IV期临床试验方案设计及实施案例
PMS的战略和实施
药品上市后的临床研究PMS (Post-Marketing Study)中文意思为药品上市后研究，即IV期临床试验，是指新药在药品监管机构审核批准上市以后对其所进行的临床研究。
与II、III期临床试验相比较，上市后临床研究的主要目的是对药品在扩大的人群中使用的安全性及疗效的进一步监测。
一种新药在上市前需经过多次的临床前研究及I,II,III期临床试验，以检测其是否安全与有效。
但是，这些临床试验只是限于几百人的标准治疗期使用，而且是按严格的试验方案进行。
而我们知道,实际日常的药品临床应用对适用病人和监测的要求没有这么严格。
因此I,II,III期临床试验所得的仅仅是最基本的药品安全性、疗效和剂量的数据，有一定的局限性。
在大样本/大面积人群中使用时，有可能出现这样或那样的情况。
如震惊世界医药界的反应停(thalidomide)事件，以及最近的“PPA”类抗感冒产品的暂时撤出市场均说明对药品实施上市后监测/研究的重要性。
当然，药品在上市后发现新作用，通过IV期临床试验增加适应症的也屡见不鲜。
如辉瑞公司的万艾可(Viagra)当临床用于治疗男性勃起障碍时，亦有医生将它用于女性性欲低下的治疗。
虽然药厂并未将其列入适应症，也没有相关的临床资料支持。
在美国辉瑞公司支持将万艾可用于临床治疗女性患者之前，需要通过IV期临床试验验证其有效性，从而得到FDA的批准。
在国内,国家药品监督管理局对化学药品和生物制品的一类新药及中药一、二类新药在批准上市后需要试生产2年，在试生产期间要求完成IV期临床试验，以观察其上市后的临床疗效及安全性。
如果在IV期临床试验期间发现新药在安全性或疗效方面与上市前临床试验结论不符，国家药品监督管理局有权要求厂家做进一步临床观察甚至停止在市场的销售。
既然PMS对于一个药品上市后的生命如此重要，因此我们在设计、实施PMS时就应该以科学的、实事求是的态度，按GCP要求认真执行。
目前，国内企业对PMS的重要性及为什么PMS需要按GCP要求严格执行的意义认识不清。
Ⅳ期临床试验的设计
—FDA与企业之间的紧密合作 得力的不良反应监测
二、国外法规对Ⅳ期临床试验的要求
3、FDA与SFDA的比较 • 同：我国在食品药品监督机构的建立与制度建
设上的许多方面确实借鉴了FDA的经验，所以 GCP同多异少
• 异： ★FDA成立100多年,SFDA成立10年 ★我国注重事前监督，美国更加注重事后监督 ★我国的欠缺主要在制度层面
根据实际需要来综合考虑~
试验的要点
四、安全性评价指标 • 血常规、尿常规、肝功能检测 • 广泛人群（1、扩大病例数；2、扩大人群范围：
老年人、儿童、肝肾功能不全的病人） • 资料来源：a、文献报道的不良反应；
b、动物试验、2期及3期临床试验 中所观察到的不良反应；
c、参考同类药物的不良反应。
设计重点观察指标，与临床医生讨论
eg. 对监察员的要求： ——详细列出了20多条，包括核实源文件和其他试验
记录、确定研究者是否保持有基本文件
• 系统性： 其他指导原则的补充
《ＩＣＨ临床试验报告的结构和内容指导原则》 《ＩＣＨ临床安全性数据管理指导原则：快速报告的定
义和标准》
二、国外法规对Ⅳ期临床试验的要求
Байду номын сангаас2、美国FDA的相关法规 • 上市前：严格的审批制度——凭确凿的安全性
“注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠”的Ⅳ期临床试验
5. 疗效评价指标 临床疗效判断——症状、体征、实验室 及病原菌检查 细菌学疗效判断标准
“注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠”的Ⅳ期临床试验
• 临床疗效判断： 呼吸道感染病情严重程度评定标准
（咳嗽、 咽痛、痰液形状等）
泌尿系统感染病情严重程度评定标准
最新I期-Ⅱ期-Ⅲ期-Ⅳ期-临床试验方案设计要点
I期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期临床试验方案设计要点一、I期临床试验方案设计要点I期；临床试验方案应包括依次进行的三部分，即单次给药耐受性试验方案、单次给药药代动力学试验方案、连续给药药代动力学试验方案。
I期临床试验方案应包括以下内容：⑴首页；⑵试验药物简介，包括中文名、国际非专利药名（INN）、结构式、分子式、分子量、理化性质、药理作用与作用机制、临床前药理与毒理研究结果、初步临床试验结果；⑶研究目的；⑷试验样品，包括样品名称、号、制剂规格、制剂制备单位及制备日期、批号、有效期、给药途径、储存条件、样品数量并附药检质量人用合格报告单；⑸受试者选择，包括志愿受试者来源、人选标准、排除标准、入选人数及登记表；⑹筛选前受试者签署知情同意书；⑺工期试验方案、病例报告表（CRFs）及知情同意书应报送医学伦理委员会审批，批准后才能开始I期临床试验⑻试验设计与研究方法（要点见后）；⑼观察指标（见后）；⑽数据处理与统计分析；⑾总结报告；⑿末页。
