IV期临床试验方案设计及实施案例
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• 上市前试验的局限性 • 上市前研究未解决的问题 • 上市后的监测中，出现新的或者与之前试验不一 致的信号(signals) • 进一步对安全性的考虑
• 建立风险-收益差额模型
• 更多的了解使用方法、处方的制定、依从性和其 他医生，病人的行为等情况 • 建立风险管理程序
6
Ⅳ期临床试验目的
• 考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不 良反应； • 评价在普通或者特殊人群中使用的利益与 风险关系； • 针对药品注册前因样本量小和时间所限未 能考察和解决的假说和问题进行研究，内 容包括药物长期效果和毒性、药物次要作 用、具体的给药方案（如剂量）、药物相 互作用、联合用药或辅助治疗的影响等。
12
方案内容-研究对象
• 登记研究
– 疾病登记 ：拥有同一种疾病的病人 – 产品登记：服用某种药品或ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ用某种器械的病 人 – 健康服务登记
13
方案内容-样本量
• 病例数：>2000例 • 应计算符合统计学要求的样本量 • 最小样本量需求： “3法则”
ADR总体发生率、发现率( 至少发现1例) 与样本数关系
24
药企为申办者
• 上市前研究--- 科学/ 政策导向 • 上市后研究—市场导向
25
药企为申办者
• Ⅳ期临床试验——在市场的控制下 • 一个抗抑郁药——19/21 个研究呈现出好的 结果。
– – – – 比竞争者更低的剂量 不同的服药时间 简单的（服药）条件 无双盲
14
方案内容-样本量
• 庞大的病例数是因为Ⅳ期临床试验其主要 指标为发生率比较低或与对照组比较接近 的终点事件（如死亡），只有增加样本量 才能得到阳性结果，从而弥补上市前试验 组与对照组的显著性差异不大的问题。
15
方案内容-主要指标
• 安全性评价：则为安全性指标 • 方案中应提出明确的定义、时间点、选择 理由、质量控制、统计方法等
4
ICH E9 认为
• Ⅱ期临床试验： 治疗探索性（Therapeutic Exploratory） • Ⅲ期临床试验：治疗确证性 (Therapeutic Confirmatory) • Ⅳ期临床试验：治疗应用性 (Therapeutic Use) Ⅳ期临床试验同Ⅱ期、Ⅲ期同样重要。
5
为什么要进行Ⅳ期临床
• • • •
敏感度分析 倾向性评分分析方法（Propensity scores） 边际结构模型（Marginal structural models ） 工具变量分析（Instrumental variable analysis）
23
内容
1 2 3 4
• 概念 • 方案基本内容及实施案例 • Ⅳ期临床试验设计特点 • 上市后研究存在问题
18
内容
1 2 3 4
• 概念 • 方案基本内容及实施案例 • Ⅳ期临床试验设计特点 • 上市后研究存在问题
19
Ⅳ期临床试验方案设计的特点
• 因病例数众多，Ⅳ期临床试验可以设计成 多个试验，用于不同的人群，特别是对特 殊人群（如老人、儿童、孕妇、肝肾功能 不全者），合并不同的治疗方案，证明不 同的结论和对照不同的竞争药物，考察疗 效则需要随机对照，若只是考察安全性即 可以进行开放试验。
3
Ⅳ期临床试验概念的变革
• 2005年： 新药上市后由申请人进行的应用 研究阶段。 其目的是考察在广泛使用条件 下的药物的疗效和不良反应、评价在普通 或者特殊人群中使用的利益与风险关系以 及改进给药剂量等。 • 2007年： 新药上市后应用研究阶段。其目 的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效 和不良反应，评价在普通或者特殊人群中 使用的利益与风险关系以及改进给药剂量 等。
20
临床试验（Ⅱ、Ⅲ期） VS. 观察性研究和Ⅳ期临床
无暴露 临床试验 有暴露
疾病
队列研究 / 登记研究
无暴露 有暴露
疾病
IV 病例对照研究
危险因素 暴露情况
疾病（无） 疾病（有）
两种方法的比较
22
统计分析方法
• 控制混杂的几种方法
– – – – – 随机化 (临床试验) 限制 – 只收集同类人群数据 匹配 – 选择与病例相匹配的对照 分层分析 统计学模型
7
内容
1 2 3 4
• 概念 • 方案基本内容 • Ⅳ期临床试验设计特点 • 上市后研究存在问题
8
方案内容
• IV期临床试验研究方案草案，包括：研究 题目、研究目的、研究周期、方案版本与 编号、研究设计（包括研究方法、研究对 象、样本量、用药方案、有效性评价指标 、安全性评价指标等）、统计分析计划、 试验进度安排、研究负责人、参加单位、 联络员等内容；
16
方案内容-合并用药
• 不像Ⅱ、Ⅲ期试验，对合并用药有严格的 规定。 • 除说明书中提到的药物禁忌外，合并用药 均可使用。 • 可考虑与其它药物合并使用进行分组。
17
实施案例
