临床试验中不良事件的管理

452中国临床药理学杂志
第24卷第5期么哭翔年9月(总第115期)
临床试验中不良事件的管理
砒ofadverseeventsincU城份1trial
任明’，商洪才，，张伯礼，
戴国华，，曹红波‘，项雄祖，
张俊华，，王辉，
(1.天津中医药大学省部共建方剂学教育部重
点实脸室，天津300193;2.四川大学华西医
院.成都61以抖5;3.山东省中医药大学附属医
院.济南250011)
摘要:不良事件的管理是大样本多中心临床试验质量控制的重点，由于参
加中心多，研究者对不良事件的理解程度参差不齐，给不良事件的管理带来
一定难度。本文明确了定义不良事件有3个关键点，讨论了大样本临床试验
中不良事件的收集方法，对不良事件性质的判断、不良事件的记录、随访和汇
报的细节问题进行了探讨，强调了监查员在大样本临床试验不良事件管理中
的重要作用。
关挂词:临床试验;不良事件的管理;药物临床试验质量管理规范
中圈分类号:R954;侧拓9.4文献标识码:A
文章绷号:l(X)l一6821《2(X)8)05一0452一03
RENMi飞l，SHANGHong一eaiZ，
zHANGBo一111，DAxGuo一hua3，
C^0Hong一bol，x认NeYao一zu
ZHANGJUn一hual，W^NGHui’
(1.孟妙加如八吻叮ofPhannaCo奴盯of朴恤面勿矛“心chineae几介d众砚1Fonnu友记，
械几臼tryofE挂奴a‘fon，肠njinUn沁rsi-
tyofTr.记众如阴之C从~栩几d比诚，
乃。n，’in了001刃，china;2.角沼。劣‘伪塑i-
汉，SichuanUn沁。勿，C灿咭d“
耐伏卿乡，china;J.沟笋如况dHoSP众以
协shan面咭乙恤止佣儿itxofTrad众勿耐
chi~角介以比葱ne，再加n25田11，Chi-
na)
收摘日期:2侧y7一07一17
修目日期二2以犯一似一13
‘t项目:国家自然科学基金资助项目
(3肠加834);中国博士后科学荃金
资助项目(2侧y704lll56)
作者简介:任明(1979一)，男.临床医学博士，主
耍从事临床试脸和评价心脏循证医学
的研究
通讯作衡:商洪才，硕士生导师
T已l:(022)27493265
E一叮画1:hon参.比助夕y曲oo.c二。
大规模临床试验尤其是大样本的随机对照(rando而zedcontrol
trial，RCT)临床试验，为循证医学的发展提供了积极有效的方法，推
动了临床医学的进步;但同时大规模临床试验又存在着如下问题，诸
如样本量大、试验周期长、协作中心研究者多、科研水平层次不一等
非易控因素，管理难度较大。不良事件的管理是大样本临床试验质
量控制的重要组成部分，直接影响到试验的科学性和可信度。
1不良事件《adverseevent，AE)的概念
1.1AE的含义
不良事件是指“病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的
不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系’，川。结合“人用药品
注册技术规定国际协调会议一药品临床试验管理规范(玩temational
ConfereneeonHarmo

nization一G以妇CliniealPraetiee，ICH一GCP)”对
^E的界定[’]“u碗vo汕leand。币ntende少untow耐”可以认为，定义
AE有以下3个关键点。
其一，AE是不良的医学事件，也就是需要判定为“不良的”，而且
是“医学事件”。例l:某治疗女性盆腔炎的药物临床试验中，试验过
程中受试者检查妊娠成功了，此事件是否为AE?分析:女性盆腔炎
可以影响女性妊娠，导致不孕;试验过程中受试者妊娠成功，可能是
试验药物改善了盆腔的炎症状况，从而致受孕成功，答案结果是肯定
的。因为对其胎儿来讲，试验药物对其影响是未知的和“不良的”，所
以这是一起不良事件，严格来讲，所有在临床试验中受孕的事件，包
括男性受试者的配偶受孕成功，都属于AE。参加临床试验的女性在
试验过程中开始哺乳，也属于AE，需要跟踪受试者及其幼儿的状况
直至确认无碍。例2:在试验过程中，受试者与他人发生争执打架是
否为AE?在打架的过程中，受试者腿部骨折，是否为AE?根据AE
的定义，AE必须是医学事件;而打架本身不属于医学事件，但是如果
受试者被打断了腿，骨折则属于不良的医学事件，就是AE。即受试ChinJC!inPhsrm8CO453
VOI
.
