鲍曼不动杆菌耐药机制及治疗对策进展论文

2012年4月*陕西省咸阳市永寿县县人民医院药剂科（713400）2012年2月14日收稿不动杆菌广泛分布于外界环境中，易在潮湿环境中生存，还可存在于健康人皮肤、咽部、结膜、唾液、胃肠道及阴道分泌物中。

不动杆菌分为6种，即醋酸钙不动杆菌、鲁菲不动杆菌、鲍曼不动杆菌、溶血不动杆菌、琼氏不动杆菌和约翰逊不动杆菌。

鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumanii ，AB ）为条件致病菌，主要引起呼吸道感染、败血症、泌尿系感染、继发性脑膜炎等。

近年来，鲍曼不动杆菌感染的病例数日益增多，而随着广谱抗生素的广泛使用，该菌多重耐药现象日趋严重。

通常把对常用的7种抗假单胞菌的抗生素（包括抗假单胞菌的青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、喹诺酮类、碳青霉烯类、四环素类、磺胺类）中的至少3类耐药的AB 菌株称之为多重耐药的鲍曼不动杆菌（MDR —AB ），而对上述7类抗生素全耐药的AB 菌株称之为泛耐药的鲍曼不动杆菌（PDR —AB ）。

本文就鲍曼不动杆菌对抗菌药物的耐药机制和治疗对策进行综述。

1鲍曼不动杆菌对抗菌药物的耐药机制目前关于AB 的耐药的机制已有很多文献报道，主要集中在产生抗菌药物的灭活酶、外膜蛋白缺失和外膜通透性下降、基因及细胞功能突变和菌体自身存在的药物主动外排系统等。

1.1产生抗菌药物的灭活酶：在A 类中超广谱β内酰胺酶的研究中发现，这类酶是对广谱头孢菌素产生耐药最主要的原因；其在鲍曼不动杆菌中也被分离到。

它通常由质粒介导，可使细菌对青霉素和第1～3代头孢菌素以及单环菌素耐药[2]。

产生氨基糖苷类钝化酶是鲍曼不动杆菌对氨基糖苷类抗生素耐药的主要原因。

目前发现的钝化酶有乙酰转移酶、核苷转移酶和磷酸转移酶[3]。

1.2外膜蛋白缺失、外膜通透性下降：近年来，有关碳青酶烯类耐药的鲍曼不动杆菌报道越来越多，其耐药机制主要为产生碳青酶烯酶，外膜孔道蛋白的表达下降，青霉素结合蛋白的改变。

Li －mansky 等[4]证实，由于相对分子质量为29000的外膜蛋白丢失导致AB 菌株对亚胺培南耐药。

有研究显示[5]，在碳青霉烯耐药的菌株中，22-、33-KDaOMPs 表达缺失并产OXA-24。

1.3菌体存在药物主动外排系统：药物的主动外排机制在大肠杆菌、铜绿假单孢菌、淋球菌等多种细菌中已得到了证实。

国外学者证实了鲍曼不动杆菌中存在RND 类外排泵，命名为AdeABC 外排系统[6]。

该外排系统属RND 超家族，编码主动外排泵蛋白复合体，能非特异性地将结构不同的多种抗菌药物泵出细胞外，进而引起细菌耐药。

此外，在鲍曼不动杆菌中发现的主动外排系统还有AdeIJK 、AdeXYZ 、AdeDE 和AbeM 等。

1.4基因突变及细胞的改变：朱健铭等在研究多重耐药鲍曼不动杆菌（MDR-ABA ）gyrA 基因突变与环丙沙星耐药的关系时发现，临床分离的MDR-ABA 对环丙沙星耐药的分子机制主要表现为gryA 基因83位氨基酸密码子的突变[7]。