• XXX降糖新药（注册分类为一类新药） • 已批准上市 • 试验方案名称：多中心、开放性试验评价 XXX降糖药物单一治疗、联合应用二甲双 胍或磺酰脲类药物治疗2型糖尿病患者的安 全性和有效性。 • 样本例数：2400
9
方案内容
• 临床试验批件 • 通过伦理委员会 • 知情同意书
10
方案内容-研究方法
• 开放试验，不要求设对照组 • 但，采用何种设计应根据试验目的而定。
– 安全性-可不设置对照组 – 疗效评价-需要对照组
• 相应的随机、盲法等方法的应用
11
方案内容-研究对象
• 宽松的入选排除标准 • 有关病例入选标准、排除标准、疗效评价 标准、不良反应评价标准等各项标准可参 考II期临床试验的设计要求，但是较Ⅱ、Ⅲ 期临床试验，可放宽标准。 • 但针对特殊人群的Ⅳ期试验，应在相应人 群中完成
内容
1 2 3 4
• 概念 • 方案基本内容及实施案例
• Ⅳ期临床试验设计特点
• 上市后研究存在问题
1
内容
1 2 3 4
• 概念 • 方案基本内容及实施案例 • Ⅳ期临床试验设计特点 • 上市后研究存在问题
2
Ⅳ期临床试验概念的变革
• 1999年： 新药上市后监测，在广泛使用条 件下考虑疗效和不良反应。 • 2002年： 新药上市后由申请人自主进行的 应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用 条件下的药物的疗效和 不良反应；评价在 普通或者特殊人群中使用的利益与风险关 系；改进给药剂量等。
• 建立风险-收益差额模型
• 更多的了解使用方法、处方的制定、依从性和其 他医生，病人的行为等情况 • 建立风险管理程序
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Ⅳ期临床试验目的
• 考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不 良反应； • 评价在普通或者特殊人群中使用的利益与 风险关系； • 针对药品注册前因样本量小和时间所限未 能考察和解决的假说和问题进行研究，内 容包括药物长期效果和毒性、药物次要作 用、具体的给药方案（如剂量）、药物相 互作用、联合用药或辅助治疗的影响等。
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方案内容-研究对象
• 登记研究
– 疾病登记 ：拥有同一种疾病的病人 – 产品登记：服用某种药品或ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ用某种器械的病 人 – 健康服务登记
13
方案内容-样本量
• 病例数：>2000例 • 应计算符合统计学要求的样本量 • 最小样本量需求： “3法则”
ADR总体发生率、发现率( 至少发现1例) 与样本数关系
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药企为申办者
• 上市前研究--- 科学/ 政策导向 • 上市后研究—市场导向
25
药企为申办者
• Ⅳ期临床试验——在市场的控制下 • 一个抗抑郁药——19/21 个研究呈现出好的 结果。
– – – – 比竞争者更低的剂量 不同的服药时间 简单的（服药）条件 无双盲
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方案内容-样本量
• 庞大的病例数是因为Ⅳ期临床试验其主要 指标为发生率比较低或与对照组比较接近 的终点事件（如死亡），只有增加样本量 才能得到阳性结果，从而弥补上市前试验 组与对照组的显著性差异不大的问题。
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方案内容-主要指标
• 安全性评价：则为安全性指标 • 方案中应提出明确的定义、时间点、选择 理由、质量控制、统计方法等
4
ICH E9 认为
• Ⅱ期临床试验： 治疗探索性（Therapeutic Exploratory） • Ⅲ期临床试验：治疗确证性 (Therapeutic Confirmatory) • Ⅳ期临床试验：治疗应用性 (Therapeutic Use) Ⅳ期临床试验同Ⅱ期、Ⅲ期同样重要。
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为什么要进行Ⅳ期临床
• • • •
敏感度分析 倾向性评分分析方法（Propensity scores） 边际结构模型（Marginal structural models ） 工具变量分析（Instrumental variable analysis）
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内容
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• 概念 • 方案基本内容及实施案例 • Ⅳ期临床试验设计特点 • 上市后研究存在问题
