冻干粉针生产的全自动进出料系统_郑金旺

在B级背景下的A级区生产，轧盖必须在B级背景下 品接触最多的工艺环节主要有：无菌胶塞的转运和
的A级区或者CБайду номын сангаасD级背景下的A级区域生产。
加入到灌装机的震荡斗、无菌器具的转运和组装、灌
无菌洁净室是药品制造过程中防止药品污染的 装半加塞后人工手动理瓶（如图1）、西林瓶的转运、
一个非常重要的区域。在传统无菌生产中，身穿无菌 冻干的手动进出料。目前，许多制药厂仍然让操作人
对于多台冻干机，产品冻干周期短的冻干生产 线，假如按照传统冻干生产线的设计，冻干进出料采 用一个无菌室的话，就会出现排产问题，有的机器进 料，有的机器要出料，这样一来，冻干机就有可能出
图6 固定式自动进出料系统
现闲置的情况，大大降低了效率，除非同样的冻干机 数量分成两条冻干生产线设计，增加了投资和运行 成本。为了提高冻干机的有效利用率，降低投资和运 行成本，可以设计混合式自动进出料系统，从而做到 一边进料和一边出料的效果，如图7所示。
实行A、B、C、D四级标准。A级指的是动态百级；B级 （4）冻干风险30%。其中，占风险比例30%的冻干风
相当于原来的静态百级，有动态标准；C级相当于原 险中绝大部分是由于采用手动的冻干进出料操作造
来的万级，也有动态标准；D级相当于原来的10万 成的。
级。在这四级净化标准下，非最终灭菌的暴露工序需
目前，在传统冻干粉针生产线上，人员直接与药
药品的污染成为一个亟待解决的问题。在冻干粉针 有效控制人员对药品的污染成为一个亟待解决的问
生产中，为了更好地保证产品的质量及更好地控制 题。新版GMP对于无菌净化要求提出了动态检测的 风险，更多地借助于自动进出料系统和隔离装置，一 要求，在冻干粉针核心区域中，大量人员的介入使得
方面保护产品的无菌性，另外一方面相对于有毒产 品来讲，对操作人员也是一种安全保护。
重要的区域，在传统冻干粉针生产中，无菌核心区域 粒的数量如下：坐着很慢地手臂或身体移动可以产生
身穿无菌服的操作人员与药品直接接触，因此操作 105～106个/min；很慢地行走可以产生106～107个／min；
人员便成为了药品的主要污染源。如何控制人员对 不规则地猛烈运动产生107个／min或更多。所以，如何
装备应用与研究◆Zhuangbei Yingyong yu Yanjiu
冻干粉针生产的全自动进出料系统
郑金旺
（上海东富龙科技股份有限公司，上海 201108）
摘 要：从传统冻干粉针生产所存问题入手，简介了自动进出料系统的发展历史，阐述了自动进出料系统的条件、分 类及特点。结论：全自动进出料系统越来越多地被现代冻干粉针生产所应用。
自动进出料装置一般分三种形式：（1）移动式自 动进出料系统；（2）固定式自动进出料系统；（3）混合 式自动进出料系统。
进料和出料的过程中，无菌室人员多的时候有5～6 3.2.1 移动式自动进出料系统
个，存在非常大的污染风险。同时，不满足“强效高致
移动式自动进出料系统（如图3）可以支持多台冻
敏性药品必须尽可能避免与操作人员接触”的要求。 干机的进料和执行多个任务计划。进料系统包含一个
这种人工操作的弊病很多，风险也很大，主要包 括几个方面：操作人员成为主要的产品污染来源，中 国冻干制剂生产的一个非常明显特点是大规模制 造，很多药厂都是采用40 m2的冻干机用来生产冻干 制剂，而且在一个无菌室装有几台冻干机，在冻干机
装置的无缝对接；（4）板层两侧带有导向轨道。 3.2 自动进出料系统的分类
机电信息 2011 年第 35 期总第 317 期 33
装备应用与研究◆Zhuangbei Yingyong yu Yanjiu
4 结语
图8 混合式自动进出料系统
整个操作过程的环境要达到进料线A级，或者
产品线在B级环境开式RABS的条件下。在冻干箱门
前要有级别为A级的层流保护。所有移动式自动进
出料系统单元（IS、OS和AGV）由RABS保护。在轧盖 之前，小瓶必须在A级洁净度下保护。图4为移动式 自动进出料实例照片。
图5 固定式自动进出料示意图
