环境化合物的联合毒性作用
环境化学物的毒性作用及其影响因素
质对某种化学物的异常反应，又称特发性反应。
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三 环境化学物的联合毒性作用 （一）联合作用的类型 + 协同作用：指两种或两种以上化学污染物同
时或数分钟内先后与机体接触，其对机体产生 的生物学作用强度远远超过它们分别单独与机 体接触时所产生的生物学作用的总和。 + 相加作用：指多种化学污染物混合所产生的 生物学作用强度等于䀩化学污染分别产生的作 用强度的总和。
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+ 独立作用：指多种化学污染物各自对机体产 生毒性作用的机理不同，互不影响。
+ 拮抗作用：是两种或两种以上的化学污染物 同时或数分钟内先后输入机体，其中一种化学 污染物可干扰另一化学污染物原有的生物学作 用，使其减弱，或两种化学污染物相互干扰， 使混合物的生物作用或毒性作用的强度低于两 种化学污染物任何一种单独输入机体的强度。
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+ 增强作用：一种环境化学物本身对机体并无 毒性，但能使与其同时进入机体的另一种环 境化学物的毒性增强，这种作称为增强作用 或增效作用。
（二）联合作用类型的评定 1 联合作用系数法 2 等效应线图法
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四 毒性作用的机理 + 一、直接损伤作用 + 二、受体配体的相互作用与立体选择性作用 + 三、干扰易兴奋细胞膜的功能 + 四、干扰细胞能量的产生 + 五、与生物大分子结合：蛋白质、核酸、脂质 + 六、膜自由基损伤 + 七、细胞内钙稳态失调 + 八、选择性细胞死亡 + 九、体细胞非致死性遗传改变 + 十、诱发凋亡(程序性死亡)
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一 环境化学物的结构与性质 （一）结构与毒性 1 同系物的碳原子数 2 烃基 3 分子饱和度 4 卤素取代 5 羟基 6 酸基和酯基 7胺基 8构型 9 有机磷化合物的结构
环境毒理学
第一章绪论1.环境毒理学：是研究环境污染物，特别是化学污染物对人体和人群，以及相关生物的损害作用及其机理的科学。
2.外源化学物：不是人体的组成成分，也非人体所需的营养物质，或维持正常生理功能所必需的物质，但它们可通过一定途径与人体接触并从环境中进入人体。
3.生态毒理学：是研究物理、化学和生物因素，特别是环境污染物对非人类生物个体和群体以及生态系统的损害作用及其规律的科学。
4.环境易答基因（环境易感基因）：人类的某些基因对环境因子具有特定的反应，这些反应影响着人体对有害环境因子（特别是环境化学物）的易感性。
5.人群调查：是环境毒理学广泛采用的研究方法。
即采用医学流行病学的调查方法，根据动物试验的结果及对环境化学物毒理作用的预测或假设，选用适当的观察指标，对接触该环境化学物的人群进行调查，分析环境污染与人群健康损害的关系。
第二章环境化学物的生物转运和生物转化1.生物转运：环境化学物的吸收、分布和排泄具有类似的机理，均是反复通过生物膜的过程，统称为生物转运。
2.生物转化（代谢转化）：环境化学物在组织细胞中发生的结构和性质的变化过程，称为生物转化或代谢转化。
3.ADME：吸收（absorption），分布（distribution），代谢（metabolism），排泄（excretion）4.许多化学物质在溶液中呈离子状态时脂溶性低，不易通过生物膜；反之容易。
解离度越大，越难通过。
体液的pH可影响弱酸和弱碱的解离度。
5.吸收（1）经消化管吸收①有机酸主要在胃内被吸收，有机碱主要在小肠内吸收②消化管对环境化学物的吸收过程，受很多因素的影响：消化管中的多种酶类和菌丛，可使某些化学物转化成新的化学物而改变其毒性；胃肠道内容物的种类和数量、排空时间及蠕动状态都会影响消化管对环境化学物的吸收;环境化学物的溶解度和分散度也是影响吸收的因素。
（2）经呼吸道吸收颗粒物的吸收主要受颗粒大小的影响。
颗粒物直径大于10m者，因重力作用迅速沉降，被吸入后因惯性碰撞而大部分沉积在上呼吸道；直径5~10m者因沉降作用而大部分阻留在气管和支气管；直径为1~5m者可随气流到达呼吸道深部，并有部分到达肺泡；颗粒直径小于1m 者，可在肺泡内扩散而沉积下来。
环境污染物的毒作用和损伤机理
一、基本概念
毒性参数
▪ 毒性上限参数
——绝对致死量（浓度）LD100 LC100 ——半致死量（浓度）LD50 LC50 ——最小致死量（浓度）MLD MLC
——最大耐受量（浓度）LD0 LC0 ——致死剂量（浓度）LD LC ▪ 毒性下限参数
二、环境污染物毒作用分类
▪ 分类方法一
——局部毒性作用与全身毒性作用 ——速发与迟发毒性作用 ——可逆与不可逆毒性作用 ——变态反应 ——特异性体质反应 ——功能，形态及生化作用
▪ 分类方法 二
神经系统中毒 呼吸系统中毒 肝中毒 肾中毒 ……
三、毒作用机制的研究
▪ 毒物的运转 ▪ 毒物对靶位点的作用 ➢ 靶位点学说 ➢ 共价结合学说 ➢ 自由基学说受体学说 ▪ 毒物引起的细胞功能障碍 ▪ 修复与修复失调
三、毒作用机制的研究
▪ 毒物的运转——产生毒性的第一步，毒物从接触部位到其作用部
位的运输过程，决定于浓度和持续时间。 ➢ 终毒物——直接作用于内源靶分子 ➢ 内源靶分子：蛋白质、DNA、脂肪……
毒物分布 ➢ 与血浆蛋白的结合率 ➢ 特殊屏障的作用 ➢ 类似的脂肪组织 ➢ 与结合蛋白的连接 ……
三、毒作用机制的研究
一、基本概念
▪ 剂量——给予机体的或机体接触的外源化学物质的数量，以单
位体重接触的量表示，mg/kg。
▪ 效应——机体接触一定剂量的化学物质后引起一系列的生物学
效应。这种效应随摄入量的增多而增强，呈现分级反应。可用一 定的计量单位来表示其强度，如酶的活力、白细胞计数等。
▪ 反应——一定数量生物群体中接触毒物而产生某种生物学效应
▪ 毒物对靶位点分子的作用——产生毒性的第二步
生物体对环境中毒素的代谢与解毒机制
生物体对环境中毒素的代谢与解毒机制现代生活中，空气污染、水污染、食品中毒等问题越来越普遍，各种毒素对人类健康产生了极大的威胁。
