中国已上市中药注射剂品种
中药制剂的有效性、安全性及风险控制
中药制剂的有效性、安全性及风险控制以下文章来源于中国食品药品监管杂志，作者刘素彦梁爱华等摘要近年来，学术界和社会上对中药注射剂的有效性和安全性存在一定争议。
自1985 年我国实施《新药审批办法》以来，相继出台了《中药注射剂研究的技术要求》《中药注射剂指纹图谱研究的技术要求（暂行）》《中药注射剂色谱指纹图谱实验研究技术指南（试行）》《中药、天然药物注射剂基本技术要求》《中药注射剂临床使用基本原则》等一系列旨在规范和指导中药注射剂安全性评价以及临床用药的指导原则和技术规范，为提高中药注射剂质量、降低用药风险提供了保障。
2020 年，喜炎平注射液、热毒宁注射液等8 种中药注射剂被纳入国家卫生健康委《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》，为我国抗击新冠肺炎疫情做出了贡献。
本文对中药注射剂的临床疗效、安全性以及风险防控思路等进行了概括和总结，旨在为读者提供客观信息，为中药注射剂的临床合理应用和生产风险防控提供参考。
关键词中药注射剂；有效性；安全性；不良反应；风险防控措施基金项目国家重大科技专项（2015ZX09501004）；中国中医科学院自选课题 ( ZZ-13-035-10，ZZ10025，ZZ13-YQ-055）；中国中医科学院中药研究所项目（ZXKT19014，ZXKT17060，ZXKT17022）自1963 年《中国药典》收录第一个中药注射剂以来，中药注射剂经历了一个快速的发展阶段，尤其是20 世纪末期和21 世纪前10年在我国临床上应用广泛。
中药注射剂按功能可分为理血剂、清热剂、补益剂、开窍剂、抗肿瘤剂、解表剂等，在治疗心脑血管疾病、感染类疾病、肿瘤等方面发挥了很大的作用。
但中药注射剂的安全性问题一直受到业界关注，随着2006年鱼腥草注射液不良反应事件的发生，中药注射剂的安全性问题成为社会广泛关注的焦点。
2009年，原国家食品药品监督管理局发布《关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知》，希望通过安全性再评价工作，全面提高中药注射剂的质量可控性、安全性、有效性，控制中药注射剂风险。
合理使用中药注射剂的原则
五、疗程合理 临床上为了维持药物在体内的有效浓度．达到治疗日的， 需要连续用药至一定的次数或时间，这一过程称为疗程。疗 程长短和用药间隔时问，是根据病情、药物的作用和体内代 谢过程来决定的。 中药注射剂也应有用药疗程，但丰H相关研究还不够充 分。说明书上一般有给药的疗程，临床遵照执行时也要把握 “中病即止”的原则。中药注射剂的优势在于快速取效，适 用于急症处理，对于慢性病证，其风险较口服用药大。因此， 取效后可改用口服制剂，避免长期使用引发不良反应／不良 事件。用药后若无显著疗效，应改变治疗方案，更换其他药 物。
另外，患者用药时的身体状态与不良反应的发 生也有关联．空腹、饥饿、精神紧张、过度疲倦时 均易发生不良反应。使用中药注射剂时，若患者精 神状态不佳或空腹，容易诱发低血糖反应、过敏反 应和胃肠道反应等。
三、认真阅读药品说明书 药品说明书是对药品依法审评的结论，也是规 范临床医护人员正确用药的标准，具有法律效力。 《药品管理法》对药品说明书的内容作了严格而明 确的规定，以保证药品说明书内容的规范性及准确 性。临床医护人员正确阅读中药注射剂说明书，并 根据说明书的要求予以合理应用，是保证中药注射 剂有效发挥临床疗效、减少不良事件发生的关键。
二、因人制宜 人的休质存在着个体差异，不同个体由于遗传基 因、体内代谢酶、免疫系统、生活环境及健康状况 等有差异，对药物的反应也不尽相同，用药时需加 以注意。 过敏体质患者易发生不良反应，且在正常剂量 或小于正常剂量的情况下也可能发生严重的不良反 应；这类患者使用中药注射剂发生过敏反应的机率 就比较高；对某种中药注射剂或其中某种成分过敏 的患者．不宜使用同类或含有同种成分的注射剂。
六、注意特殊人群用药 儿童正处于生长发育期，其组织器官发育不成 熟，对药物作用敏感，比成人更易发生不良反应。 据河南省食晶药品评价中心数据显示，在涉及清开 灵注射液的3 660例ADR／ADE报告中，0～14岁儿 童861例，占总例数23.52％，其中，3岁以下儿童 364例，占儿壹总数42.28％。说明儿童不良反应发 生率高于成人，尤其3岁以下为高。另有研究报道 2000～2010年间106篇喜炎平注射液不良反应文献 中，儿童病例占69.01％。