24No
.
5SeP
.
2(X)8(SedalNo
.
115)
者在临床试验过程中任何不良的、与临床研究不相关
的医学事件，都属于AE的范畴，包括车祸、外伤、溺
水、电击等。
其二，AE一定发生在临床试验开始后，那么临床
试验开始的标志是什么呢?筛选期的受试者发生了
不良的医学事件是AE吗?按照《赫尔辛基宜言
(1996)》[’〕和IeHeeP的伦理学要求，目前所有的临
床试验在募集受试者时，包括进人筛选期前都必须由
研究者对受试者进行知情同意(informconsent，IC)并
签署知情同意书(informconsentform，ICF)。所以，一
般认为，ICF的签署为试验的开始，因此可以认为，签
署ICF后发生的不良的医学事件均为AE。
其三，AE不一定与试验药物有关系，即AE与药
物的不良反应(adversereaction，AR)在概念上是有区
别的。临床试验中若出现症状加重、病情恶化、新症
状、新体征、新疾病和实验室异常的情况，都可归属于
AE的范畴;但人体自然的生理状态不属于AE，比如
婴儿长牙、妇女月经来临等。大样本临床试验的单病
例观察，周期往往较长，如蔑参益气滴丸对心肌梗死
二级预防的临床试验(MISPS一TCM)，观察周期长达
18个月，试验过程中受试者难免发生的诸如感冒、咳
嗽、腹泻等常见病，这些疾病对于试验都是AE，应该
如实追踪记录。
1.2AE的分类
严重不良事件、重要不良事件和非期望的不良事
件按发生AE严重程度，可将AE分为严重不良事件、
重要不良事件和非期

望不良事件。
严重不良事件(sedousadverseevent，SAE)。“药
物临床试验质量管理规范(g以对clinicalpractice，
GcP)’，规定川，sAE是指“临床试验过程中发生需住
院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生
命或死亡、导致先天畸形等事件”。
重要不良事件(51，ificantadverseevent，sAE)，即
在用药过程中发生的不良事件和血液学或其他实验
室检查明显异常，并且这些不良事件和血液学或其他
实验室检查明显异常，必须采取针对性的医疗措施才
能恢复正常。
重要不良事件和SAE全属于不良事件，SAE最为
严重，除SAE外，其他需要采取针对治疗的不良事件，
全属于重要不良事件。重要不良事件强调的是采取
医疗措施(如停药、退出、调整剂量和对症治疗)，比如
在某心血管药物的临床试验中，某一受试者服药后出
现呕吐的症状，若此症状可自行缓解，则此属于AE;
若需停药、并于门诊治疗，则属重要不良事件;假设呕
吐不能自己，诊断为返流性食道炎等，病人需住院治
疗，则属于sAE。
非期望的不良事件(unexpeetedadverseevent，
UAE)指所发生的AE，在其前所有同类药物的临床试
验中均未曾报道，即首次被发现的不良事件，若非期
望的不良事件多次发生，很可能是非预期药物不良反
应(unexpeetedadversethereaetion，UADR)，UADR是
性质或严重程度与相应的试验药品资料不一致的药
品不良反应。动物试验和临床试验有很大的不同，很
多临床前研究，无法预见的医学事件会在临床试验中
出现。当多个受试者出现相同的AE，而在目前的研
究者手册或研究方案中，没有提到其性质、严重程度、
频度与试验药品有关，那么研究者应尽快报告该AE。
反复在不同的受试者身上出现相同的AE，对评价新
药的安全性是非常重要的。一个偶发的AE，研究者
可能认为与试验药品无明显关系，当多个受试者出现
或多个试验单位报告这一AE时，就有可能成为事实
上与试验药品有关的证据。
在上述MlsPS一TCM项目中，被研究的药物茂参
益气滴丸是已经n、l期临床试验证实，为安全有效
的中成药;但n、uI期临床试验病例数较少，是否真正
安全尚需更大样本的临床试验来证实。在此次大规
模临床试验中，通过非期望不良事件的记录和分析，
对验证茂参益气滴丸的安全性将大有裨益。
2不良事件的收集
2.1收集AE的一般方法
收集不良事件的方法有很多，如病人主诉获取、
预先制定标准化问卷、症状检查表、医生开放式的提
问、患者目记卡、研究者的记录、体格检查、化验室异
常值的发现等。要提醒研究者注意的是，在填写AE
报告表时，要尽量填写医学诊断

，不要罗列症状。若
无法确诊病名，尽量填写一个症状表。根据体格检查
和实验室指标而收集不良事件，常常需要与试验方案
规定的基线相比较。若数据变化在方案规定的基线
范围内，则不是不良事件，若数据变化(包括上升和下
降)显著，即为不良事件，需要规范记录;若变化幅度
较大，由于采取了一定的医疗措施，则需要在记录不
良事件的同时，记录采取医疗措施的开始和终止时