1、单次给药耐受性试验设计与研究方法要点①一般采用无对照开放试验，必要时设安慰剂对照组进行随机双官对照试验。
②最小初试剂量按Blackwell改良法计算并参考同类药物临床用量进行估算（见李家泰主编《临床药理学》第二版 1998：298）。
③最大剂量组的确定（相当于或略高于常用临床剂量的高限）。
④剂量组常设5个单次给药的剂量组，最小与最大剂量之间设3组，剂量与临床接近的组人数8～10人，其余各组每组5～6人。
由最小剂量组开始逐组进行试验，在确前一个剂量组安全耐受前提下开始下一个剂量，每人只接受一个剂量，不得在同一受试者中在单决给药耐受性试验时进行剂量递增连续试验。
⑤方案设计时需对试验药物可能出现的不良反应有充分的认识和估计，方案应包括处理意外的条件与措施。
⑥与试验方案同时设计好病例报告表（Case Report forms,CRFs）、流程图（Chart）与各项观察指标。
2、单次给药药代动力学试验设计与研究方法要点①剂量选择选择单次给药耐受性试验中全组受试者均能耐受的高、中、低3个剂量，其中，中剂量应与准备进行临床Ⅱ期试验的剂量相同或接近，3个剂量之间应呈等比或等差关系。
I期-Ⅱ期-Ⅲ期-Ⅳ期-临床试验方案设计要点
I期II期III期IV期临床试验方案设计要点一、I期临床试验方案设计要点I期；临床试验方案应包括依次进行的三部分，即单次给药耐受性试验方案、单次给药药代动力学试验方案、连续给药药代动力学试验方案。
I期临床试验方案应包括以下内容：⑴首页；⑵试验药物简介，包括中文名、国际非专利药名（INN）、结构式、分子式、分子量、理化性质、药理作用与作用机制、临床前药理与毒理研究结果、初步临床试验结果；⑶研究目的；⑷试验样品，包括样品名称、号、制剂规格、制剂制备单位及制备日期、批号、有效期、给药途径、储存条件、样品数量并附药检质量人用合格报告单；⑸受试者选择，包括志愿受试者来源、人选标准、排除标准、入选人数及登记表；⑹筛选前受试者签署知情同意书；⑺工期试验方案、病例报告表（CRFs）及知情同意书应报送医学伦理委员会审批，批准后才能开始I 期临床试验⑻试验设计与研究方法（要点见后）；⑼观察指标（见后）；⑽数据处理与统计分析；（11）总结报告；（12）末页。
1、单次给药耐受性试验设计与研究方法要点①一般采用无对照开放试验，必要时设安慰剂对照组进行随机双官对照试验。
②最小初试剂量按Blackwell改良法计算并参考同类药物临床用量进行估算（见李家泰主编《临床药理学》第二版1998:298）。
③最大剂量组的确定(相当于或略高于常用临床剂量的高限).④剂量组常设5个单次给药的剂量组，最小与最大剂量之间设3组,剂量与临床接近的组人数8〜10人，其余各组每组5〜6人.由最小剂量组开始逐组进行试验，在确前一个剂量组安全耐受前提下开始下一个剂量，每人只接受一个剂量，不得在同一受试者中在单决给药耐受性试验时进行剂量递增连续试验.⑤方案设计时需对试验药物可能出现的不良反应有充分的认识和估计，方案应包括处理意外的条件与措施。
⑥与试验方案同时设计好病例报告表(Case Report forms,CRFs )、流程图(Chart )与各项观察指标。
I期 Ⅱ期 Ⅲ期 Ⅳ期 临床试验方案设计要点
I期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期临床试验方案设计要点一、I期临床试验方案设计要点I期；临床试验方案应包括依次进行的三部分，即单次给药耐受性试验方案、单次给药药代动力学试验方案、连续给药药代动力学试验方案。
I期临床试验方案应包括以下内容：⑴首页；⑵试验药物简介，包括中文名、国际非专利药名（INN）、结构式、分子式、分子量、理化性质、药理作用与作用机制、临床前药理与毒理研究结果、初步临床试验结果；⑶研究目的；⑷试验样品，包括样品名称、号、制剂规格、制剂制备单位及制备日期、批号、有效期、给药途径、储存条件、样品数量并附药检质量人用合格报告单；⑸受试者选择，包括志愿受试者来源、人选标准、排除标准、入选人数及登记表；⑹筛选前受试者签署知情同意书；⑺工期试验方案、病例报告表（CRFs）及知情同意书应报送医学伦理委员会审批，批准后才能开始I期临床试验⑻试验设计与研究方法（要点见后）；⑼观察指标（见后）；⑽数据处理与统计分析；⑾总结报告；⑿末页。
1、单次给药耐受性试验设计与研究方法要点①一般采用无对照开放试验，必要时设安慰剂对照组进行随机双官对照试验。
②最小初试剂量按Blackwell改良法计算并参考同类药物临床用量进行估算（见李家泰主编《临床药理学》第二版 1998：298）。
③最大剂量组的确定（相当于或略高于常用临床剂量的高限）。
④剂量组常设5个单次给药的剂量组，最小与最大剂量之间设3组，剂量与临床接近的组人数8～10人，其余各组每组5～6人。
由最小剂量组开始逐组进行试验，在确前一个剂量组安全耐受前提下开始下一个剂量，每人只接受一个剂量，不得在同一受试者中在单决给药耐受性试验时进行剂量递增连续试验。