中药注射液注册调研报告
封面密级：■公开□秘密□机密□绝密中药注射剂法规监管以及我国中药注册剂注册申报和审评情况调研报告项目品类：中药注射剂项目调研人：XXXXXX调研日期：20XX年XX月XXXXXXXX公司二〇XX年XX月目录中药注射剂法规监管以及我国中药注册剂注册申报和审评情况调研报告内容目录封面 (1)目录 (2)调研报告 (3)1.当前我国中药注射剂的研发与监管现状 (3)1.1 中药和中药注射剂的监管机构 (3)1.2 法规和监管沿革 (5)2．中药注射剂注册概况 (9)3. 国内药企中药注射剂新药的研发现状 (12)3.1 YYYY药业中药注射剂研发情况概述 (12)3.2 DDDD药业中药注射剂研发情况概述 (13)3.3 JTXY中药注射剂研发情况概述 (13)3.4 BJSTSS中药注射剂研发情况概述 (13)4. 国内已上市中药注射剂品种总体分析 (14)4.1 国内已上市的主要中药注射剂品种 (14)4.2 国家XXX用药目录制度和合理用药重点监控目录对中药注射剂的潜在影响 (17)5. 已上市中药注射剂再评价 (17)6. 小结 (18)调研报告1.当前我国中药注射剂的研发与监管现状中药是以中国传统医药理论指导采集、炮制、制剂，说明作用机理，指导临床应用的药物，在我国，中药接受国家药品监督管理局和国家中医药管理局的监督管理。
其中，中药注射液作为特定时代的产物，诞生在我国建国初期卫生条件落后，缺医少药，疾病肆虐的特殊历史条件下。
中国药典对中药注射液的定义是将中药材提取、纯化后制成可注入人体体内的溶液、乳状液，又或者溶液粉末等。
在上世纪六七十年代，中药注射剂得到一段快速发展的“黄金时期”，至上世纪八十年代，已经研发出1400多种中药注射剂。
但随着医学的不断研究，以及临床不良报告逐渐增加，目前9成以上的中药注射剂已被淘汰。
2015年版和2020年版《中国药典》中只收录了5种中药注射剂（XXX注射液、注射用XX（冻干）、XX注射液、XX注射液和注射用XXX）。
参芪扶正注射液
明显者可每日两瓶。
提高机体免疫力：视气虚程度而定，一般一日一瓶，静脉滴注，3－7天
为一疗程。
参芪推广理念
数字化中药（DTCM）：以中医药理论为指导，运用现代信息技术、分子技术、基
因组学、化学组学、蛋白组学等理论与方法，对中药研发、生产、质检及临床全过程进行 数字化控制，使其质量稳定，临床安全有效，核心是系统生物学理论与方法。
参芪指纹图谱谱图库构建体系
不 同 产 地 不 同 采 收 期 不 同 炮 制 方 法 不 同 药 用 部 位 不 同 提 取 方 法 不 同 制 备 方 法 不 同 制 备 方 法 不 同 工 艺 方 法
药材指纹图谱
中间体指纹图谱
参芪成品指纹图谱
中药指纹图谱库
参芪推广理念
化学成份指纹图谱：参芪成分的鉴定（已鉴定33个）
证候者，都甚相宜。参芪扶正注射液的正式批准面市，是一件弘扬传统医
药的功绩，可使众多患者受益。
中国科学院院士 中国中西医结合学会会长
竞争产品对比分析
竞争产品的不良反应
药品名称
参麦注射液
组方
人参、麦冬
主要不良反应
过敏反应：药疹、过敏性休克 毒性反应：心血管系统、神经系统、肝脏损害 过敏反应：皮肤瘙痒难忍、出现荨麻疹或丘疹，伴 有高热、寒战、胸闷、心慌气短、烦躁、口干、呕 吐等。 毒性反应：消化系统、心血管系统、其他
以中医药理论为指导
研发
生产
质检
临床
应用现代科学技术 进行数字化控制
数字化
标准化
数字化中药 我们在路上
现代化
参芪推广理念
GAP药材基地：
丽珠集团在甘肃陇西、山西浑源设立了党参、黄芪GAP基 地。以GAP种植为源头，从源头上保证品质。 重视生药研究，建立药材基因指纹图谱。
全方位质量控制下的热毒宁注射液
全方位质量控制下的热毒宁注射液热毒宁注射液于2005年获国家食品药品监督管理局批准上市，由康缘药业在名老中医临床经验方的基础上，历经10年时间研发的、拥有自主知识产权的创新中药注射剂。
该品种热毒宁注射液由青蒿、金银花、栀子三味药组成，具有清热、疏风、解毒之功效，临床上用于外感风热所致感冒、咳嗽，症见高热、微恶风寒、头痛身痛、咳嗽、痰黄；上呼吸道感染、急性支气管炎见上述证候者。