间，若有治疗药物，还需填写临床试验伴随药物表。
若体格检查和实验室数值治疗前、治疗后均正
常，则没有发生此类不良事件;治疗前异常而治疗后
正常，则根据研究需要，分析治疗后正常的原因，而不
属不良事件;若治疗前正常而治疗后异常，并且异常
明显，则属不良事件;而治疗前、治疗后均异常者，则454中国临床药理学杂志
第24卷第5期2(X犯年9月(总第115期)
需根据医生经验、行业标准判断是否有临床意义。对
指标异常者，需要进行2周1次的复查，直至该指标
恢复正常或试验结束，或者出现方案规定的终点事
件。
2.2从合并用药中追溯不良.件
研究周期较长的大规模临床试验，合并用药往往
较复杂，新的协同用药和更换药物的出现，往往预示
着AE的发生。比如在某次随访中，病人告诉医生近
一个观察期中，合并使用了阿莫西林，医生在做合并
用药信息记录的时候，一定要追问病人服用阿莫西林
的原因，因为病人可能发生了上呼吸道感染的不良事
件。
3判断不良.件是否属于药物不良反应
临床试验中的不良反应，是与用药关系不能排除
的妞，判断规是否与药物有关系，可以从以下6点
考虑:①与用药是否有先后关系?②现是否可由此药
物所含成分，推理出所出现的症状、体征?③是否有
国内外文献已经报道?④能否用其他原因解释?⑤
去应激反应结果，即先停药，看症状/体征是否改变?
⑥再应激反应结果，即停药后，若症状/体征减轻，可
再服药，看症状/体征可否重复。
不良反应的判断标准(包括症状、体征、试验指
标)[‘〕如下:①不良事件出现的时间与用药时间吻合。
②不良事件与该药的已知不良反应有关。③不良事
件可以用其他原因解释。④不良事件在停药后消失。
⑤不良事件在再次给药后再现。
AE与试验药物关系的判断标准肯定有关:同时
符合判断标准1、4、5，不符合标准3;很可能有关:同时
符合判断标准1、2、4，不符合标准3;可能有关:同时符
合判断标准1、2，或同时符合标准1、4;可疑:符合判断
标准1;不可能:符合判断标准3。
4不良.件的记最、随访和汇报
4.1记录
AE记录的内容，包括AE发生的起止时间、频次、

症状/体征、程度的描述，以及是否采取了相应措施。
采取的措施包括对原使用药物是否调整剂量/停用，
采取了哪些医疗措施?AE的结局是什么?
有关AE的医学文件均应记录在原始文件中，包
括实验室检查的通知单(如:X线检查、心电图等)和
检查结果报告单。如受试者因为试验结束或受试者
出院等而无法继续接受研究者的治疗，研究者应将受
试者的病例摘要(包括治疗安排和AE是否需要继续
随访的说明等)交给负责继续治疗的医生，这些信息
也要求记录在原始文件中。
无论是否为SAE，研究者均应认真对待，确保所
有发生AE的受试者均得到了应有的医疗保护。对
AE采取的措施主要包括【’」:未采取措施;调整试验用
药剂量/暂时中断研究;由AE发生永久性停用试验用
药物;服用伴随药物;采用非药物治疗;住院/延长住
院时间。
4.2随访
每次随访时，研究者应询问受试者，并记录从上
次随访以来所发生的任何AE，询问和记录受试者已
报告的AE的变化(例如AE是否消退?若仍存在，其
严重程度和发生频度等情况)，同时判断所发生的AE
是否与试验药物有关。
AE随访一般到试验结束为止;若试验方案有规
定，则以方案规定的结束点为止。若是实验室指标异
常，则需每2周随访1次，直至正常。不管方案有无
要求，研究者有责任对不良事件进行治疗或监视，跟
踪直至有最终结局。
4.3报告
若大规模临床试验若持续时间较长，要求普通
AE每季度向项目管理委员会汇报一次。
SAE的汇报，根据GCP规定，若发生SAE，研究者
除了立即对受试者采取适当治疗措施的同时，还要求
在24h内向药品监督管理部门、卫生行政部门、申办
者和伦理委员会报告，并在报告上签名及注明日
期[6一’〕。对大规模临床试验的s规，要求研究者24h
向项目组、药品监督管理部门、卫生行政部门和伦理
委员会汇报。项目组在接到SAE的报告后，还需要立
即向参加试验的所有中心通报，以使其他研究者提高
警惕。在原始资料中，应记录何时、以何种方式(如电
话、传真或书面)、向谁报告了SAE。
4.4统计分析
在临床试验结束时，所有AE，无论是否判定为药
物的不良反应，均要求作为安全性评价的重要内容，
而纳人统计分析。
5监查员的孟要作用
协助制订不良事件管理的标准操作规程(stand-
ardoperatingprocedure，soP)要保证大样本多中心临
床试验的质量可控，制订试验各步骤的标准操作规程
是必须的。在试验未正式人组前，要求参加大规模临
床试验的监查员，参与到AE管理SOP的制订当中，
并对AE的管理了然于心。
《下转第457页)457ChinJClinPhsrm8COI
................