然而生物体在漫长的生物进化中积累了丰富的经验，拥有了各种代谢和解毒机制以自我保护。
一、生物体对毒素的代谢机制1、异化作用异化作用是指生物体将有毒化合物分解为无害化合物的过程，它需要一些特定的酶来进行催化。
异化作用的过程中，有毒物质会被加入氧原子、氢原子、甲基等官能团，使其变得更加水溶性、不易吸收，并且由于异化后的化合物毒性减小，已经不再对生物体造成伤害。
2、缩合作用缩合作用是指有毒物质在生物体内与正常的代谢产物结合而形成的复合物，使有毒物质变为无毒或较弱毒性化合物，从而减轻了生物体所受到的伤害。
3、还原作用还原作用是指有毒化合物被还原为无毒化合物的过程。
在这个过程中，生物体将其还原成不带氧的化合物，由于这些化合物会比原有的含有氧元素的化合物更加不稳定，所以它们会发生氧化反应，最终生成比原有的毒性低的副产物。
二、生物体对毒素的解毒机制1、酶解毒酶解毒是指生物体使用特定的酶降解有毒化合物的过程。
酶可以在有毒化合物的分子结构上切开键链，让有毒分子失去功能。
这些酶主要分布在肝脏和肠道等器官中，被称为解毒酶，包括肝酶、醛脱氢酶、酯酶等。
通过酶解毒，生物体的代谢水平得到了提升，并且大大降低了毒素造成的对生物体的伤害。
2、联合解毒作用联合解毒作用是指两种或更多种生物体代谢路径的衔接，两种不同的代谢途径同时作用于有毒化合物，减少其毒性。
生物体在处理毒素时，在异化、缩合、酶解和还原等多个方面进行处理，每个方面处理的效果都不同。
这个时候，将不同的方面处理所获得的代谢产物进行联合，会产生更好的清除毒素的效果。
3、排泄解毒排泄解毒是指通过排出毒物，让毒素离开生物体的过程。
生物体排泄毒素主要是依靠肾脏和肝脏，肝脏主要通过合成草酸进行解毒，草酸可以结合有毒化合物并产生水溶性物质，随着尿液排出体外。
同时，肾脏也会通过排出尿液的方式将毒素排出体外。
影响毒物毒性的因素
一般毒性作用（general toxicity)
定义：
指外来化学物在一定剂量、一定接触时间和接触方式 下对机体产生的综合毒效应。
春季 秋季
排出速度慢，体内停留 时间长
排出速度快，体内停留 时间短
睡眠时间最长
睡眠时间最短
原因
昼夜节律受体内某种调节因素所控制；
受外环境因素如进食、睡眠、光照、温 度等调节； 与肝谷胱甘肽浓度的节律有关，而谷胱 甘肽浓度的昼夜节律又与喂饲活动有关；
季节差异与动物冬眠反应或不同地理区 域的气候有关。
分类：
一般毒性作用根据接触时间的长短可分为急性毒性、 亚慢性毒性和慢性毒性。
相应的试验称急性毒性试验、亚慢性毒性试验和慢性 毒性试验。
了解影响毒物毒性作用的因素对设计毒理学
研究方案和评价化学毒物的安全性具有重要 意义。
1、在评价化学物毒性时，可设法加以控制 以避免其干扰，使实验结果 更准确，重复性 更好。
具体表现
1、 高温会引起动物皮肤毛细血管扩张、血循环和呼 吸加快，胃液分泌减少，出汗增多，尿量减少。使经皮和 经呼吸道吸收的化学物吸收增加；经胃肠道吸收减少，随 汗液排出增加，经尿液排出减少。
2、实验表明 58种化合物在不同环境温度(8℃、
26℃和36℃)下对于大鼠LD50的影响如下：
• 55种化合物在36℃高温环境下毒性最大，26℃环境下 毒性最小； • 引起代谢增高的毒物如五氯酚，2,4-二硝基酚在8℃毒 性最低； • 引起体温下降的毒物如氯丙嗪在8℃时毒性最高。
环境化学第五章 污染物的毒性
• 其中，关键因素是毒物的结构与性质和毒物的剂量（浓度）。
• 毒理学中把毒物剂量（浓度）与引起个体生物学的变化，如脑电、心电、 血相、免疫功能、酶活性等的变化称为效应。把引起群体的变化，如肿 瘤或其他损害的发生率、死亡率等变化称为反应。研究表明，毒物的剂 量（浓度）与反（效）应变化之间存在着一定的关系，称为剂量 - 反 （效）应关系。大多数毒物的剂量-反（效）应关系呈S形。
SH Hg + E SH
2+
S + E Hg + 2H S
• 这些重金属离子也能抑制巯基在酶活性中心之内的酶，可能也是 通过重金属离子与巯基结合来实现的。
• 第三是某些金属取代金属酶中的不同金属。金属酶是金属离子为 辅酶或是辅酶一个成分的酶类。一个有关的例子是Cd(II)可以取代 锌酶中的Zn(II)，因为两者性质和离子半径都很近似的缘故。碱性 磷酸酶、醇脱氢酶和碳酸酐酶等一些锌酶被Cd2+取代后便失活。
– 其间，毒物或被解毒，转化为无毒或低毒代谢物（非活性代谢物）而陆续排 出体外；或被增毒转化为毒性更大的代谢物（活性代谢物）而到达靶器官中 的受体；或不被转化直接以原形毒物到达靶器官中的受体。 – 靶器官是毒物首先在机体中达到毒作用临界浓度的器官。 – 受体是靶器官中相应毒物分子的专一性作用部位。受体成分几乎都是蛋白质 分子，通常是酶，非酶的受体有鸦片类型受体（神经受体）等。
– 2,3,7,8-四氯二苯并二恶英（TCDD）是目前已知的有机毒物中毒性最强的 化合物，其毒性是DDT的10000倍，只要摄入0.000001g就会严重损害人体 健康。
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• 不同毒物或同一毒物在不同条件下的毒性，常有显著的差异。影响毒物 的毒性的因素很多，也很复杂。概括来说包括：
第四章环境污染物的毒性及其影响因素
心脏毒素
毒性
4.3.3 干扰细胞内钙稳态
Ca2+
细胞
内 10-7~10-8 mol/L 外 10-3 mol/L
与CAM结合 cAMP作用 激活PKC 离子通道开放
神经转导 肌肉收缩 细胞分化和增值
细胞分泌
4.3.3 干扰细胞内钙稳态
硝基酚、醌、过氧化物、醛类、二恶英、卤化链烷、链 烯和Cd2+、Pb2+、Hg2+等重金属离子均能干扰细胞内钙稳 态, 从而引起细胞损伤或死亡。
盐度
盐度对痕量金属在生物相中富集的影响会受到生物因素 和化学因素的影响
硬度
硬度会影响有机表面活性剂的毒性，降低金属的毒性
4.4.4 环境化学物的联合毒性作用
两种或两种以上的化学物同时或短期内先后作 用于机体所产生的综合毒性作用，称为化学物的联 合毒性作用。
相加作用
联
协同作用
合 作
增强作用
用
拮抗作用
独立作用
(一) 联合毒性作用类型
相加作用：化学结构相似、靶器官和靶分子相同、
作用机理类似的多种环境化学物，同时作用于机体所 产生的生物学作用的总强度是各自单独作用的总和。
e.g.