⑤方案设计时需对试验药物可能出现的不良反应有充分的认识和估计，方案应包括处理意外的条件与措施。
⑥与试验方案同时设计好病例报告表（Case Report forms,CRFs）、流程图（Chart）与各项观察指标。
2、单次给药药代动力学试验设计与研究方法要点①剂量选择选择单次给药耐受性试验中全组受试者均能耐受的高、中、低3个剂量，其中，中剂量应与准备进行临床Ⅱ期试验的剂量相同或接近，3个剂量之间应呈等比或等差关系。
PMS的战略和实施
药品上市后的临床研究PMS (Post-Marketing Study)中文意思为药品上市后研究，即IV期临床试验，是指新药在药品监管机构审核批准上市以后对其所进行的临床研究。
与II、III期临床试验相比较，上市后临床研究的主要目的是对药品在扩大的人群中使用的安全性及疗效的进一步监测。
一种新药在上市前需经过多次的临床前研究及I,II,III期临床试验，以检测其是否安全与有效。
但是，这些临床试验只是限于几百人的标准治疗期使用，而且是按严格的试验方案进行。
而我们知道,实际日常的药品临床应用对适用病人和监测的要求没有这么严格。
因此I,II,III期临床试验所得的仅仅是最基本的药品安全性、疗效和剂量的数据，有一定的局限性。
在大样本/大面积人群中使用时，有可能出现这样或那样的情况。
如震惊世界医药界的反应停(thalidomide)事件，以及最近的“PPA”类抗感冒产品的暂时撤出市场均说明对药品实施上市后监测/研究的重要性。
当然，药品在上市后发现新作用，通过IV期临床试验增加适应症的也屡见不鲜。
如辉瑞公司的万艾可(Viagra)当临床用于治疗男性勃起障碍时，亦有医生将它用于女性性欲低下的治疗。
虽然药厂并未将其列入适应症，也没有相关的临床资料支持。
在美国辉瑞公司支持将万艾可用于临床治疗女性患者之前，需要通过IV期临床试验验证其有效性，从而得到FDA的批准。
在国内,国家药品监督管理局对化学药品和生物制品的一类新药及中药一、二类新药在批准上市后需要试生产2年，在试生产期间要求完成IV期临床试验，以观察其上市后的临床疗效及安全性。
如果在IV期临床试验期间发现新药在安全性或疗效方面与上市前临床试验结论不符，国家药品监督管理局有权要求厂家做进一步临床观察甚至停止在市场的销售。
既然PMS对于一个药品上市后的生命如此重要，因此我们在设计、实施PMS时就应该以科学的、实事求是的态度，按GCP要求认真执行。
目前，国内企业对PMS的重要性及为什么PMS需要按GCP要求严格执行的意义认识不清。
从临床试验到临床实践凯美纳IV期临床数据分析
从临床试验到临床实践凯美纳IV期临床数据分析临床试验在医学领域中扮演着至关重要的角色，是评估新药物和治疗方法安全性和有效性的关键步骤。
其中，凯美纳IV期临床试验的数据分析对于将药物推进到临床实践阶段至关重要。
本文将从数据分析的角度来探讨凯美纳IV期临床试验数据如何转化为临床实践的可行性和有效性。
凯美纳是一种新型抗癌药物，已经在前几个阶段的临床试验中展现出了一定的潜力。
然而，只有在经过严格的数据分析，并且在IV期临床试验中证实其疗效和安全性后，才能被推进到临床实践中使用。
凯美纳IV期临床试验是指在大规模患者人群中，进一步研究凯美纳的安全性、有效性和副作用等因素。
通过对这些试验数据进行分析，可以得出有效的结论，并为临床医生提供指导，从而将凯美纳应用于具体患者的临床实践中。
在进行数据分析时，首先需要收集和整理凯美纳IV期临床试验的相关数据，包括患者的基本信息、治疗方案、治疗期限以及对药物的反应等。
这些数据通常以数字、表格和图表的形式进行呈现，以便于后续的统计分析和结果展示。
数据的准确性和完整性对于分析结果的可靠性至关重要，因此，在数据收集的过程中需要保证数据的质量和一致性。
一旦数据收集完成，接下来就是进行数据分析。
数据分析是将大量的数据转化为有意义的信息的过程。
在凯美纳IV期临床试验的数据分析中，常见的统计方法包括描述性统计、生存分析和荟萃分析等。
描述性统计主要用于对数据的基本特征进行总结和描述，如平均值、中位数、标准差等。
生存分析则用于评估患者的生存状况和治疗效果，包括生存率、生存曲线等。
而荟萃分析是将多个独立研究的数据进行综合分析，以提高统计的有效性和可靠性。
通过对凯美纳IV期临床试验数据的分析，可以获得对其疗效和副作用的全面评估。
例如，可以通过生存分析评估患者在接受凯美纳治疗后的生存时间，从而确定其治疗效果的优劣。
同时，还可以对不同患者亚组进行子集分析，以确定凯美纳在不同人群中的疗效是否存在差异。
I期-Ⅱ期-Ⅲ期-Ⅳ期-临床试验方案设计要点
I期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期临床试验方案设计要点一、I期临床试验方案设计要点I期；临床试验方案应包括依次进行的三部分，即单次给药耐受性试验方案、单次给药药代动力学试验方案、连续给药药代动力学试验方案。