在“中药注射剂安全性的前提应在于质量控制”的理念的指引下，康缘药业开展了大量研究工作，建立了热毒宁注射液的现代质量控制体系：一是建立药材规范化种植基地，为中药注射剂提供质量稳定的原料药材来源，建立供应商资格审查、现场审计及原辅料质量检验SOP，杜绝不合格原辅材料进入生产环节；二是开展了系统的化学成分研究，做到成分基本清晰，率先达到SFDA 《中药、天然药物注射剂基本技术要求》，为质量控制提供了基础和依据；三是建立了以多成分含量测定、指纹图谱、近红外旁线/在线等多种现代分析技术集成的全过程质量控制系统；四是建立了完善的生产过程工艺控制体系、质量保证体系和风险控制体系；五是结合国家实施的电子监管码，通过开展大规模的不良反应集中监测以及循证医学评价，验证了所建立质量控制体系的科学性和可靠性，能对中药注射剂安全性问题的解决发挥重要作用。
热毒宁注射液申请发明专利18件，已有12件发明专利获得授权，专利的保护范围涵盖该药品的组方、制备工艺、质量控制方法、制药用途等，形成了全方位的专利保护网络。
在质量控制上，其多成分的鉴别、含量测定，指纹图谱等技术不仅获得了国家发明专利，而且这些专利技术已经载入了该品种的国家药品标准之中，达到了专利技术与法定标准的完美结合。
热毒宁的专利技术被评为第六届中国国际专利与名牌博览会特别金奖；2011年，围绕热毒宁注射液的全过程质量控制技术荣获江苏省科技进步一等奖。
(研究院陈凤龙)。
十大自主创新药
十大自主创新药随着国家新药审批制度法规和理念的不断完善，中国新药审批更加重视产品的创新性，新药获批上市的难度不断加大，每年上市的药品数量明显减少。
并且在实施国家临床路径和付费方式改革等政策可能完全颠覆医院处方习惯的大背景下，专业代理商更渴望有临床优越性的品种。
因此，尽管本次发布的新品尚未有更多的市场表现，参会代理商反应热烈。
获奖企业代表领奖后，立即受到代理商的围堵，双方交换名片，咨询产品信息。
“2011中国十大重磅处方药”。
银杏内酯注射液生产商：成都百裕科技制药产品透视：该品是国际上第一个银杏叶有效部位制剂，是2008年《中药天然药物注射剂基本技术要求》执行后审批上市的第一个银杏类注射剂。
它突破了传统中药注射剂成分不清楚、机制不明确、有害物质不可控的缺点，是分子式结构清晰、指纹图谱控制的现代化数字中药。
银杏内酯注射液的主要功效是神经保护和改善循环障碍性疾病，其中白果内酯具有强大的神经保护功能，银杏内酯发挥了高效的再通血流能力。
两者相互协同，为神经系统和循环系统疾病患者提供了新的治疗方法。
卖点：新审批办法批准的第二个中药注射剂，拥有自主如识产权，独家生产。
注射用重组人尿激酶原生产商：上海天士力药业产品透视：pro-UK是目前世界上唯一用CHO系统表达并产业化制备的一种新型溶血栓药物，用于由血栓引起的急性心肌梗死的治疗，并有治疗外周血管血栓及由血栓引起的缺血性组织坏死类疾病的应用前景，还可开发成预防治疗血栓病的药物。
卖点：一类新药，拥有自主知识产权，独家生产。
注射用比伐芦定生产商：深圳信立泰药业产品透视：比伐芦定为抗凝血酶药物，适用于择期经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的抗凝。
2010年，原研比伐芦定取得了4.4亿美元的收入，其中4.1亿美元来自美国，比2009年增长10%。
卖点：国内首家上市，独家生产。
硝酸布康唑阴道乳膏生产商：昆明滇虹药业入选理由：该品由美国Syntex公司开发，1986年在美国上市，在美国疾病控制和预防中心(CDC)制定的推荐治疗方案中，2010硝酸布康唑阴道乳膏被推荐为治疗外阴阴道念珠菌病方案的首选药物。
中国已上市中药注射剂品种
中国已上市中药注射剂品种分析一、中药注射剂概述中药注射剂，《中药注射剂学》的定义是“中药注射剂是指以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药或天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的无菌溶液、混悬液或临用前配成溶体的灭菌粉末供注入体内的制剂”。