M=M1+M2
丙稀腈、乙腈
大部分刺激性气体的刺激
具有麻痹作用的化合物对机体的刺激
两种有机磷农药对胆碱酯酶的抑制作用
(一) 联合毒性作用类型
第四章环境污染物的毒性及其影响因素
环境污染物的毒性作用及其影响因素
Paracelsus(16世纪)
What is there that is not poison? All things are poison and nothing (is) without poison. Solely the dose determines that a thing is not a poison.
环境污染物的毒性
1、致死剂量或浓度:以机体死亡为观察指标 而确定的外源化合物剂量 ① 绝对致死量或浓度 :能引起所观察个体全 部死亡的最低剂量或浓度 。 ② 半数致死剂量或浓度 ：实验总体中引起动 物半数死亡的剂量或浓度。 ③ 最小致死量或浓度 ：仅引起个别动物死亡 的最小剂量或浓度。 ④ 最大耐受量或浓度 ：一群个体中不引起死 亡的最高剂量。
四、联合毒性作用
（一） 联合毒性作用定义 ：两种或两种以上 的化学物同时或短期内先后作用于机体所 产生的综合毒性作用。 （二）联合毒性作用种类 1、独立作用：彼此互无影响，仅表现为各自 的毒作用。
M=M1+M2×(1-M1) 或M=1-(1-M1)×(1-M2)
2、相加作用：作用强度是各个化学物质 单独作用强度的总和。 M=M1+M2
1、直接刺激与腐蚀作用 2、抑制机体对氧的吸收、运输和利用 3、抑制机体酶系统的活性 4、对细胞组织结构的损伤作用 5、干扰机体的代谢功能 6、影响抗体免疫功能 7、与基因的相互作用
三、毒作用的方式及种类
• （一）可逆与不可逆作用 • 1、可逆性毒作用 ：停止接触外源化合物后， 可逐渐消退的毒作用。 • 2、不可逆性毒作用 ：停止接触化合物后， 继续存在毒性效应，甚至危害进一步发展 的毒作用。
第二节 环境污染物的毒性作用 及其影响因素
一、基本概念 二、毒性作用机理 三、毒作用的方式及种类 四、联合毒性作用 五、三致作用 六、影响毒性的因素
一、基本概念
（一）毒物（toxicant）:一定条件下，较小剂 量就能引起机体功能性或器质性损伤的化 学物质。 （二）毒性（toxicity）:一种物质能引起机体 损害的性质和能力 （三）剂量（dose）:给予机体的或机体接触 的外来化学物的数量。
第三章_环境化学物的毒性作用及其影响因素
1．致死剂量（Lethal dose，LD）
致死剂量指以机体死亡为观察指标而确定的 外源化学物剂量。按照可引起机体死亡率不同而 有以下几种致死剂量： （1）绝对致死量（LD100），指能引起所观察个 体全部死亡的最低剂量，或在实验中可引起实验 动物全部死亡的最低剂量。 （2）半数致死量（LD50），又称致死中量，指引 起一群个体50%死亡所需剂量。半数致死浓度 （LC50），即能引起一群个体50%死亡所需的浓 度。一般以mg/m3空气和mg/L水来表示。
4．最大无作用剂量（MNEL）
最大无作用剂量又称未观察到作用剂量 （NOEL）或称未观察到有害作用的剂量 （NOAEL），指外源化学物在一定时间内按一
定方式或途径与机体接触后，用目前最为灵敏
的方法和观察指标，未能观察到任何对机体损 害作用的最高剂量。
（六）效应和反应 • 1．效应（effect）
（四）干扰细胞能量的产生
机体内的能量来源于糖类和脂肪类的生物氧 化，所产生的能量以形成三磷酸腺苷 （ATP）的
形式贮存起来，为各种生命活动提供能量，这种
氧化磷酸化过程又称细胞呼吸链。 有些环境化学物可干扰糖类氧化，使细胞不 能产生ATP。
实 例
• 氰化物、硫化氢和氮叠化钠能与细胞色素氧化 酶的庇Fe 3＋结合，使其不能还原成Fe 2＋，从 而阻碍电子传递，导致呼吸链打断，氧不能被 利用，引起细胞内窒息; • 有的环境化学物如硝基酚类、五氯酚钠、氯化 联苯和钒类化学物等可使氧化磷酸化解偶联， 导致糖类氧化所产生的能量不能以ATP的形式 储存起来。ATP缺乏不仅可使细胞生命活动得 不到充足的能量供给，而且还可干扰膜的完整 性、离子泵转运和蛋白质的合成，严重的ATP 缺乏可导致细胞功能丧失甚至死亡。
4 影响毒性作用的因素
第二节 环境因素
一、气象条件 （二）湿度
高湿度可造成冬季易散热，夏季不易散热，增加机体体温调节的 负荷。
高湿度伴高温可因汗液蒸发减少，使皮肤角质层的水合作用增加， 进一步增加经皮吸收的化学物的吸收速度，并因化学物易粘附于皮肤 表面而延长接触时间。
第二节 环境因素
一、气象条件 （三）气压 一般变化不大。气压增加往往影响大气污染物的浓度，气压降
息作用；从丙烷起随着碳原子数的增多麻醉作用增强，脂溶性随着碳 原子数的增多而增加，超过9个碳原子后，对人体产生麻醉作用的危险 逐步减少。
如直链烷烃的麻醉作用大于其同分异构体： 庚烷＞异庚烷，正己烷＞新己烷； 环烷烃的麻醉作用＞开链烃： 环戊烷＞戊烷。
一、化学结构
（四）分子饱和度 碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加，如乙烷的毒性＜乙
三、机体其他因素对毒性作用易感性的影响
（一）健康状况 （二）年龄 （三）性别 （四）营养条件 （五）动物笼养的形式
三、机体其他因素对毒性作用易感性的影响
（一）健康状况 健康状况对毒物的毒性有双重影响。 身体健康对毒物侵袭的抵抗作用相对比较强。 如果肝肾有疾患，对毒物的解毒与排泄相对较差，中毒症状较重。