I期临床试验方案应包括以下内容：⑴首页；⑵试验药物简介，包括中文名、国际非专利药名（INN）、结构式、分子式、分子量、理化性质、药理作用与作用机制、临床前药理与毒理研究结果、初步临床试验结果；⑶研究目的；⑷试验样品，包括样品名称、号、制剂规格、制剂制备单位及制备日期、批号、有效期、给药途径、储存条件、样品数量并附药检质量人用合格报告单；⑸受试者选择，包括志愿受试者来源、人选标准、排除标准、入选人数及登记表；⑹筛选前受试者签署知情同意书；⑺工期试验方案、病例报告表（CRFs)及知情同意书应报送医学伦理委员会审批，批准后才能开始I期临床试验⑻试验设计与研究方法（要点见后）；⑼观察指标（见后）;⑽数据处理与统计分析;⑾总结报告；⑿末页。
1、单次给药耐受性试验设计与研究方法要点①一般采用无对照开放试验，必要时设安慰剂对照组进行随机双官对照试验。
②最小初试剂量按Blackwell改良法计算并参考同类药物临床用量进行估算(见李家泰主编《临床药理学》第二版 1998:298)。
③最大剂量组的确定（相当于或略高于常用临床剂量的高限）.④剂量组常设5个单次给药的剂量组，最小与最大剂量之间设3组,剂量与临床接近的组人数8～10人，其余各组每组5～6人.由最小剂量组开始逐组进行试验，在确前一个剂量组安全耐受前提下开始下一个剂量，每人只接受一个剂量，不得在同一受试者中在单决给药耐受性试验时进行剂量递增连续试验.⑤方案设计时需对试验药物可能出现的不良反应有充分的认识和估计，方案应包括处理意外的条件与措施。
⑥与试验方案同时设计好病例报告表(Case Report forms,CRFs）、流程图(Chart）与各项观察指标。
2、单次给药药代动力学试验设计与研究方法要点①剂量选择选择单次给药耐受性试验中全组受试者均能耐受的高、中、低3个剂量,其中，中剂量应与准备进行临床Ⅱ期试验的剂量相同或接近，3个剂量之间应呈等比或等差关系。
IV期临床试验操作规程
I期临床试验操作规程(Phase I Clinical Trial)1 药品I期临床试验目的1)研究人对新药的耐受程度：描述所有与药物有关的毒性的严重性及持续性（尤其是非耐受性，剂量限制性毒性），包括急性毒性和累积性毒性。
2)提供安全有效的给药方案：得出最大耐受剂量并建议第二期临床试验的剂量3)得出所研究药物的临床药理特征，主要是药物代谢动力学参数4)初步寻找出一些药物效用的初步证据。
受试对象一般为健康志愿者，在特殊情况下也选择患者作为受试对象。
一般受试例数为20-30例。
女性受试者应排除怀孕、月经期。
妇产科药物的I期临床试验应选择月经规则的生育年龄妇女作为受试者。
除非是儿科方面的特殊需要，儿童一般不作为受试者。
第一、二类新药，含有毒性成分、配伍禁忌以及毒理试验提示有需要重视的毒性反应的第三类新药以及某些有特殊情况的第四、五类药应进行I期临床试验。
2 I期临床试验方案I期临床试验方案应包括依次进行的三部分，即单次给药耐受性试验方案、单次给药药代动力学试验方案、连续给药药代动力学试验方案。
I期临床试验方案应包括以下内容：1)首页；2)试验药物简介，包括中文名、国际非专利药名（INN）、结构式、分子式、分子量、理化性质、药理作用与作用机制、临床前药理与毒理研究结果、初步临床试验结果；3)研究目的；4)试验样品，包括样品名称、号、制剂规格、制剂制备单位及制备日期、批号、有效期、给药途径、储存条件、样品数量并附药检质量人用合格报告单；5)受试者选择，包括志愿受试者来源、人选标准、排除标准、入选人数及登记表；6)筛选前受试者签署知情同意书；7)工期试验方案、病例报告表（CRFs）及医学伦理委员会批准的知情同意书；8)试验设计与研究方法；9)观察指标；10)数据处理与统计分析；11)总结报告；12)末页。
3 I期临床试验操作规程3.1 临床试验前准备阶段1)获得国家药品监督管理局批文，药检部门签发的新药质量检验报告；2)准备临床试验有关资料（综述资料、药学资料、药理学和毒理学资料等）；3)制定提供研究者手册，制定I期临床试验方案；4)挑选主要研究者并签订合作协议，讨论临床试验方案；5)挑选并确定参加试验的研究人员，并提供相应文件；6)有关文件（临床试验批文、药品质量检验报告、临床试验方案等）送伦理委员会审批，要有书面批准书；7)筛选正常志愿者，对初筛合格者进行体格检查及其他有关检查（包括实验室检查人），8)经上述检查合格的正常志愿者签署知情同意书。
IV期临床
4．新药临床IV期Ⅳ期临床试验是在新药上市后的实际应用过程中加强监测，在更广泛、更长期的实际应用中继续考察疗效及不良反应。
可采用多形式的临床应用和研究。
Ⅳ期临床试验一般可不设对照组，但应在多家医院进行，观察例数通常不少于2000例。
本期试验应注意考察不良反应、禁忌症、长期疗效和使用时的注意事项，以便及时发现可能有的远期副作用，并评估远期疗效。
此外，还应进一步考察对患者的经济与生活质量的影响。
1 Ⅳ期临床试验的定义国际上多数国家把上市后的研究称为“IV期临床试验”,我国《药品注册管理办法》（2005-05-01施行）规定：IV期临床试验为新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。