著名学者周超凡研究员提出以下定义：中药注射剂一般系指在中医药理论与经验的基础上，采用现代科学技术与方法，从中药或其他天然药中提取有效物质制成，功能主治用中医药术语或同时用中医药术语与相关的西医药术语联合表述的供注人体内的各种无菌制剂。
上世纪50年代中期到60年代初期,上海等地研制出“茵栀黄注射液”、“板蓝根注射液”等20余个品种。
70年代以来,全国研制成功并应用于临床的中药注射剂品种较多,除了《中华人民共和国药典》收载以外,各省市卫生部门还陆续制定了“中草药制剂规范”、“标准”,收集大量的中药注射剂。
80年代后中药注射剂又掀起了研究热潮,取得了可喜的成果。
1995年版《中国药典》收载中药注射剂2个,部颁标准收载中药注射剂70个品种。
二、中药注射剂产业概况随着临床对中药注射剂的认知，中药注射剂逐渐成为一个产业，2007年年销售额已经超过200亿元，每年有4亿人次使用中药注射剂。
但是，随着2008年刺五加注射液、茵栀黄注射液、双黄连注射液相继出现使用致死事件，加上几年前的鱼腥草注射液、舒血宁注射液等中药注射剂事件，中药注射液备受质疑。
在北京，有些大型综合性医院甚至已将中药注射剂清除出药房。
从北京市药品不良反应发生情况的统情况看，2007年，在上报的所有药品不良反应中，化学药品占86.7％，中成药占11.9％，生物制药占1．4％。
2008年，在药品不良反应统计中，化学药品占86.1％，中成药占13.2％，生物制药占0．74％。
中成药发生不良反应的比例远低于化学药品；作为中成药一部分的中药注射剂的不良反应的比例，更是低于化学药品。
尽管相对化学药品，中成药的不良反应不高，但在中成药的不良反应中，中药注射剂占据了最大的比例。
安全有效的中药注射剂
临床使用安全
■上市6年以来按人均使用3支/日，10日一疗程
计，全国总计超过 250 万人次使用，未见严重不 良反应报道
丹红注射液正在开展的安全性研究项目
1，丹红注射液质量及安全性再评价研究
李大魁 王汝龙 李玉珍等国家药监局权威专家牵头 北京药学会药品技术评估中心组织 从疗效、安全性、药物经济学、药品质量等四方面开展研究
丹红注射液建立了临床用药安全日报系统，及时监测、 报告和处理药品不良反应问题，对人民用药安全高度重视。 该系统还为丹红注射液广泛使用下的再评价提供了科学的参 考数据与资料，得到业内专家的认可。
8，国际合作研究
2008年步长集团与国际著名电生理专家严干新教授达成共识：在
Main Line Health Heart Center 及Lankenau Institute for Medical Research 实验室，按美国先进药物安全性评价标准和要求开展丹红安 全性研究。 实验结果进一步证明了丹红注射液的安全性。
目 录
1
安全的丹红注射液
2
有效的丹红注射液
步长倍通丹红注射液安全八项措施
，一品一厂 2，GAP药源基地 3，先进设备
1
4，专业管理 5，专业技术工人 6，步长医院同步使用
7，安全管理平台
8，国际合作研究
1、一品一厂：菏泽步长制药仅生产丹红注射液一个产品
专业，专注，专心，专一于丹 红注射液生产； 充分体现“防差错，防混淆， 防污染”的GMP原则
同时，邀请张伯礼院士、罗国安教授、屠鹏飞教授等业
内一流，国际知名的专家来企业进行现场指导。有效保 证了管理水平和生产质量。
5，专业技术工人：大学生从事生产操作
丹红注射液的技术工人均来自步长陕西国际商贸学院药
中药注射剂及安全性
中国药典收载中药注射剂概况： [1963年版中国药典] 品种2种：毒毛旋花子甙K注射液、洋地黄毒甙注射剂。 特点：中药注射剂收载于中国药典始于1963年版中国药 典，而且是作为西药收载的。
[1977年版中国药典] 品种23种：丁公藤注射液、八厘麻注射液、毛冬青注射 液、丹皮酚注射液、丹参注射液、汉肌松注射液、汉桃 叶注射液、田基黄注射液、亚硫酸氢钠穿心莲内酯、冰 凉花甙注射液、灯盏细辛注射液、盐酸农吉利碱注射 液、青叶胆注射液、空心莲子草注射液、盐酸八角枫碱 注射液、盐酸川芎嗪碱注射液、盐酸麻黄碱注射液、莪 树油注射液、莪树油乳注射液、益母草注射液、黄藤素 注射液、野木瓜注射液、傣肌松注射液。 特点：收载品种最多。
[1985年版中国药典] 品种1种：盐酸麻黄碱注射液。 [1990年版中国药典] 品种0种：没有中药注射剂收载。 特点：取消收载中药注射剂。
已上市中药注射剂变更研究指导原则