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内容
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• 概念 • 方案基本内容及实施案例 • Ⅳ期临床试验设计特点 • 上市后研究存在问题
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Ⅳ期临床试验方案设计的特点
• 因病例数众多，Ⅳ期临床试验可以设计成 多个试验，用于不同的人群，特别是对特 殊人群（如老人、儿童、孕妇、肝肾功能 不全者），合并不同的治疗方案，证明不 同的结论和对照不同的竞争药物，考察疗 效则需要随机对照，若只是考察安全性即 可以进行开放试验。
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Ⅳ期临床试验概念的变革
• 2005年： 新药上市后由申请人进行的应用 研究阶段。 其目的是考察在广泛使用条件 下的药物的疗效和不良反应、评价在普通 或者特殊人群中使用的利益与风险关系以 及改进给药剂量等。 • 2007年： 新药上市后应用研究阶段。其目 的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效 和不良反应，评价在普通或者特殊人群中 使用的利益与风险关系以及改进给药剂量 等。
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临床试验（Ⅱ、Ⅲ期） VS. 观察性研究和Ⅳ期临床
无暴露 临床试验 有暴露
疾病
队列研究 / 登记研究
无暴露 有暴露
疾病
IV 病例对照研究
危险因素 暴露情况
疾病（无） 疾病（有）
两种方法的比较
22
统计分析方法
• 控制混杂的几种方法
– – – – – 随机化 (临床试验) 限制 – 只收集同类人群数据 匹配 – 选择与病例相匹配的对照 分层分析 统计学模型
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内容
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• 概念 • 方案基本内容 • Ⅳ期临床试验设计特点 • 上市后研究存在问题
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方案内容
• IV期临床试验研究方案草案，包括：研究 题目、研究目的、研究周期、方案版本与 编号、研究设计（包括研究方法、研究对 象、样本量、用药方案、有效性评价指标 、安全性评价指标等）、统计分析计划、 试验进度安排、研究负责人、参加单位、 联络员等内容；
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方案内容-合并用药
• 不像Ⅱ、Ⅲ期试验，对合并用药有严格的 规定。 • 除说明书中提到的药物禁忌外，合并用药 均可使用。 • 可考虑与其它药物合并使用进行分组。
17
实施案例
• XXX降糖新药（注册分类为一类新药） • 已批准上市 • 试验方案名称：多中心、开放性试验评价 XXX降糖药物单一治疗、联合应用二甲双 胍或磺酰脲类药物治疗2型糖尿病患者的安 全性和有效性。 • 样本例数：2400
9
方案内容
• 临床试验批件 • 通过伦理委员会 • 知情同意书
10
方案内容-研究方法
• 开放试验，不要求设对照组 • 但，采用何种设计应根据试验目的而定。
– 安全性-可不设置对照组 – 疗效评价-需要对照组
• 相应的随机、盲法等方法的应用
11
方案内容-研究对象
• 宽松的入选排除标准 • 有关病例入选标准、排除标准、疗效评价 标准、不良反应评价标准等各项标准可参 考II期临床试验的设计要求，但是较Ⅱ、Ⅲ 期临床试验，可放宽标准。 • 但针对特殊人群的Ⅳ期试验，应在相应人 群中完成
内容
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• 概念 • 方案基本内容及实施案例
• Ⅳ期临床试验设计特点
• 上市后研究存在问题
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内容
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• 概念 • 方案基本内容及实施案例 • Ⅳ期临床试验设计特点 • 上市后研究存在问题
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Ⅳ期临床试验概念的变革
• 1999年： 新药上市后监测，在广泛使用条 件下考虑疗效和不良反应。 • 2002年： 新药上市后由申请人自主进行的 应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用 条件下的药物的疗效和 不良反应；评价在 普通或者特殊人群中使用的利益与风险关 系；改进给药剂量等。