其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。
因此，新药上市后的临床研究即为IV期临床试验。
2 Ⅳ期临床试验的特点2.1 Ⅳ期临床试验要求的病例数较多，一般为上市前临床试验例数的5～8倍。
《药品注册管理办法》要求Ⅳ期临床试验的最低病例数（试验组）为2000例，其中避孕药的Ⅳ期临床试验应当充分考虑该类药品的可变因素，完成足够样本量的研究工作。
2.2Ⅳ期临床试验以观察药品安全性和长期有效性为主要目的。
本期试验注重对不良反应、禁忌、长期疗效和使用时的注意事项进行考察，以便及时发现可能有的远期副作用，并对其远期疗效加以评估。
此外，还将进一步考察药物对患者的经济与生活质量的影响。
2.3 Ⅳ期临床试验注重对特殊人群(如老人、儿童、孕妇、肝肾功能不全者)及临床药物相互作用的研究。
2.4 在Ⅳ期临床评价方法方面，除了临床试验外还可以采用流行病学方法。
3 Ⅳ期临床试验方案设计要点3.1 Ⅳ期临床试验不要求设对照组。
Ⅳ期临床试验为上市后进行的试验，可不设对照组，但也不排除根据需要对某些适应症或某些试验对象进行小样本随机对照试验。
3.2 Ⅳ期临床试验病例数应≥2000例。
《药品注册管理办法》规定IV期临床试验病例数应当符合临床试验的目的和相关统计学的要求，并且不得少于办法规定的最低临床试验病例数（IV期2000例）。
IV期临床试验方案设计和实施案例ppt课件
28
结论
申办者应该采取多种措施消除有关方面 （包括医院、受试者、监管机构）对新药 的Ⅳ期临床试验兼有促销目的的疑虑，以 利于Ⅳ期临床试验的进行。所以，应该将 促销目的排除于Ⅳ期临床试验之外，真正 的进行广泛人群的安全性、有效性研究。
XXX降糖药物单一治疗、联合应用二甲双胍 或磺酰脲类药物治疗2型糖尿病患者的安全 性和有效性。 样本例数：2400
19
内容
1 • 概念 2 • 方案基本内容及实施案例 3 • Ⅳ期临床试验设计特点 4 • 上市后研究存在问题
20
Ⅳ期临床试验方案设计的特点
因病例数众多，Ⅳ期临床试验可以设计成 多个试验，用于不同的人群，特别是对特 殊人群（如老人、儿童、孕妇、肝肾功能 不全者），合并不同的治疗方案，证明不 同的结论和对照不同的竞争药物，考察疗 效则需要随机对照，若只是考察安全性即 可以进行开放试验。
16
方案内容-主要指标
安全性评价：则为安全性指标 方案中应提出明确的定义、时间点、选择
理由、质量控制、统计方法等
17
方案内容-合并用药
不像Ⅱ、Ⅲ期试验，对合并用药有严格的 规定。
除说明书中提到的药物禁忌外，合并用药 均可使用。
可考虑与其它药物合并使用进行分组。
18
实施案例
XXX降糖新药（注册分类为一类新药） 已批准上市 试验方案名称：多中心、开放性试验评价
标准、不良反应评价标准等各项标准可参 考II期临床试验的设计要求，但是较Ⅱ、Ⅲ 期临床试验，可放宽标准。 但针对特殊人群的Ⅳ期试验，应在相应人 群中完成
13
方案内容-研究对象
《IIV期临床试验》课件
基于统计学原理，计算适当的样本容量以 确保试验结果具有统计学意义。
采用双盲设计，使试验结果更为客观，同 时设立对照组以评估药物的治疗效果。
3 合规与伦理审查
4 多中心合作与监管
遵守相关法规和伦理规定，进行合规性和 伦理审查，确保试验过程的合法性和道德 性。
开展多中心合作，加强试验质量控制和监 管，并确保试验数据的可靠性和
数据收集与清理
收集患者的相关数据，并进 行数据清理以排除不合格或 异常数据。
统计分析与结果解读
应用统计学方法对数据进行 分析，对试验结果进行解读 和推断。
报告编写与提交
撰写试验结果报告，并按规 定提交给相关学术期刊、药 品监管部门等。
总结与展望
通过对IIV期临床试验的探索，我们深入理解了其背景、重要性、步骤、设计 与执行、数据分析与报告等关键内容。未来，我们将进一步加强临床试验的 科学性和可行性，推动医学研究的发展和进步。
意义
IIV期临床试验对于改善患者生存质量、推动医学进步、满足未满足的医疗需求具有重要意 义。
挑战
IIV期临床试验面临众多挑战，包括招募患者、确保试验可行性、合规性和道德性等。
IIV期临床试验的步骤
1
患者招募与评估
2
招募符合入选标准的患者，进行初步
评估和筛选。
3
数据收集与分析
4
收集患者的相关数据并进行统计和分
析，评估药物的疗效和安全性。
5
制定试验方案
明确研究问题、目标和假设，确定试 验设计、入选标准、随机方式等。
药物治疗与随访
对符合要求的患者进行药物治疗，并 进行定期随访和记录。
结果解读与报告
对试验结果进行解读和总结，撰写报 告并提交给相关部门和机构。
Ⅳ期药物临床试验管理制度和流程
Ⅳ期药物临床试验管理制度和流程Ⅰ. 目的Ⅳ期药物临床试验是指新药上市后的应用研究阶段。
其目的是考察在广泛使用条件下的药物疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等，其目的不是申请 CFDA 注册，可不提供 CFDA 批件。