此外，AB 的细胞结构及药物作用靶位的改变，都可导致抗菌药物与细菌的亲和力下降，导致药效降低或失去抗菌作用。

2耐药鲍曼不动杆菌的治疗对策近年来，随着广谱抗菌药物的广泛使用，临床上关于鲍曼不动杆菌耐药的报道越来越多，并呈现出多重耐药，甚至全耐药及高耐药率的趋势。

研究显示，鲍曼不动杆菌对第一、二代头孢菌素几乎耐药，对第三代头孢菌素除头孢他啶稍低外，其他都达60％以上，并且大多数对β-内酰胺酶类的耐药率有上升趋势。

防治鲍曼不动杆菌感染除了改善病人营养、提高免疫力、医护人员注意无菌操作和加强病区卫生消毒工作之外，更应注意根据药敏实验结果合理使用抗生素。

针对MDR-AB 或PDR ．AB 的治疗，文献报道和临床使用较广的药物是含舒巴坦制剂、多粘菌素类、替加环素以及相应药物的联合治疗。

2.1含舒巴坦制剂：舒巴坦（sulbactam ，青霉烷砜）为半合成的β-内酰胺酶抑制药，直接作用于细菌的青霉素结合蛋白，从而显示出它对不动杆菌的独特杀菌作用。

同时，它可抑制细菌产生的多种β-内酰胺酶、多数超广谱β一内酰胺酶（ESBLs ）及多种水解酶。

据学者Jim énez-Mej ías ME 等[8]报道，用氨苄西林/舒巴坦治疗八例院内感染鲍曼不动杆菌的脑膜炎病人，用药前已呈多重耐药，用药后六例治愈。

2.2多黏菌素类：多黏菌素类是从多黏杆菌培养液中分离获得的一组多肽类抗生素。

目前，临床上常用的有多黏菌素B 、E 、M 三型。

Michalopoulos 等曾对多黏菌素雾化吸入做了前瞻性研究，雾化吸入作为呼吸机相关肺炎的辅助方式治疗多耐药的革兰阴性菌感染，同步静脉使用多黏菌素或其他抗菌药物，细菌学和临床表现均显示有效率83.3％，未发现与药物相关的不良反应[9]。

2.3替加环素：替加环素作用机制是通过与细菌30S 核糖体结合，阻止转移RNA 的进入，使得氨基酸无法结合成肽链，最终阻断细菌蛋白质合成，限制细菌生长。

张小红[10]等用替加环素对多重耐药菌的体外抗菌活性进行了研究，其中37株MDR-AB 对替加环摘要：近年来，关于鲍曼不动杆菌感染的报道日益增多，广谱抗生素的大量使用又加剧了其对主要抗菌药物的耐药，多耐药甚至全耐药的病例较多。

回溯文献发现，耐药机制主要体现在产生对抗抗菌药物的灭活酶和细菌本身的特性和突变等方面。

针对多重耐药和泛耐药病例，含舒巴坦制剂、多粘菌素类、替加环素以及联合用药已成为主流治疗方法。

关键词：鲍曼不动杆菌；灭活酶；主动外排系统；菌株变异；联合用药中图分类号：R516文献标识码：B文章编号：1006-0979（2012）08-0101-02鲍曼不动杆菌耐药机制及治疗对策的研究进展雷朝晖*alone in the treatment of pain symptoms caused by endometriosis[J].Hum Reprod ，2009，24:3033-3041.[22]Soysal S ，Soysal ME ，Ozer S ，et al.The effects of post-surgical administration of goserelin plus anastrozole compared to goserelin alone in patients with severe endometriosis:a prospective random －ized trial[J].Hum Reprod 2004，19:160-167.[23]Remorgida V ，Abbamonte HL ，Ragni N ，et al.Letrozole and norethisterone acetate in rectovaginal endometriosis.Fertil Steril ，2007，88:724-726.[24]Ferrero S ，Venturini PL ，Ragni N ，et al.Pharmacological treat －ment of endometriosis:experience with aromatase inhibitors [J].Drugs ，2009，69:943-952.[25]李旭冰，毕慧霞.血管内皮生长因子与子宫内膜异位症[J].中国保健营养，243-244.[26]Mahnke JL ，Dawood MY ，Huang ，JC.Vascular endothelialgrowth factor and interleukin-6in peritoneal fluid of women with en －dometriosis[J].Fertil Steril ，2001，73，166-170.[27]Mclaren J ，Prentice A ，Charnock-Jones DS ，et al.Vascular en －dothelial growth factor （VEGF ）concentrations are elevated in peri －toneal fluid of women with endometriosis [J].Hum Reprod ，1996，11，220-223.[28]Hull ML ，Charnock-Jones DS ，Chan CL ，et al.Antiangiogenic agents are effective inhibitors of endometriosis [J].J Clin Endocrinol Metab ，2003，88，2889-2899.[29]Attar E ，Bulun SE ，Aromatase inhibitors:the next generation of therapeutics for endometriosis[J].Fertil Steril 2006，85:1307-1318.[30]Vonkeman HE ，Brouwers JR ，van de Laar MA.Understanding the NSAID related risk of vascular events[J].BMJ ，2006，332:895-898.101内蒙古中医药素的敏感率为97.3％，16株耐美罗培南的AB 对替加环素的敏感率仍为100％。

2.4联合用药：据M.Sands [11]等报道，在大量替加环素相关研究发现，它与多黏菌素B 、米诺环素合用对耐药的多曼不动杆菌（含耐碳青霉稀类菌株）有着积极的效应。

Karageorgopoulos DE [12]等文献报道，对亚胺培南耐药的鲍曼不动杆菌可以选用含舒巴坦制剂、多粘菌素联合利福平J 以及新型的四环素类药物米诺环素和替吉环素。

联合用药中的舒巴坦可抑制多种β一内酰胺酶，对青霉素结合蛋白结合力强，使细胞壁合成受阻，对不动杆菌属具有较好的抗菌活性[13]。

鲍曼不动杆菌多重耐药或全耐药的问题已引起了医务部门、药理学者的高度关注，耐药机制复杂深刻，有待进一步的研究和协作攻关。

综述耐药机制和临床治疗对策有利于进一步指导医生合理用药，控制耐药趋势，同时为新型抗菌药物的问世提供指导意见和评价依据。

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