一、化学结构
（一）取代基的影响 烷烃类的氢若被卤素取代，其毒性增强，对肝的毒作用增
加，且取代愈多，毒性愈大。
苯具有麻醉作用和抑制造血功能的作用，当苯环中的氢被甲基取代后（成 为甲苯或二甲苯），抑制造血功能的作用不明显但麻醉作用大于苯；被氨基取 代后，有形成高铁血红蛋白的作用；而被硝基（硝基苯）或卤素取代（卤代苯） 后，具有肝毒性。
三、机体其他因素对毒性作用易感性的影响
（二）年龄 1、生物转运的差异 新生儿和老人胃酸分泌较少，因此可改变某些化学物的吸收。
毒理学基础整理(第五章)
第五章毒性作用的影响因素化学物因素：1、化学结构取代基的影响：取代基的影响、异构体和立体构型、同系物的碳原子数和结构的影响、分子饱和度2、化合物的联合作用（joint action ）：两种或两种以上毒物同时或先后作用于机体时产生的交互毒性作用。
有五种类型：相加作用、独立作用、协同作用、加强作用、拮抗作用第五章1.名词解释：毒物的联合作用：同时或先后接触两种或两种以上外源化学物对机体产生的毒性效应被称为联合作用相加作用：指化学物对机体产生的毒性效应等于各个外源化学物单独对机体所产生效应的算术总和独立作用，各外源化学物不相互影响彼此的毒性效应，作用的模式和作用的部位可能(但不是必然)不同，各化学物表现出各自的毒性效应。
协同作用，外源化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个外源化学物单独对机体的毒性效应总和，即毒性增强拮抗作用：外源化学物对机体所产生的联合毒性效应低于各个外源化学物单独毒性效应的总和，即为拮抗作用。
2.化学结构与毒性大小的一般规律。
化学物的化学结构是决定毒作用的重要物质基础，因为它决定了毒物的理化性质和化学活性，因而决定了毒物在体内可能参与和干扰的过程，因此决定毒作用的性质和大小（1）取代基不同毒性不同：甲基取代，毒性降低；烷烃类的氢若为卤族元素取代时其毒性增强，对肝的毒作用增加；且取代愈多，毒性愈大异构体和立体构型的影响：带两个基团的苯环化合物的毒性是：对位>邻位>间位，分子对称的>不对称的。
（2）同系物的碳原子数和结构的影响：1）随着碳原子数的增多麻醉作用增强，脂溶性增加，碳原子数超过一定限度时(7-9个碳原子)后，对人体产生麻醉作用的危险逐步减少,如：戊烷＜己烷＜庚烷辛烷毒性减低C5 H12 ＜C6 H14 ＜C7 H16 ，C8 H18;2）而碳原子数相同时直链化合物毒性大于异构体，如：直链烷烃的麻醉作用大于其同分异构体：庚烷> 异庚烷；3）成环化合物毒性大于不成环化合物，如：成环化合物毒性大于不成环化合物环烷烃的麻醉作用>开链烃环戊烷＞戊烷；4）碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加如乙烷的毒性<乙烯的毒性<乙炔的毒性。
3-2 外来化合物联合作用
第二节外来化合物联合作用一、联合作用的概念外来化合物在机体中往往呈现十分复杂的交互作用。
或彼此影响代谢动力学过程，或引起毒性效应变化，最终可以影响各自的毒性或综合毒性。
毒理学把两种或两种以上的外来化合物对机体的交互作用称为联合作用。
二、联合作用的类型：(一) 相加作用交互作用的各种化合物在化学结构上如为同系物，或其毒作用的靶器官相同，则其对机体产生的总效应等于各个化合物成分单独效应的总和，这种现象即是化合物的相加作用。
已知有些化合物的交互作用呈相加作用，如大部分刺激性气体的刺激作用一般呈相加作用；具有麻醉作用的化合物，一般也呈相加作用。
(二) 协同作用各化合物交互作用结果引起毒性增强，即其联合作用所发生的总效应大于各个化合物单独效应的总和，这种现象即为化合物的协同作用。
多个化合物之间发生协同作用的机理复杂而多样。
可能与化合物之间影响吸收速率,促使吸收加快、排出延缓、干扰体内降解过程和在体内的代谢动力学过程的改变等有关。
如马拉硫磷与苯硫磷的联合作用为协同作用，其机理是由于苯硫磷抑制肝脏降解马拉硫磷的酯酶之故。
(三) 拮抗作用各化合物在体内交互作用的总效应，低于各化合物单独效应的总和，这一现象称为拮抗作用。
化合物在体内产生拮抗作用可能有几种形式，一种是化合物之间的竞争作用，如肟类化合物和有机磷化合物竞争与胆碱酯酶结合，致使有机磷化合物毒性效应减弱。
一种化合物间引起体内代谢过程的变化，1,2,4,－三溴苯和1,2,4.三氯苯等一些卤代苯类化合物能明显地引起某些有机磷化合物的代谢诱导，使其毒性减弱。
一种是功能性或效应性拮抗，如一些中毒治疗药物，阿托品对抗有机磷化合物引起的毒覃碱症状，即为明显实例。
(四) 独立作用两种或两种以上的化合物作用于机体，由于其各自作用的受体、部位、靶细胞或靶器官等不同，所引发的生物效应也不相互干扰，从而其交互作用表现为化合物的各自的毒性效应，对此称为独立作用。
当化合物的联合作用表现为独立作用时，如以LD50为观察指标，则往往不易与相加作用相区别，必须深入探讨才能确定其独立作用。
【名词解释毒理学】毒理学安全性评价名词解释
【名词解释毒理学】毒理学安全性评价名词解释名词解释1、外来化学物质：既非人体的组成成分，也不是人体所需的营养物质，而是存在于人类生活和外界环境中，可能通过一定环节或途径与机体接触并进入机体，呈现一定生物学作用的化学物质。