已上市中药注射剂变更研究指导原则（讨论稿）已上市中药注射剂变更研究指导原则目录一、概述 (3)二、基本原则及要求 (4)三、变更药品规格和/或包装规格 (5)四、变更药品处方中已有药用要求的辅料 (7)五、变更生产工艺 (10)六、变更药品生产场地 (11)参考文献………………………………………………………………著者…………………………………………………………………已上市中药注射剂变更研究指导原则一、概述本指导原则主要用于指导申请人开展已上市中药注射剂的变更研究。
变更是指对已获准上市中药注射剂在生产、质量控制、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。
这些变化是否影响中药注射剂的安全性、有效性及其质量可控性，需要针对拟发生的变化开展相应的研究验证工作。
申请人应当评估其变更对中药注射剂安全性、有效性和质量可控性的影响，进行相应的技术研究工作，以确保中药注射剂的安全性、有效性及质量可控性。
在完成相关工作后，向药品监管部门提出补充申请。
已上市中药注射剂的变更应建立在充分研究、全面评估的基础上。
本指导原则目前主要涉及以下项目：变更药品规格、变更药品处方中已有药用要求的辅料、变更生产工艺、变更药品生产场地等。
对于其他情况，宜根据变更的具体情况，按照《已上市中药变更研究技术指导原则》及本指导原则的基本要求，以及《药品注册管理办法》、《中药、天然药物注射剂基本技术要求》等药品注册管理文件的有关规定，根据产品的特性开展研究验证工作。
根据中药注射剂的特点，本指导原则对所述及的变更划分为二类：I类变更是指对药品的物质基础及其质量基本不产生影响，不会引起药品安全性、有效性变化的变更，一般可通过对变更前后药品物质基础及质量的比较分析和对药品安全性、有效性变化的评估，来判断变更前后的一致性。
II类变更是指对药品的安全性、有效性可能产生影响，仅通过对药品物质基础及质量等研究难以充分证明其变更对药品的影响，需要通过药学、药理毒理、临床试验等全面研究考察变更对药品的影响。
已上市中药注射剂将开展再评价
０ ８年 上 半年 是过 去 １ ０ 过 质 请 １０ ２件 ， ５ 涉及 ６４种 药品 ； 准 药 工 艺参 数 明确 ， 程 控 制 严 格 ， 量 侧 面表 明 了 ２０ １ 批 主 药品 年 来新 药贡献最薄弱 的 ６个时期之 品进 口申请 ９ ９件 ， 涉及 ８ ３种 药品 。 标准可控 完善 ， 治范 围确切 ，
则》 ， ） 以提 高技 术 门槛 ， 体现 中药保 有好 的 年 景 ， 有 不 如 人 意 的 时期 ， 为 了制造 这 种 蛋 白， Ｔ Ｇ Ｃ公 司从 也 护 管理 的前 瞻性 。 将 但所有数据都显示， 了个别年份 以 人 的基 因 中提 取 了抗 凝 血 酶 ， 其 同 除
全 （ 来源 ： 国新 闻 网 ） 说 明书 完善 等 。通 过 以 上措 施 ， 面 中 促进 中药保 护 已上市中药注射剂将开展再评价 提 高延 长 保 护期 门槛 ，
浈表 示 ，０ ９年将 对 中药 注射 剂 开展 药产业 的发展 。 ２０
一
。
此 外 ， 得 一 提 的 是 ， 机 构 的 值 该
《 指导 原 则 》分 为 总 则 、 般 要 外 ， 药 销 售 收入 还 是 呈 下 降 趋 势。 山羊 的 Ｄ Ａ结合在一起 （ 常情 况 一 Ｎ 通 新
求 、 次保 护 、 初 同品 种保 护 、 长 保 护 制 药公 司 面临 的 问题 是 ： 延 该 Ｎ 药品 专利 继 下 ， Ｄ Ａ控 制 羊 奶 中蛋 白的生 产 ， 期 五 个部 分。 续迎 来失 效 的 高峰 ， 而新 药 作 出的贡 以确保 该抗凝血 酶仅仅在 羊奶 中产
中药注射剂的安全性评价
[ 3]
, 尤其是
在抢救危急重症时, 发挥着其他中药剂型难于替代 的独特作用 , 安全 曾是中医药的一块金字招牌。 但随着龙胆泻肝丸致肾毒性、 鱼腥草注射剂被停用 等中药安全性事件不断曝光 , 安全性成了中医药界 一个最怕被触及 , 也最易受打击的软肋 问题
dentify components of drug
