl
H3C
N
C6H5 HCl COOC2H5
镇痛药盐酸哌替啶（又名度冷丁）
②起保护基作用
O2N (CH3CO)2O Cl N NH C 2H5 O2N NaOH Cl N N COCH3 Cl N NH C2H5 O2N
b.羧酸－磺酸混合酸酐 适用于对酸敏感的醇如叔醇、烯丙醇、丙炔醇的酯化。
O RCOOH + R'SO2Cl RCOCl + R'SO2Cl
O RCOOH TsCl/Py RCOO S O CH3 R1OH RCOOR1 TsOH
R R'
C
O R C
O
SO 2
+
R'SO2OH
c.羧酸－磷酸混合酸酐 d.羧酸－多取代苯甲酸混合物
RCONR1R2
H2 O
改进措施： ① 提高温度 ②不断蒸出生成的水 ③加入脱水剂P2O5、POCl3、PCl3等除水或添加PhH、 Tol、Xyl等添加剂与水形成共沸混合物脱水。 ④催化剂（DCC）
H AcO H AcO H H C C C C C CH2OAc NH2 H OAc O RCOOH DCC/CH2Cl2 r.t. R=PhCH2SCH2 AcO H AcO H H H C C C C C CH2OAc NHCOR H OAc O
Ac 2O
HO
OH
浓H2SO4 r.t.
AcO
OH
(98%)
CH3 COOH CH3 HO
H3C (CF3CO)2O/PhH r.t. H3C
CH3 CO O CH3
H 3C (97%) H 3C
CH CH3 HO
OH
(RCO)2O
A
K2CO3
B
KOH
C
RCOCl
D
CH CH3 RCOO
A
OCOR
②羧酸酯的结构（RCOOR1) 羧酸酯中R基团空间位阻大，则氨解慢；反之，若R位阻 小且有吸电子取代基时，则易氨解。
a.对应羧酸酯RCOOR1的R空间位阻越小，则羧酸酯越活泼。 活性顺序为：
R= -H > -CH3 > -CH2C6H5 > -C2H5 > -C6H5 > -CH(CH3)2 > -C(CH3)3
⑤ 胺的结构 胺类化合物的酰化活性如下： 伯胺> 仲胺；脂肪胺>芳香胺；无空间位阻胺>有空间阻胺
COCl NH CH2NH2
2. 羧酸酯为酰化剂
RCOOR1
R2NH2
RCONHR2
R1OH
①催化剂（强碱如醇钠或Lewis酸)
H2N O N COOH S PhCH2COOCH3 CH2OAc BBr3 r.t., 5h PhCH2COHN O N CH2OAc COOH S
Et3N/DMF r.t., 10min
t-BuOOCCHCH2COOC6F5 Fmoc NH
PhCH2CHCOOH NH2
t-BuOOCCHCH2CONHCHCOOH Fmoc NH CH2Ph
例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成
OH CH3 N CH3 ①(C2 H5CO)2O/Py/△ ②HCl(gas)
OCOC2H5 CH3 ·HCl N CH3
4. 酰氯为酰化剂 酰氯是一个活泼的酰化剂，反应能力强，适于位阻 大的醇羟基酰化。由于反应中释放出来的氯化氢需要中 和，所以用酰氯酰化时多在吡啶、三乙胺、N、N－二甲 基苯胺、N、N－二甲氨基吡啶等有机碱或碳酸钠等无机 碱存在的条件下进行。 Lewis酸催化： AlCl3
R
C Cl
(CH3)3COCl/Py 5~10℃
R
C N
O
O
OH C(CH3)3
(CH 3)3CCO
OH C(CH3)3
(84%)
CH3 H3C CH3 COCl
AgCN
CH3 H3C CH3 COOCEt3
+
Et3-C-OH
HMPT
六甲基磷酰胺
5. 酰胺为酰化剂（活性酰胺，适用于对酸、碱不稳定的 化合物）
RCH2COOH > R
NH2 HOOCCH2CH2CHCOOH ROH/HBF4/Na2SO4
NH2 ROOCCH2CH2CHCOOH
（4）催化剂 a、质子酸催化法 无机酸：浓硫酸、高氯酸、硼氟酸等。 有机酸：苯磺酸、对甲苯磺酸等
O R C OH H+ OH R C OH OH R C OH
优点：简单；缺点：对位阻大的酸及叔醇等易脱水
第三章 酰化反应 Acylation Reaction
概 述
1. 定义 定义：在有机化合物分子中的碳、氧、氮等原上引 入酰基的反应称为酰化反应，酰化反应的难易程度 不仅取决于被酰化物的亲核能力，也决定于酰化剂 的活性。