2、安全性：指一种外来化学物质在规定的使用方式和用量条件下，对人体健康不致产生任何损害，即不引起急性、慢性中毒，亦不对接触者（包括老、弱、病、幼、孕妇）及其后代产生潜在危害。
3、危险度：指一种外来化学物质在具体的接触条件下，对机体造成损害可能性的定量估计。
4、最小有作用剂量（最小有作用剂量毒物？）即在一定时间内，一种外来化合物按一定方式或途径与机体接触，能使某项观察指标开始出现异常变化或使机体开始出现损害作用所需的最低剂量。
也可称为中毒阈剂量5、最大无作用剂量（NOEL ）：即在一定时间内，一种外来化合物按一定方式或途径与机体接触，根据目前的认识水平，用最灵敏的试验方法和观察指标，未能观察到任何对机体的损害作用的最高剂量。
又称：未观察到作用的剂量或未观察到效应的水平6、致死量:(1)绝对致死量(LD100) 指能引起一组实验动物全部死亡的最低剂量。
(2)★半数致死量(LD50) 指能引起一组实验动物中死亡50%所需剂量，也称致死中量。
(3)最小致死量(MLD) 指仅能引起一组实验动物个别死亡的剂量。
(4)最大耐受量(LD0) 指能引起一组实验动物全部中毒但无一死亡的剂量。
7、脂水分配系数：是指化合物在脂(油) 相和水相的溶解分配率，即化合物的水溶性与脂溶性间达到平衡时，的其平衡常数。
8、蓄积率：指在一定期间内，外来化合物在机体内的蓄积量与同一期间进入机体总量的百分比。
蓄积率越高，表明该化学物质蓄积性越大。
9蓄积系数：是指达到同一效应（如ED50或LD50）分次给予实验动物所需外来化合物总剂量（以LD50(n)表示）与一次给予所需剂量（以LD50(1)表示）之比，以K 表示。
即：K=LD50(n)/LD50(1)10、实验动物（Laboratory Animal）：是指经人工饲育，对其携带微生物实行控制，遗传背景明确或来源清楚的，用于科学研究、教学、生产、检定以及其它科学试验的动物。
影响毒性作用的因素
(四)营养条件
正常的合理营养对维护机体健康具有重要意义。 对于生物体内正常进行外源化学物的生物转化， 合理平衡的营养十分重要。
当体内蛋白质，脂肪酸或矿物质缺乏时，都可 使机体对外源化学物的代谢转化发生改变。如 蛋白质缺乏或维生素A、C或E缺乏将降低混合 功能氧化酶系（MFO）活性，从而影响毒物的 代谢；又如当食物中缺乏亚油酸可增加黄曲霉 毒素B1的致癌作用等。
现代医学研究证明，人类疾病都直接或间接地与 基因有关，或者说先天的基因体质和后天的外来因素 共同作用导致疾病的产生。如果一个基因不正常，甚 至基因中一个非常小的片断不正常（基因突变），可 以引起发育异常、疾病，甚至死亡。
医学与缺陷较量.flv
第三节 环境影响因素
气象条件 季节或昼夜节律 毒物进入机体的途径 接触的毒物的容积和浓度 溶剂 噪声、振动和紫外线 防护措施
（五）动物笼养形式
动物笼的形式、每笼装的动物数、垫笼的草 和其它因素也能影响某些化学物质的毒性。
（六）遗传因素
一些遗传缺陷或遗传病与毒作用敏感性有关。如 着色性干皮病等常染色体隐性遗传病有DNA损伤的修复 缺陷；免疫状态过低或过高都可能带来不良后果，过 敏性反应可出现于接触多种药物和金属化合物时，主 要见于少数敏感者。遗传病是由于基因先天缺陷所致； 由病原体所致的传染病也和人体基因密切相关，存在 着易感人群和耐受人群；甚至致病原因与基因无关的 外伤也在治疗和恢复过程中离不开基因的作用。
化合物的化学结构
化合物的理化性质
化合物的化学活性
化合物的 生物活性
一、 化学结构
取代基的影响 异构体和立体构型 同系物的碳原子数和结构的影响 分子饱和度 与营养物和内源性物质的相似性
【名词解释毒理学】毒理学安全性评价名词解释
【名词解释毒理学】毒理学安全性评价名词解释名词解释1、外来化学物质：既非人体的组成成分，也不是人体所需的营养物质，而是存在于人类生活和外界环境中，可能通过一定环节或途径与机体接触并进入机体，呈现一定生物学作用的化学物质。
2、安全性：指一种外来化学物质在规定的使用方式和用量条件下，对人体健康不致产生任何损害，即不引起急性、慢性中毒，亦不对接触者（包括老、弱、病、幼、孕妇）及其后代产生潜在危害。
3、危险度：指一种外来化学物质在具体的接触条件下，对机体造成损害可能性的定量估计。
4、最小有作用剂量（最小有作用剂量毒物？）即在一定时间内，一种外来化合物按一定方式或途径与机体接触，能使某项观察指标开始出现异常变化或使机体开始出现损害作用所需的最低剂量。
也可称为中毒阈剂量5、最大无作用剂量（NOEL ）：即在一定时间内，一种外来化合物按一定方式或途径与机体接触，根据目前的认识水平，用最灵敏的试验方法和观察指标，未能观察到任何对机体的损害作用的最高剂量。
又称：未观察到作用的剂量或未观察到效应的水平6、致死量:(1)绝对致死量(LD100) 指能引起一组实验动物全部死亡的最低剂量。
(2)★半数致死量(LD50) 指能引起一组实验动物中死亡50%所需剂量，也称致死中量。
(3)最小致死量(MLD) 指仅能引起一组实验动物个别死亡的剂量。
(4)最大耐受量(LD0) 指能引起一组实验动物全部中毒但无一死亡的剂量。
7、脂水分配系数：是指化合物在脂(油) 相和水相的溶解分配率，即化合物的水溶性与脂溶性间达到平衡时，的其平衡常数。
8、蓄积率：指在一定期间内，外来化合物在机体内的蓄积量与同一期间进入机体总量的百分比。
蓄积率越高，表明该化学物质蓄积性越大。