遵照中国GCP及ICH-GCP要求，参照国内、国外开展临床试验的经验，结合我院开展药物临床试验的特点，制定本制度与流程。
Ⅱ. 范围该规章适用于由院外单位资助，并在XXX医院开展的涉及人体的Ⅳ期药物临床试验。
研究申办者可为本院在岗医务人员（研究者发起的临床试验），企业或本院在岗职工与企业、协会或院外单位联合发起。
Ⅲ. 临床试验管理费科室收取Ⅳ期药物临床试验总体研究费用的20%作为管理费，管理费在每次打款时予以扣除。
Ⅳ. 规程1.立项准备1.1申办者/CRO有意在我院开展Ⅳ期药物临床试验，需首先与本中心就研究科室、主要研究者等相关问题进行商洽。
1.2申办者/CRO与临床科室和中心共同商定主要研究者（PI），承担药物临床试验项目负责人原则上需具有副高以上职称，并取得GCP培训证书，无GCP培训证书及院内GCP培训学分证的人员不能作为项目负责人。
1.3PI提出研究小组成员（必须有相关培训证书），中心视情况派出人员参与。
1.4若本单位为该项目的组长单位，PI 主持召开研究者会议；若仅为参加单位，PI和中心代表应参加研究者会议。
1.5申办者或 CRO 负责派出合格的、研究者所接受的监查员。
1.6申办者或 CRO 按照附件 1 准备申请临床试验的相关材料，递交中心办公室。
（电话：************）。
2.立项审核临床研究中心对送审材料进行审核，由中心主任审批后予以立项，正式立项后通知PI、申办者或CRO。
3.伦理委员会审核申办者/CRO在获得伦理委员会批件后将最终审评意见复印件交至中心存档。
4.合同审核项目取得本院伦理审核批件后，申办者/CRO与研究者协商初步拟定《技术开发（委托）合同》，递交给临床研究中心进行审核。
药物临床试验教学案例设计
教学案例设计步骤：选题、收集资料、编写、审查和修 订
选题：选择与药物临床试验相关的
01 案例，如新药研发、临床试验设计
等。
04 审查：邀请专家对教学案例进行审
查，确保内容的准确性和完整性。
02 收集资料：查阅相关文献、法规、
指南等，收集与案例相关的信息。
05 修订：根据审查意见对教学案例
进行修订，直至达到满意的效果。
案例库内容与结构：案例类型、案例难度、案例适用对 象等
案例类型：包括药物临床 试验的各个阶段，如试验 设计、数据收集、数据分
析、结果评估等。
案例难度：根据案例的复杂 程度和需要掌握的知识点进 行分级，便于学生根据自己
的学习能力进行选择。
案例适用对象：针对不同 专业的学生，如药学、临 床医学、公共卫生等，提
人工智能在药物临 床试验中的挑战： 数据安全，伦理问 题
未来展望：人工智 能在药物临床试验 中的发展趋势和前 景
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药物临床试验的分期及内容
药物临床试验分期： I期、II期、III期、
IV期
I期临床试验：初步 评估药物的安全性
和耐受性
II期临床试验：进一 步评估药物的疗效
和安全性
III期临床试验：大 规模验证药物的疗
效和安全性
IV期临床试验：上 市后监测药物的长
期疗效和安全性
药物临床试验的法规和伦理要求
法规要求：遵循《药物临床试验质量管理规范》等相关法规 伦理要求：尊重受试者的知情同意权、隐私权和自主选择权 保护受试者：确保试验的安全性和有效性，避免不必要的风险和伤害
原则：案例库建设应遵 循科学性、实用性、创 新性和可操作性的原则， 确保案例的质量和实用 性。
3Ⅲ、Ⅳ期临床试验方案设计的标准操作规程
Ⅲ、Ⅳ期临床试验方案设计的标准操作规程1.目的：建立Ⅲ、Ⅳ期临床试验方案设计的标准操作规程，确保试验方案设计的规范性和可行性。
2.适用范围：适用于所有Ⅲ、Ⅳ期药物临床试验方案。
3..定义：试验方案，指说明临床试验目的、设计、方法学、统计学考虑和组织实施的文件。
试验方案通常还应当包括临床试验的背景和理论基础，该内容也可以在其他参考文件中给出。
试验方案包括方案及其修订版。
4.内容：4.1.Ⅲ期临床试验方案设计要求4.1.1Ⅲ期临床试验按照《新药审批办法》中规定应在新药申报生产前完成。
在Ⅱ期临床试验之后，紧接着进行Ⅲ期临床试验。
4.1.2Ⅲ期临床试验病例数4.1.2.1《新药审批办法》规定，试验组≥300例，未具体规定对照组的例数。
可根据试验药适应症多少、病人来源多寡来考虑。
4.1.2.2单一适应症，一般可考虑试验组100例、设对照组100例（1:1），试验组另200例不设对照，进行无对照开放试验。
4.1.2.3有2种以上主要适应症时，可考虑试验组与对照组各200例（1:1），试验组别100例不设对照，进行无对照开放试验。
若有条件，试验组300例全部设对照当然最好。
4.1.2.4若国家药品监督管理局根据品种的具体情况明确规定了对照组的例数要求，则按规定例数进行对照试验。
4.1.2.5小样本临床试验中试验药与对照药的比例以1:1为宜。
4.1.2.6如试验目的为判定试验药是否显著优于对照药，则可按以上《临床试验受试人数的统计学估算公式》的公式计算病例数。