组成 药味数 1味 2 味 ( 17 种 ) 3 3 味 ( 11 种 ) 2 4 味( 7 种) 3 5 味( 4 种) 6 味( 5 种) 1 7 味( 1 种) 8 味( 3 种) 9 味( 1 种) 12 味 ( 1 种 ) 无鉴别药味数 2味 1 2 3 3 1 3味 4味 6味 7味 8味 合计 5 6 12 9 16 4 17 7 8
[ 5] [ 4]
。中药注
Байду номын сангаас
射剂的安全性一直是药品安全性评价中的一个热点 。本综述拟探讨涉及中药注射剂安全性评价 的主要问题: 药材来源、 处方组成、 制备工艺、 质量标 准、 功能主治、 机体差异及临床应用 , 以期为临床合 理应用中药注射剂提供一些参考[ 1] 。 1 药材来源的评价 中药材受产地影响极大, 产地不同 , 土壤、 气候、 采收季节等种植条件不同, 药材所含成分及含量有 很大差异 , 许多中药的基源往往有数种甚至数十种 , 不同基源的同一药材差别更大。中药的生产年限、 收获季节、 药用部位及炮制方法的不同 , 也会影响药 液的纯度
[ 2]
。而我国当前列入国家
标准的 109 种中药注射剂中, 共涉及 143 种中药, 属 于复方制剂有 50 种 ( 48. 57 % ) , 其中原料药 3 味以
注射剂再评价PPT课件
中药注射剂存在的问题
处方药味多, 成分不清楚, 质量难以控制。 ➢ 复方制剂59种，药味数超过 5 味的11种 • 清热解毒注射液 12 味 • 复方蛤青注射液 9 味 • 射干抗病毒注射液、清开灵注射液 8 味 • 伊痛舒注射液 7 味 • 复方风湿宁注射液、复方麝香注射液、肝净注射液、乳腺康
量稳定的措施； 列表说明所用直接接触药品的包装材料生产厂、药包材注
册证和所执行的包装材料标准。
生产工艺评价技术原则
包装材料 以下情况需提供药品与包材相容性研究资料 ➢ 采用非玻璃材质的包材； ➢ 稳定性试验显示注射剂中所含成份有改变的趋势； ➢ 直接接触药品的包装材料与注射剂可能发生相互作用； ➢ 其他情形。
生产工艺评价技术原则
已上市中药注射剂用生产工艺、原辅料及直接接触药品 的包装材料等应与实际生产情况一致。
应明确并固定具体生产工艺参数，其波动应在实际生产 范围内。
相关资料应能说明已上市中药注射剂能够保证不同批次 产品质量的稳定均一。
生产工艺评价技术原则
原料 处方组成及用量应与国家标准一致。 应提供相关质量标准，如有改变应提供批准证明文件。 处方中的有效成份、有效部位、提取物、药材、饮片等
不充分、药用物质基础不明确、生产工艺比较简单、质 量标准可控性较差，以及药品说明书对合理用药指导不 足、使用环节存在不合理用药等。
相关法规文件
关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知 (2009年07月16日) 全面开展生产及质量控制环节的风险排查，切实控制中药注射剂安全
隐患为提高中药注射剂的生产及质量控制水平，国家局组织制定了 《中药注射剂安全性再评价质量控制要点》。 中药注射剂生产企业必须对照《质量控制要点》要求，全面排查本企 业在药品生产质量控制方面存在的问题和安全风险，主动采取有效措 施，切实控制安全风险，提高产品质量。中药注射剂生产企业要强化 对原辅料供应商的审计，加强对制剂稳定性、产品批间一致性的研究 工作，要特别注意对热原、无菌和无效高分子物质控制的自我检查， 并开展关键工艺的验证工作，保证产品质量。企业经自查不能控制产 品质量风险的，应立即主动停产，或主动注销药品批准证明文件。
处方点评指南：中药注射剂
中药注射剂处方点评指南一、概述中药注射剂是指药材经提取、纯化后制成的供注入体内的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。
其药效迅速，便于昏迷、急症、重症、不能吞咽或消化系统障碍患者使用,在心脑血管疾病、呼吸系统疾病和肿瘤等疾病的治疗方面有着独特的治疗优势。
自抗战时期第一种中药注射剂（柴胡注射液）问世以来，已有多种中药注射剂被开发应用于临床，为国家多个药品目录所收载（见附件）。
然而，在中药注射剂的开发和临床应用范围不断扩增的同时，“葛根素注射液”、“鱼腥草注射液”、“刺五加注射液"、“茵栀黄注射液”、“双黄连注射液"等中药注射剂所引起的严重不良反应/事件，使得中药注射剂的安全性问题逐渐成为社会广泛关注的话题。