9蓄积系数：是指达到同一效应（如ED50或LD50）分次给予实验动物所需外来化合物总剂量（以LD50(n)表示）与一次给予所需剂量（以LD50(1)表示）之比，以K 表示。
即：K=LD50(n)/LD50(1)10、实验动物（Laboratory Animal）：是指经人工饲育，对其携带微生物实行控制，遗传背景明确或来源清楚的，用于科学研究、教学、生产、检定以及其它科学试验的动物。
环境雌激素简介及其联合毒理作用浅述
危害
环境雌激素也属于内分泌干扰物的范畴，所以会 对生物的内分泌系统造成影响。 2 影响受体表达 环境雌激素可诱导或抑制生物体内多种器官的 ER 的表达。如双酚A、辛基酚和己烯雌酚三种化合物 均能使雄性大鼠垂体内 ER的表达增加，己烯雌酚 使前列腺中 ER表达增加等。DDT可在可在人类乳 腺癌MCF-7细胞中诱导孕酮受体的表达，并使 ER 减少。靶器官的 ER表达的变化引起其数量的增减， 所以可以影响到雌激素效应。
含义
4 一些氯代芳烃
3,4',5-三氯联苯
2,2',3,4,5'-五氯联苯
含义
4 一些氯代芳烃 二噁英类物质则是人类活动的副产物，其除具有 很高的致癌毒性、遗传毒性外，还有产生一定的 雌激素效应。能引起雌性动物卵巢功能障碍，抑 制雌激素的作用，使雌性动物不孕、胎仔减少、 流产等。低剂量的二恶英能使胎鼠产生腭裂和肾 盂积水。流行病学研究发现，在生产中接触 2 ， 3 ， 7 ， 8-TCDD 的男性工人血清睾酮水平降低、促卵 泡激素和黄体激素增加，提示它可能有抗雄激素 (Antiandrogen)和使男性雌性化的作用。
含义
9 邻苯二甲酸酯类
双-n-丁基邻苯二甲酸酯
含义
9 邻苯二甲酸酯类
邻苯二甲酸二(2-乙基己)
特点
1.种类繁多，分布范围广。
2.不一定遵循“剂量大小决定危害”的传统毒理学 观点。 3.虽然种类、结构、性质和作用机理存在差异，但 均对表现出的雌激素效应都有着不同程度的贡献。 4.不单单与污染物有关，还与生物本身的特性有关。
含义
8 双酚类
双酚A
含义
9 邻苯二甲酸酯类 邻苯二甲酸酯 (PAEs) 是一类广泛应用的合成有机 化合物，主要用作增塑剂和某些行业的溶剂，也 可用于涂料、印染、化妆品生产。代表物为邻苯 二甲酸二乙酯、双 -n- 丁基邻苯二甲酸酯、邻苯二 甲酸二(2-乙基己)酯(DEHP)。通过动物实验表明， 其亚急性毒性主要表现为损害肝、肾、睾丸，抑 制精子形成，影响生殖机能等。另对大白鼠饲料 投放DEHP后雌性大白鼠性周期加长，妊娠期死亡 率上升，并出现胎鼠畸形，低龄雄性大白鼠出现 精管萎缩和前列腺减重的症状。
环境化合物的联合毒性作用
• 理论基础
等效应曲线法用以研究2 种化合物近似相加的联合 作用，是一种比较理想的 模型。左图为联合作用等 效应曲线效应曲线判断2 种金属联合作用方式的示 意图
联合作用等效应曲线
重金属联合作用于斑马鱼的96h-LC50结果
（1）Cu-Cd 和Cd-Cr 对斑马鱼联合作用的LC50分别落于95%置信区间下 限线下侧，属于协同作用 (2)而Cu-Cr对斑马鱼联合作用的LC50落于95%置信区间上限线上侧，属 于拮抗作用。
参考文献： 欧小兵，李海云，陈永煌，卢文芳.铜、镉对水螅的急性和联合毒性作用,环境 污染与防治，2006，28（8） 宋志慧，王庆伟.Cu2+、Cd2+ 和Cr6+ 对斑马鱼联合毒性作用和生物预警的研究， 生态毒理学报，2011，6（4）361 - 360
增强作用
• 一种环境化学物本身对机体并无毒性，但是能使与其同时进入机体的另 外一种环境化学物的毒性增强，这种作用被称为增强作用
拮抗作用
• 两种环境化合物同时作用于机体时，其中一种化学物可干扰另外一种化 学物的生物学作用，或者是两种化学物相互干扰，使混合物的毒性作用 低于各自单独作用的强度之和，这种作用被称为拮抗作用
暴露时间为48、96、 168 h 的AI 分别为 0.193、0.509、0.783， 为协同作用
当采用毒性1∶1 进行试验时
暴露时间为24 h 的AI 为-0.163，为 拮抗作用
暴露时间48 h 的AI 为0.029，为相加作 用；96、168 h 的AI 分别为0.471、0.585， 为协同作用
相加作用协同作用两种或者是两种以上环境化合物同时作用于机体所产生的生物学作用的强度远超过各类化学物单独作用的总和这种作用被称为协同作用增强作用一种环境化学物本身对机体并无毒性但是能使与其同时进入机体的另外一种环境化学物的毒性增强这种作用被称为增强作用拮抗作用两种环境化合物同时作用于机体时其中一种化学物可干扰另外一种化学物的生物学作用或者是两种化学物相互干扰使混合物的毒性作用低于各自单独作用的强度之和这种作用被称为拮抗作用独立作用两种或者是两种以上环境化合物同时作用于机体各自的作用方式途径受体和部位不同彼此互无影响仅表现为各自的毒性作用对此称为独立作用在对环境化学物联合毒性实验研究过程中发现
Cd2+、Pb2+、Hg2+对膨胀肾形虫的毒性效应
Cd2+、Pb2+、Hg2+对膨胀肾形虫的毒性效应摘要：研究了重金属Cd2+、Hg2+和Pb2+对膨胀肾形虫（Colpoda inflata）的毒性效应。
在3种重金属离子作用下，膨胀肾形虫的生长受到明显的抑制，对膨胀肾形虫的毒性从大到小依次为Hg2+、Pb2+、Cd2+。
联合毒性实验结果表明，3种重金属离子的不同配比下，联合作用类型和强度有一定的差异。