4.1.3Ⅲ期临床试验中对照试验的设计要求。
原则上与Ⅱ期盲法随机对照试验相同，但Ⅲ期临床的对照试验可以设盲也可以不设盲进行随机对照开放试验。
某些药物类别，如心血管疾病药物往往既有近期试验目的如观察一定试验期内对血压血脂的影响，还有长期的试验目的如比较长期治疗后疾病的死亡率或严重并发症的发生率等，则Ⅲ期临床试验就不单是扩大Ⅱ期试验的病例数，还应根据长期试验的目的和要求进行详细的设计，并做出周密的安排，才能获得科学的结论。
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• 概念 • 方案基本内容及实施案例
• Ⅳ期临床试验设计特点
• 上市后研究存在问题
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内容
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• 概念 • 方案基本内容及实施案例 • Ⅳ期临床试验设计特点 • 上市后研究存在问题
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Ⅳ期临床试验概念的变革
• 1999年： 新药上市后监测，在广泛使用条 件下考虑疗效和不良反应。 • 2002年： 新药上市后由申请人自主进行的 应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用 条件下的药物的疗效和 不良反应；评价在 普通或者特殊人群中使用的利益与风险关 系；改进给药剂量等。
9பைடு நூலகம்
方案内容
• 临床试验批件 • 通过伦理委员会 • 知情同意书
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方案内容-研究方法
• 开放试验，不要求设对照组 • 但，采用何种设计应根据试验目的而定。
– 安全性-可不设置对照组 – 疗效评价-需要对照组
• 相应的随机、盲法等方法的应用
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方案内容-研究对象
• 宽松的入选排除标准 • 有关病例入选标准、排除标准、疗效评价 标准、不良反应评价标准等各项标准可参 考II期临床试验的设计要求，但是较Ⅱ、Ⅲ 期临床试验，可放宽标准。 • 但针对特殊人群的Ⅳ期试验，应在相应人 群中完成
• • • •
敏感度分析 倾向性评分分析方法（Propensity scores） 边际结构模型（Marginal structural models ） 工具变量分析（Instrumental variable analysis）
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内容
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• 概念 • 方案基本内容及实施案例 • Ⅳ期临床试验设计特点 • 上市后研究存在问题
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内容
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• 概念 • 方案基本内容及实施案例 • Ⅳ期临床试验设计特点 • 上市后研究存在问题
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Ⅳ期临床试验方案设计的特点
• 因病例数众多，Ⅳ期临床试验可以设计成 多个试验，用于不同的人群，特别是对特 殊人群（如老人、儿童、孕妇、肝肾功能 不全者），合并不同的治疗方案，证明不 同的结论和对照不同的竞争药物，考察疗 效则需要随机对照，若只是考察安全性即 可以进行开放试验。
• 上市前试验的局限性 • 上市前研究未解决的问题 • 上市后的监测中，出现新的或者与之前试验不一 致的信号(signals) • 进一步对安全性的考虑
• 建立风险-收益差额模型
• 更多的了解使用方法、处方的制定、依从性和其 他医生，病人的行为等情况 • 建立风险管理程序
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Ⅳ期临床试验目的
• 考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不 良反应； • 评价在普通或者特殊人群中使用的利益与 风险关系； • 针对药品注册前因样本量小和时间所限未 能考察和解决的假说和问题进行研究，内 容包括药物长期效果和毒性、药物次要作 用、具体的给药方案（如剂量）、药物相 互作用、联合用药或辅助治疗的影响等。
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Ⅳ期临床试验概念的变革