O R C L + 酰化剂 Nu-H 被酰化物 R O C Nu + HL
L: X, OCOR, OH, OR', NHR Nu: R'O(O), R''NH(N), Ar(C)
第一节 氧原子上的酰化反应
一、醇的O－酰化 醇的 －
O ROH + R' C L R' O C OR + HL
是一类形成羧酸酯的反应 是羧酸的酯化反应 是羧酸衍生物的醇解反应 1. 羧酸为酰化剂
R-OH + R'COOH
R'COOR + H2O
措施？（1）提高收率： ①增加反应物浓度 ②不断蒸出反应产物之一 ③添加脱水剂（如无水CuSO4 、无水Al2(SO4 )3、 DCC）或分子筛除水，利用PhH、Tol、Xyl等与水形成 共沸混合物脱水。 （2）加快反应速率： ①提高温度 ②增加醇的亲核能力，醇的结构对酯化反应的影响以 空间位阻为主。 其亲核能力： 伯醇>烯丙醇、苄醇>仲醇>叔醇
CH2COOH TsOH/PhH OH , 10min O O (97%)
例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成
O2N
COOH
HOCH2CH2N(C2H5)2/ 二甲苯 HCl(gas)
O2N
COOCH2CH2N(C2H5)2
Fe/HCl 45℃,2h
H2N
COOCH2CH2N(C2H5)2·HCl
b、Lewis酸催化法优点：产品纯度好，并可避免双键的 分解或重排。 缺点：对于位阻大的叔醇酯，反应结果不理想。
CH3OH
d、加酯化缩合剂 （DCC、DEAD）
CH2OH O O COOH DCC/DMAP/r.t. I O CH2OCO O I
2. 羧酸酯为酰化剂 酯可与醇、羧酸或酯分子中的烷氧基或酰基进行交换。 由一种酯转化为另一种酯有三种方式：醇解、酸解、酯 交换。
RCOOR1 R2 OH RCOOR2 R1 OH
酰化剂的活性：
RCO ClO4 > RCO BF4 > RCOHal > (RCO)2O > RCOOR1 ， RCOOH > RCONHR1
被酰化物的亲核能力：
RCH2 > RNH > RO > RNH2 > ROH
2. 分类： 根据接受酰基原子的不同可分为 分类： 氧酰化、氮酰化、碳酰化 3. 应用： 应用： （1）合成药物中间体 ） ①形成必要的官能团
b.若酯RCOOR1中的醇氧负离子R1O-越稳定，则羧酸酯越活泼。
R1= -C6H5 > -CH=CH2 > -CH2C6H5 > -C2H5 > -CH(CH3)2 > -C(CH3)3
③胺的结构 酯氨解反应速度与胺（R2NH2）的碱性强弱以及空间位 阻有关，如果胺中R2能增加氨基的碱性，空间位阻小， 则酰化反应速度加快。
C H
CHCOOH CH3OH
BF3/Et2O , 2h
C H
CHCOOCH3
δ C
O
δ BH3
配位键增加碳的正电性
c、Vesley 法（即强酸型离子交换树脂加硫酸钙法）优点： 速度快，收率高；缺点：制备困难，成本高。
Vesley / 10min (or TsOH/14h) CH3COOCH3
CH3COOH
OH Py O Ac2O O , 18h OAc
O
+
N
R
C 2O
-RCOO
R
C N
O
当醇、酚羟基共存时，采用三氟化硼为催化剂可对醇羟 基进行选择性酰化。
BF3. Et2O HO CH2OH Ac2O Py AcHO CH2OAc HO CH 2OAc
②酸酐的结构 混合酸酐具有反应活性更强和应用范围广的特点，所 以利用混合酸酐比用单一酸酐进行酰化更有实用价值。
CH CH3 HO
B
OCOR
CH CH3 KO
C
OH
CH CH3 RCOO
D
OH
第二节
氮原子上的酰化反应
一、脂肪胺的N－酰化 脂肪胺的N 酰胺的制备为亲核取代反应，就亲核性而言胺比醇 易于酰化。
O R-C-L + H 2 NR' O R C NR'H + HL
1. 羧酸为酰化剂
RCOOH
R1R2 NH
HO C OH CH3 COOCH2CH3 + N CH3CH2ONa 60-80℃,45min
C OH
COO N CH3
CH3Br
C OH
COO N CH3
·Br ch3 (77%)
②酯的结构 为适于合成复杂的化合物如肽、大环内酯类等天然化合 物，开发了许多酰化能力比较强的活性羧酸酯为酰化剂。 a.羧酸硫醇酯