Cd2+-Pb2+在浓度比1∶1和毒性比1∶1时均为拮抗作用；Pb2+-Hg2+在浓度比1∶1时为协调作用，毒性比1∶1时先表现为拮抗作用后表现为协同作用；Hg2+-Cd2+在浓度比1∶1时为协同作用，毒性比1∶1时为拮抗作用；Cd2+-Pb2+-Hg2+在浓度比1∶1∶1时均为协同作用，毒性比1∶1∶1时由拮抗作用逐渐转为协同作用。
关键词：重金属离子；膨胀肾形虫；急性毒性；联合毒性纤毛虫是由单细胞构成的完整的生命体，具有生长、呼吸、代谢、排泄等一切生命活动。
纤毛虫与它们所在的环境密切接触，能对外界环境的变化做出敏捷的反应，且绝大多数纤毛虫种类为世界性分布，不受季节和地区差异的限制，因此在环境污染监测中具有不可替代的作用[1-3]。
在20世纪初，水生纤毛虫就开始应用于淡水生态系统的监测中，目前水生纤毛虫作为指示生物已广泛用在淡水水环境的污染指示与评价中[4-7]，而对土壤纤毛虫重金属毒性状况的研究，尤其是重金属联合毒性的研究并不多见。
作为矿业资源枯竭型城市，黄石市正处于城市经济发展转型期，其土壤中存在的大量重金属离子严重影响该地区的生态系统，矿区土地的修复与利用已成为经济发展的瓶颈。
选择广泛存在于自然环境的膨胀肾形虫为受试生物，黄石市土壤中常见的金属Cd、Pb和Hg为毒物，通过单一毒性实验得出半数抑制浓度（IC50），为更准确地评价重金属对土壤微生物的毒性提供基础数据和技术支持。
在单一毒性实验的基础上，进一步研究3种金属离子对膨胀肾形虫的联合毒性效应，对重金属污染土壤的再利用、环境质量评价及生态修复提供科学依据有重要的现实意义。
环境毒理学第二章
⑶最小有作用剂量（MEL） 也称中毒阈剂量或中毒阈值，指外源化学物按 一定方式或途径与机体接触时，在一定时间内，使某 项灵敏的观察指标开始出现异常变化或机体开始出现 损害作用所需的最低剂量。
• MEL确切应称为最低观察到作用剂量(LOEL)或最
低观察到有害作用剂量(LOAEL) • LOEL：观察到任何效应的最低剂量。
6. 效应（Effect)与反应(Response) 效应：一定剂量的外源化学物与机体接 触后所引起的生物学变化。量效应和质效应 反应：一定剂量的外源化学物与机体接 触后，呈现某种效应并达到一定程度的比率， 或产生效应的个体数在某一群体中所占的比 例。
二、急性毒理作用带(Zac) • 指毒性上限与毒性下限之比值。 上限值：LD50（LC50） 下限值：急性阈值（Limac)≈ MEL 即Zac=LD50（LC50）／Limac • Zac值大，引起急性中毒死亡的危险性小； 反之表明引起死亡的危险性大。
环核苷磷酯酶；脑腺苷酶；蛋白激酶、磷酸化激酶等
M：硝基酚、醌、过氧化物、醛类、二恶英、重金属Cd、Pb、
Hg等
（三）毒物引起的细胞功能障碍
六、影响毒性作用的因素
环境化学物的结构和性质
机体状况 接触条件 环境因素
（一）环境化学物的结构和性质
1、化学结构与毒性：构效关系研究 ★影响其毒作用的性质 ★影响毒作用的大小。
三、剂量效应（反应）关系 • 剂量—效应关系：描述外源性化学物的剂量水平与所引 起的个体或群体的量效应之间的相互关系； • 剂量—反应关系：描述外源性化学物的剂量水平与所引 起的效应发生率之间的相互关系。 1、剂量—效应（反应）关系的基本类型： （1）直线型：仅在一些体外试验中一定剂量范围内存在。 （2）抛物线型：将剂量换成对数值后，可转化为直线。 （3）S-形曲线（Logistic growth curve):
名词解释污染物的联合作用
名词解释污染物的联合作用联合作用是指多个物质在特定环境中相互作用，产生协同效应的过程。
在环境污染领域，污染物的联合作用是指多个污染物在同一环境中同时存在，相互之间发生物理、化学或生物学反应，进一步加剧对生态环境和人类健康的风险。
一、污染物的概念和分类污染物是指任何对环境具有潜在或实际的有害影响的物质或能量。
根据来源和性质的不同，污染物可以分为无机污染物、有机污染物和放射性污染物。
无机污染物主要包括重金属、酸性物质和氮、磷等营养盐。
有机污染物包括挥发性有机化合物、卤化有机物和多环芳烃等有机化合物。
二、污染物的单一作用和联合作用单一污染物往往对环境和人类健康产生一定的影响，但有时相互作用可能产生更大的影响。
污染物的单一作用是指单个污染物对环境的直接破坏或人类健康的危害。
例如，重金属污染物镉可以直接引起土壤酸化和影响作物生长；有机污染物苯可以引起空气污染，导致呼吸系统疾病。
而污染物的联合作用是指多个污染物之间的相互作用，产生协同效应，导致对环境和人类健康的风险增加。
例如，重金属污染物与有机污染物共同存在时，可能会相互吸附，导致毒性增强；挥发性有机化合物与氮氧化物共同存在时，可能会生成臭氧，加剧空气污染。
三、污染物联合作用的机制污染物联合作用的机制复杂多样，可分为物理、化学和生物学三个方面。
1.物理机制：物理作用主要通过污染物之间的相互吸附、聚集和分配等方式发生。
当不同种类的污染物共存时，它们可能会相互吸附到同一颗粒表面，从而增加其对环境和生物的毒性。
此外，污染物还可以通过聚集形成沉积物，影响水体的透明度和生物的富营养化。
2.化学机制：化学作用包括溶解度、反应和转化等过程。
不同种类的污染物在水体、土壤或大气中可以发生化学反应，产生新的化学物质。
例如，氮氧化物和挥发性有机化合物在光照条件下，可以产生臭氧，从而加剧空气污染。
此外，一些污染物还可能相互转化为更有毒的物质。
3.生物学机制：生物作用主要通过生物体的生活活动发生。