固 定 式 自 动 进 出 料 的 特 点 ：（1）逐 排 实 现 进 出 料 ；（2）适 合 于 1 台 或 最 多 2 台 冻 干 机 ；（3）单 边 进 出
AGV）将排列好的小瓶转移到冻干箱的板层上。在
为了在无菌冻干粉针生产核心区域能最大化地 冻干工艺完成后，AGV小车再将排列好的小瓶从冻
减少操作人员的干预，在20世纪80年代初国外出现 干箱的板层上转移到出料平台（Outfeed system，简称
了冻干机的自动进出料装置，国际制药工程协会 OS），然后小瓶进入轧盖机进行轧盖。
目前，我国的冻干产品绝大部分是属于无菌无 毒的，但是也有少量的产品是高致敏性产品（比如青 霉素类、抗肿瘤类产品），产品直接是带有 毒 性 的 ，属 于 无 菌 有 毒 产 品 ，具 体 产 品 的 毒 性 依 据 产 品 的 药 物 毒 性 分 类 等 级 OEB （Occupational Exposure Band） 值来定，可 以通过查 制 品 的 材 料 安 全 数 据 表 MSDS （Material Safety Data Sheet） 来 知 道 OEB 值。随着社会对操作者的保护日益重视， 生产高致敏性的产品操作者不可以直接 与产品接触，产品需要做到密闭生产，这 种产品的生产就可以借助于固定式自动 进 出 料 的 生 产 线 加 上 封 闭 的 隔 离 系 统 （比 如 说 cRABS、Isolator），全自动生产线减少人员的介入，防 止人为出错，密闭隔离系统主要是在产品和操作人 员之间形成密闭的限制进入的屏障系统，不仅保护 产品的无菌性，同时也保证操作者的安全性，防止交 叉污染，图6为固定式自动进出料加隔离装置cRABS 实例照片。 3.2.3 混合式自动进出料系统
3 自动进出料系统的条件、分类及特点
3.1 配备自动进出料系统的冻干机的条件
配备自动进出料的冻干机必须满足以下几个条
件：（1）冻干机必须带有进出料的小门，并且可以实现
自动开闭；（2）冻干机板层可以实现等高位置的进出
料，也就是说所有板层的进出料全部在统一的一个高
图2 传统手动进出料
度；（3）板层定位精度要求高，可以实现与自动进出料
无菌室很难达到动态A级的标准。 根据ISPE统计数据分析，世界各大制药厂的冻
干制剂无菌培养基充填试验结果表明，在冻干制剂
1 传统冻干粉针生产所存问题
生产工艺中，每一个无菌工艺过程所产生的风险比
例平均如下：（1）无菌混合、配液风险，10%；（2）设施
新版GMP的无菌净化级别采用了欧盟的标准， 设备无菌组装风险，10%；（3） 无菌灌装风险，50%；
服的操作人员在无菌室中与药品直接接触，因此操 员把一瓶一瓶半压塞的药品从液体灌装机送往冻干
30 中国制药装备·2011 年 12 月·第 12 辑
Zhuangbei Yingyong yu Yanjiu◆装备应用与研究
机的搁板，如图2所示。
图1 灌装半加塞后手动理瓶
ISPE数据显示，统计到2007年，全世界至少已有100 余套自动进出料系统服务于世界各大冻干药厂，其 中绝大部分是在近10年中新建的。特别是2003年以 后增长更为迅速，至少已新增35套以上的自动进出 料系统。从自动进出料系统所占比例来看，美国约占 到60%、欧洲约占到30%、日本约占到10%。中国从 2009年开始有少量客户开始订购全自动冻干进出料 生产线，直到2011年年底，估计有100条自动进出料 线在使用或者在安装制作中，可见中国的发展速度 是非常快的。
关键词：全自动进出料系统；冻干粉针；移动式；固定式；混合式
冻干粉针作为一种非常重要的注射剂剂型正在 作人员便成为了药品的主要污染源。根据美国FDA数
被越来越多地应用。随着国家新版GMP的颁布，制 据分析，无菌室人员的污染将达到药品总污染原因的
药企业将面临一次软硬件系统的全面整体升级。对 95％左右。人员造成污染的原因有：皮肤碎屑、头发、
于冻干粉针类非最终灭菌注射剂来讲，美、日、欧等 呼吸、衣服，每天每个人身上掉落颗粒为107～109个，