Vol.24No.

5SeP.2加8(Se蒯No.lls)
免了肝脏的首过效应，临床使用4个月，未见有明显
药物不良反应[’〕。本试验局部使用苯甲酸雌二醇l
个月，粘膜吸收快，局部作用好，使用中未发现明显药
物不良反应，亦证实其临床使用的安全性。
参考文献:
川几paconstanti加。AD，FisherBR，Umbreit川，以al.E伍沈tsofbeta-
estradiol即dbisPhenolAonheatshockProteinlevelsandlocalizationin
themouseuterusarean加嗯onizedbythean石estrogenICI182780[J」.
爪戏icolsci，2(X)l泊3:173一150.
〔2〕白晓俊，王文栋.苯甲酸雌二醉对离体子宫内膜腺上皮细胞中热休
克蛋白70及oo表达的影响〔J].中华妇产科杂志，2(X)5;4O:347-
351.
【3]董丽霞，陈娜.腹腔镜改良Vecchitti阴道成形术9例报告〔J].中
国微创外科杂志，2(X抖;4:253一254.
[4]董丽霞.自制模型在腹腔镜下vechit“阴道成形术中的应用〔J〕.
实用妇产科杂志，2(X)5;21:7仍一704·
[5〕董丽霞
.
两种阴道成形术式的临床应用比较【J].中国修复重建外
科杂志，2(X巧;20:829一831.
【6]Med怕thMK，Barnason5.Man娜ngp‘n:thefifthvital51，〔J」.刀“几ClinNo肋Ant.2(XX);35:375一383.
【7」李喜西，朱德清.离体鼠皮苯甲酸雌二醇凝胶透皮吸收试验〔J]
.
中
日友好医院学报，200卜15:164一165.
〔s]杨欣，白文佩，郑淑蓉，等.经皮使用苯甲酸雌二醇凝胶治疗更年期
综合症临床研究【J].中国临床药理学杂志，1999;15:101一105.
·
药物不良反应·
(上接454页l
对各医院参加的研究者进行现场培训和现场管
理，要求监查员在各中心启动人组前，对所有参加临
床试验的研究者集中培训，使每位研究者都熟悉AE
管理的SOP，确保对AE不遗漏、不忽视，在试验过程
中科学、准确、标准化地处理每一个AE。除此之外，
还要求监查员对各参加医院及时监查，监查时要抽出
专门时间处理AE，对发现操作有误的地方，对所涉及
的研究者进行现场培训和管理。
(GCP).2(X)3(附则):第68条
.
【2]郑筱英.药品临床试验管理规范培训教材〔M]
.
北京:中国医药科
技出版社，2仪X):428一437.
[3」WOrldMedicalorganiZation.Decl肚ationofhelsinki【J].Br山几dJ.
1996;13:I科8一1449
.
〔4〕谭红专.现代流行病学【M].北京:人民卫生出版社，2001:26一28.
【5]张力，杨晓晖，曹立亚，等.关于我国中药不良反应监侧工作现状和
发展的思考【J].中国中西医结合杂志
.
2005;25:581一584.
【6〕赵香兰，黄民.临床药理学【M].广州:中山大学出版社.2(X)3:27.
〔7〕国家食品药品监督管理局局令3号药物临床试验质t管理规范
(GCP).2003:第26条.
参考文献:
【l]国家食品药品监怪管理局局令3号.药物临床试验质量管理规范