2011年4月25日，国家食品药品监督管理局发布的《2010年国家药品不良反应监测年度报告》指出，2010年全年,中药注射剂引起的不良反应/事件、严重不良反应/事件在中成药中的占比分别为50.9%、87.2%，在引起不良反应/事件、严重不良反应/事件排名前20位的中成药中，中药注射剂分别占据17位、20位。
由此可见，中药注射剂的安全性问题已不能忽视.为警示社会关注中药注射剂的使用，自2001年11月起，国家药品不良反应监测中心不断以发布《药品不良反应信息通报》的形式,将中药注射剂的不良反应情况告知社会，以促进中药注射剂的合理使用（《药品不良反应信息通报》相关中药注射剂信息见附件）。
纵观中药注射剂生产、流通、使用过程，导致不良反应/事件产生的原因，可归纳为:1。
药物自身问题，如：原料药材、制备工艺、组成成分、质量控制标准、运输和存储等不符合相关要求，未能保证药品质量；2. 安全性研究与风险管理缺乏，如临床前动物试验、临床试验、上市后临床研究等不足或不完整，未能充分证实药品的安全；3。
个体差异，如患者年龄、性别、生理状态、伴随治疗、合并用药、中医证候或体质等的不同，导致机体对药品的反应不同；4。
疏血通注射液的质量工艺与用药安全的相关性
疏血通注射液的质量工艺与用药安全的相关性疏血通注射液是第1个动物类中药注射剂，主要成分为水蛭、地龙，拥有5项国家发明专利，是公认最强效的中药破血逐瘀剂，也是SFDA批准的药品说明书适应症中唯一明确为脑梗死急性期，临床应用最广泛的急重症抢救中药。
其采用了现代生物提取技术制备，整个生产过程中仅采用生理盐水作为溶剂。
采用专利工艺，最大限度地保留药效成分和活性，同时去除无效物质和易引起过敏反应的异体蛋白、大相对分子质量物质。
物质基础研究已分离、鉴定出疏血通注射液中7类共56种单体化合物，相对分子质量100～1700，主要包括多肽、糖肽、内源性小分子等。
标签：疏血通注射液；质量标准；工艺；物质基础；安全性随着中药注射剂研发手段、生产设备/工艺、质量标准和质控手段的改进，其应用前景越来越广，但不断出现的严重不良反应或不良事件被停止或暂停使用，引起人们对其安全性的关注。
除生使用方法不得当、缺乏上市后再评价机制等原因外，生产工艺落后、质量标准不严格也是倒置中药注射剂存在安全性问题最重要的要因之一。
本文将以疏血通注射液为例，对中药注射剂的提取工艺和质量控制与用药安全进行初步探讨[1]。
1提取工艺直接关系中药注射剂安全性[2]提取工艺关系到中药注射剂的有效性，更直接关系到中药注射剂的安全。
疏血通注射液彻底摒弃了传统中药的提取分离方法，采用了现代生物提取技术制备。
其工艺主要包括“反复冻融”、“分子筛过滤”、“热压处理”等专利技术，最大限度地保留了药效成分和活性，除掉了无效物质和易引起过敏反应的异体蛋白、大相对分子质量物质。
而且整个生产过程中仅采用生理盐水作为溶剂，未引入任何有机溶媒，产品中也未添加任何辅料，最大程度上保证了产品安全。
疏血通注射液部分工艺步骤的方法及原理如下。
匀浆液制备：为保证提取完全采用了生物提取常用的方法——匀浆。
水蛭、地龙用生理盐水浸泡使其表面充分展开后，采用高速组织捣碎机利用高速转动的锋利刀片将组织切割破碎后，再使用匀浆器利用磨沙面相互摩擦将组织磨碎成直径小于0.5μm的匀浆液。
清开灵注射液不良反应的研究
清开灵注射液不良反应的分析来源：中华实用医药杂志作者：李培新李倩郭瑾清开灵注射液是在安宫牛黄丸古方的基础上研制而成，主要成分有水牛角、珍珠母、板蓝根等，具有清热解毒、化痰通络、醒神开窍、镇静安神的作用，药理实验证明该药有抗菌、抗病毒的作用，临床上广泛用于上呼吸道感染、病毒性肺炎、高热、脑血栓、急慢性肝炎等的治疗。
该药在取得良好疗效的同时，不良反应逐渐增多，我们收集了1994～2005年国内公开报道的清开灵注射液的不良反应146例，分析其不良反应<以下简称ADR）的根源、症状、发生规律，为临床预防ADR作为参考。
1 病例资料1.1 一般资料146例中，男50例，女36例，性别不详者60例；年龄18个月～82岁。
145例单独用清开灵静滴，1例合用氨苄青霉素<排除了氨苄青霉素的过敏反应），均溶于5%、10%葡萄糖注射液、5%糖盐注射液或0.9%氯化钠注射液中静滴。
有过敏史者3例，其余病例未提及是否有过敏史<但并不代表没过敏史）。
1.2 ADR的发生时间及结果146例中有122例在首次用药过程中发生ADR，占84%。