发达国家、地区的生产趋势为自动化、隔离化。无菌 人身上微生物2～3个／cm2。研究表明，当一个人穿着无
洁净室是药品制造过程中防止药品污染的一个非常 菌服在无菌室做以下动作时，可以产生大于0.5 μm微
料；（4）隔离适合做LAF、RABS、cRABS、Isolator；（5）
冻干机大门通常位于机械室，冻干机在无菌室内只
有进出料小门。
许多生物制品、血制品、疫苗等产品，需要尽可
能在较低的温度下进料，以保持物质原有的活性。但
图4 移动式自动进出料系统
是，通常产品的灌装及进料过程是一个很难进行低
3.2.2 固定式的自动进出料系统
Zhuangbei Yingyong yu Yanjiu◆装备应用与研究
话，冻干机的大门一开，预冷搁板就会结霜并对无菌 室的层流造成扰动。针对这种情况，使用带小门的冻 干机，则可以在产品灌装的同时对冻干机搁板进行 预冻，产品一边灌装，一边通过小门进行进料。由于 此时大门处于关闭状态，因此搁板进行预冻对洁净 间的影响很小。这样，随着灌装的不断进行，制品被 源源不断地在最短的时间内进入到冻干机的板层上 且预冻起来。而且，通过固定式自动进出料，可以实 现西林瓶先入先出的原则，即通常讲的FIFO（First In First Out）。这样一来，每一个西林瓶在冻干机搁板上 面的位置都可以做到追溯，便于生产质量的管理。
图7 混合式自动进出料系统示意图
混合式自动进出料系统的特点：（1）冻干机采用 前 进 后 出 的 方 式 ；（2）冻 干 机 必 须 设 计 成 两 层 楼 形 式；（3）可以采用固定式进料，移动式出料；（4）可以 采用移动式进料，固定式出料。
混合式自动进出料系统就是把移动式进出料系 统和固定式自动进出料结合在一起，设计两个无菌 室，进料无菌室和出料无菌室完全独立开，大大提高 了冻干粉针生产排产的效率。冻干机的进料和出料 可以同时进行，同样的产能，原本需要设计两条冻干 生产线，现在只需设计一条冻干生产线，整体投资成 本和运行成本大大降低。图8所示为混合式自动进出 料系统。
为直通配置，那么可以支持很多的冻干机。固定式自 特性，需要所有的产品均灌装完成后才开始冻干，造
动进出料系统包括一个同灌装线集成的传送机构， 成同一批产品由于处于常温下的时间不同而活性成
通过该传送机构将小瓶运送到冻干箱前，在冻干机 分不同的结果。假如，预先对冻干机搁板进行制冷的
32 中国制药装备·2011 年 12 月·第 12 辑
站IS、自动搬运小车AGV、出料站OS组成；（2）一层 地推到冻干机的板层上面，出料靠冻干机后面的推
板层一次完成进出料；（3）适合于2台或2台以上冻干 杆推出到出料链板上面，如图5所示。
机设备；（4）单边进出料或者一边进料一边出料；（5）
隔离适合做LAF、RABS；（6）冻干机之间的距离可以
更加紧凑；（7）冻干机大门通常位于无菌室。
机电信息 2011 年第 35 期总第 317 期 31
装备应用与研究◆Zhuangbei Yingyong yu Yanjiu
轧盖机
冻干机
进料站IS
灌装机／半加塞机 隧道烘箱
洗瓶机
出料站OS
AGV移动小车
图3 移动式自动进出料示意图
移动式自动进出料的特点：（1）系统通常由进料 小门门口，一排排被整列的西林瓶被进料装置有序
此外，身穿无菌服的操作人员生产效率低，还增加成 与灌装线集成的进料缓冲平台（Infeed System，简称
本。另外，无菌工作区的造价很高。
IS），它可以收集、移动小瓶，使小瓶排列成符合冻干
箱板层的形状和大小。一旦小瓶在IS上排列完成后，
2 自动进出料系统的发展历史
一个自动转移小车（Automated Guided Vehicles，简称
温控制的过程，那么，如何尽可能地缩短这一冻干前
对于只有1台或者2台冻干机的生产线，或是无 处于常温下的处理过程一直是困挠着生产厂家的难
需同时进料和出料的生产线来说，固定式的自动进 题。尽管通过提高灌装机的灌装速度可以在一定程
出料系统（Row by Row）比较适合。如果冻干机布局 度上缩短前处理过程，但由于冻干机的“批处理”的