• 2005年： 新药上市后由申请人进行的应用 研究阶段。 其目的是考察在广泛使用条件 下的药物的疗效和不良反应、评价在普通 或者特殊人群中使用的利益与风险关系以 及改进给药剂量等。 • 2007年： 新药上市后应用研究阶段。其目 的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效 和不良反应，评价在普通或者特殊人群中 使用的利益与风险关系以及改进给药剂量 等。
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方案内容-合并用药
• 不像Ⅱ、Ⅲ期试验，对合并用药有严格的 规定。 • 除说明书中提到的药物禁忌外，合并用药 均可使用。 • 可考虑与其它药物合并使用进行分组。
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实施案例
• XXX降糖新药（注册分类为一类新药） • 已批准上市 • 试验方案名称：多中心、开放性试验评价 XXX降糖药物单一治疗、联合应用二甲双 胍或磺酰脲类药物治疗2型糖尿病患者的安 全性和有效性。 • 样本例数：2400
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方案内容-研究对象
• 登记研究
– 疾病登记 ：拥有同一种疾病的病人 – 产品登记：服用某种药品或使用某种器械的病 人 – 健康服务登记
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方案内容-样本量
• 病例数：>2000例 • 应计算符合统计学要求的样本量 • 最小样本量需求： “3法则”
ADR总体发生率、发现率( 至少发现1例) 与样本数关系
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临床试验（Ⅱ、Ⅲ期） VS. 观察性研究和Ⅳ期临床
无暴露 临床试验 有暴露
疾病
队列研究 / 登记研究
无暴露 有暴露
疾病
IV 病例对照研究
危险因素 暴露情况
疾病（无） 疾病（有）
两种方法的比较
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统计分析方法
• 控制混杂的几种方法
– – – – – 随机化 (临床试验) 限制 – 只收集同类人群数据 匹配 – 选择与病例相匹配的对照 分层分析 统计学模型
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内容
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• 概念 • 方案基本内容 • Ⅳ期临床试验设计特点 • 上市后研究存在问题
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方案内容
• IV期临床试验研究方案草案，包括：研究 题目、研究目的、研究周期、方案版本与 编号、研究设计（包括研究方法、研究对 象、样本量、用药方案、有效性评价指标 、安全性评价指标等）、统计分析计划、 试验进度安排、研究负责人、参加单位、 联络员等内容；
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ICH E9 认为
• Ⅱ期临床试验： 治疗探索性（Therapeutic Exploratory） • Ⅲ期临床试验：治疗确证性 (Therapeutic Confirmatory) • Ⅳ期临床试验：治疗应用性 (Therapeutic Use) Ⅳ期临床试验同Ⅱ期、Ⅲ期同样重要。
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为什么要进行Ⅳ期临床
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药企为申办者
• 上市前研究--- 科学/ 政策导向 • 上市后研究—市场导向
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药企为申办者
• Ⅳ期临床试验——在市场的控制下 • 一个抗抑郁药——19/21 个研究呈现出好的 结果。
– – – – 比竞争者更低的剂量 不同的服药时间 简单的（服药）条件 无双盲
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方案内容-样本量
• 庞大的病例数是因为Ⅳ期临床试验其主要 指标为发生率比较低或与对照组比较接近 的终点事件（如死亡），只有增加样本量 才能得到阳性结果，从而弥补上市前试验 组与对照组的显著性差异不大的问题。
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方案内容-主要指标
• 安全性评价：则为安全性指标 • 方案中应提出明确的定义、时间点、选择 理由、质量控制、统计方法等