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• 理论基础
等效应曲线法用以研究2 种化合物近似相加的联合 作用，是一种比较理想的 模型。左图为联合作用等 效应曲线效应曲线判断2 种金属联合作用方式的示 意图
联合作用等效应曲线
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重金属联合作用于斑马鱼的96h-LC50结果
（1）Cu-Cd 和Cd-Cr 对斑马鱼联合作用的LC50分别落于95%置信区间下 限线下侧，属于协同作用 (2)而Cu-Cr对斑马鱼联合作用的LC50落于95%置信区间上限线上侧，属 于拮抗作用。
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解释说明：
采用水生毒理联合效应Marking 相加指数法，进行联合毒 性大小的评价。在求得联合毒性的IC50 值后，用式（1） 求得生物毒性相加作用之和（S）： S= Am/A1+ Bm /B1 · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · （1） 式中：A1、B1 分别为A、B 毒物的毒性（IC50 值）；Am、 Bm分别为复合污染联合毒性中各毒物的毒性（IC50 值）。 将S 转换成相加指数（AI）。 当S≤1 时，AI=（1/S）-1.0；当S＞1 时，AI=S×（-1）+1.0。 最后用AI 评价毒物的联合效应，AI＞0 为大于相加作用， 即协同作用；AI＜0为小于相加作用，即拮抗作用；AI=0 为相加作用
铜与乙草胺对浮萍的联合毒性效应
采用以体数、鲜重和叶绿素为测试指标的浮萍生长抑制 试验，评价Cu 和乙草胺单一（本次说明不对单一毒性进 行阐述）和复合污染的毒性效应。结果表明Cu 和乙草胺 对浮萍的联合毒性作用与浓度组合及暴露时间密切相关：
实验结论：
当采用浓度1∶1 进行试验时
暴露时间为24 h 的相加指数（AI） 为0.057，联合毒 性为相加作用
独立作用
• 两种或者是两种以上环境化合物同时作用于机体，各自的作用方式、途 径、受体和部位不同，彼此互无影响，仅表现为各自的毒性作用，对此 称为独立作用
举例论证
在对环境化学物联合毒性实验研究过程中发现：多种 化学同时作用于生物体时，往往会呈现出十分复杂的 交互作用。比如： （1）同一组实验中各种化合物浓度不变时，会随着 暴露时间的不同而会产生不同的毒性作用 铜与乙草胺对浮萍的联合毒性效应 （2）不同化合物的不同搭配会对同一种生物会产生 不同的毒性作用 Cu2+、Cd2 + 和Cr6 +对斑马鱼联合毒性作用
环工1401班 冷文鹏
• 定义与分类
凡是两种或两种以 上的的化学物同时 或短期内 先后作用 于机体所产生的的 综合毒性作用，称 为化合物的联合毒 性作用。
相加作用
定义：多种环境化学物同时作用于机体所产生的生 物学作用的强度是各自单独 作用的总和，这种作用 被称为相加作用。
协同作用
• 两种或者是两种以上环境化合物同时作用于机体，所产生的生物学作用 的强度远超过各类化学物单独作用的总和，这种作用被称为协同作用
暴露时间为48、96、 168 h 的AI 分别为 0.193、0.509、0.783， 为协同作用
当采用毒性1∶1 进行试验时
暴露时间为24 h 的AI 为-0.163，为 拮抗作用
暴露时间48 h 的AI 为0.029，为相加作 用；96、168 h 的AI 分别为0.471、0.585， 为协同作用
参考文献： 欧小兵，李海云，陈永煌，卢文芳.铜、镉对水螅的急性和联合毒性作用,环境 污染与防治，2006，28（8） 宋志慧，王庆伟.Cu2+、Cd2+ 和Cr6+ 对斑马鱼联合毒性作用和生物预警的研究， 生态毒理学报，2011，6（4）361 - 360
Cu2+、Cd2 + 和Cr6 +对斑马鱼联合毒性作用
为了研究重金属对水生生 结果表明: Cu2+、Cd2 +和 物的联合毒性作用，以斑 Cr6 +对斑马鱼的96 h-LC50 马鱼为受试生物，采用半 分别为0.296、17.72 和 静态法，在研究Cu2 +、 64.64 mg· L－1 ，毒性顺序 Cd2 + 和Cr6 + 对斑马鱼单一 为Cu2 +＞ Cd2 +＞Cr6+，其 毒性的基础上，以获得的 中Cu2+ 为高毒质，Cd2+和 Cu2+、Cd2 + 和Cr6 + 的96 hCr6+为低毒物质;Cu-Cd、 LC50数据，利用等效应曲 Cu-Cu和Cd-Cr 对斑马鱼毒 线法研究了Cu-Cd、Cu-Cr 性作用类型分别为协同作 和Cd-Cr 的联合毒性作用。 用、拮抗作用和协同作用
联合毒性作用的等效应曲线
Cu-Cd 协同作用等效应曲线
Cd-Cr 协同作用等效应曲线
联合毒性作用的等效应曲线
Cu-Cd 协同作用等效应曲线
• 结论
综上所述: Cu2+、Cr6+ 共存时，对斑马鱼联合作用为毒性增加的 协同作用 而Cu2+ 与Cr6+ 共存时，对斑马鱼联合作用为毒性降低 的拮抗作用
增强作用
• 一种环境化学物本身对机体并无毒性，但是能使与其同时进入机体的另 外一种环境化学物的毒性增强，这种作用被称为增强作用
拮抗作用
• 两种环境化合物同时作用于机体时，其中一种化学物可干扰另外一种化 学物的生物学作用，或者是两种化学物相互干扰，使混合物的毒性作用 低于各自单独作用的强度之和，这种作用被称为拮抗作用