其中74例在用药30min内发生ADR，占51%，最迟发生在用药第7天。
多数患者在停药后对症治疗，逐渐痊愈，其中2例因休克而死亡。
1.3 ADR的临床症状1.3.1 过敏反应146例中50例为皮肤过敏反应，占34%，其中43例表现为过敏性药疹，全身或局部出现红色丘疹，瘙痒难忍，有时有烧灼感［1～6］。
1例表现为单纯性瘙痒［1］，1例表现为紫癜［4］，5例手臂剧痛难忍［5］。
1.3.1.2 过敏性休克146例中11例发生过敏性休克，占8%，表现为呼吸困难，面色苍白，口唇发紫，血压下降，心率减慢等休克症状［2，3，6］。
1.3.1.3 过敏性喉头水肿146例中9例发生喉头水肿，占6%，表现为突然感到咽喉堵塞，气促胸闷，呼吸困难，有窒息感，失声，面色苍白，有的伴有皮疹［2，3，6］。
中国公布2469个中药保护品种
［ ］董朝 青 ．柚子 中果胶和 生物 类黄 酮提取 分 离工艺及测 定 ３
研 究［ ． 沙： Ｄ］ 长 中南大学 ， ０ ． ２ ４ ０
［ ］中国药典委 员会 ．中国药典 （ ４ 一部 ） ｓ ． 京： 学工 业 ［ ］北 化
出版 社 。０ ５：１ ２０ ５ ．
ｗｉｈ ＤＩ ｍａ ｒ ｐ ｒ ｕ ａ ｓ ｒ ｔｏ ｅ ｉ Ｍ ｅ ｈｏ ： Ｕｓｎ ｎ ｒｎ ｉ ｓ ｔ ｎ ａ ｄ，ｆ ｃｏｓ ｆ ｄ ｎ ｍｉ ａ ｏ ｔｏ ａ ｅ ｔ Ｏ１ ｃ ｏ ｏ ｏ ｓ ｄ ｏ ｐ ｉｎ ｒ ｓｎ ｔ ｄｓ ｉ ｇ ａ ｉ ｇｎ ａ ｓａ ｄ ｒ ａ ｔｒ ｏ ｙ ａ ｃ ｄｓ ｒ ｉ ｎ ｒ ｐ ｓｕ ｉｄ ｏ Ｈ ｆｓ ｌ ｔ ｎ，ｃ ｎ ｅ ｔａｉｎ ｏ ａｔｉｎ ｃ，ｔｍｅ ｏ ｅ ｎ ｄ ｏ ｔｄ．Ｒｅ ｕｌｓ：Ｔｈ ｅ ｔｐ ｏ ｅ ｓ ｏ ｕ ｉｙ ｎ ｔ ｄｅ ｎ ｐ ｏ ｏ ｕ ｉ ｏ ｏ ｃ ｎ ｒ ｔ ｆｓ ｌ ｏ ｉ ｏ ｉ ｆｂ ｉｇ ａ ｓ ｐ ｅ ｓ ｔ ｅ ｂ ｓ ｒ ｃ ｓ ｆｐ ｒ ｉ ｇ ｆ ｎ ｒｎ ｉ ｙ ＤＩ ｍａ ｒ ｐ ｒ ｕ ｄ ｏ ｔ ｎ ｒ ｓｎ ｗａ Ｈ ｔ ｏ ｕ ｉｎ，１ ｏ ｒ ｆａ ｏ ｔｏ ｉ ａ ｉｇ ｎ ｂ Ｏ１ ｃ ｏ ｏ ｏ ｓ ａ ｓ ｒ ｉ ｅ ｉ ｓ ｐ ４ ｗｉｈ ｓ ｌ ｔ ｐ ｏ ｏ ｈ ｕ ｓｏ ｄｓ ｒ ｉｎ ｔｍｅ，２ＢＶ・ １ｏ ｏ ｐ ｈ－ ｆｆ ｗ ｌ
！ 白 说，１ ２ 皮书 ９ 年，国家 ９ 颁布实 《 施 中药品种保护条例》 鼓励研制开发临床有效的中药品种，对品！ ，
质稳 定、疗 效确切 的 中药品种 实行 分级 保护 。 中药品种保 护制 度推 动 了 中药整体 品 质 水 准 的提 高 和科技 进 ：
痰热清内训草稿
专家声音：
“安检研究是一个长期、复杂的系统工程。研究 投入巨大。需要在众多的内容中系统思考、兼顾 药学、非临、临床三方面，理清研究层次和序列， 找到有效的研究切入点，找准突破点，才能顺利 完成这项工作。”
---李磊 中国中药协会中药注射剂安全性再评价研究课体组办公室
中药注射剂升级进行时
中药注射剂自20世纪40年代诞生至今， 历经磨难，而彩虹总在风雨后，每次磨 难之后，就是一次升级蜕变
樊栓成
中药注射剂的前世今生
中药注射剂的历史与新中国的历史血脉相连，诞生于抗 日战争中，经历过大跃进的热潮和被删除药典的冷落，如 今，正在党的正确领导下逐步迈向康庄大道。
中药注射剂的发展历程
痰热清注射液生产应用的一些先进技术和质控标准
先进工艺提取中间体 通过制备工艺的创新，使熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸的配比取 得了合理比值，且巧取钠盐具有天然表面活性剂的作用，不但突 破了“溶血”难关，而且使注射剂的澄明度提高，因此，该药物 的组方和制备工艺均具有创新性。 真空带式干燥机 凯宝药业斥资数百万元引进了浙江大学承担的国家十五科技 攻关的最新科研技术—真空带式干燥机，该设备可为物料的均匀 加热，使其有效成分不被破坏，且可避免物料受到污染。 超滤技术 凯宝药业引进了超微过滤装置系统，即采用聚砜中空纤维分 子膜为滤材的超微过滤技术，可滤除分子量在5000以上的大分子 物质（过滤孔径达到0.1nm）。此技术可有效除去杂质、热原， 使产品澄明度显著提高。
----马双成 中国药品生物制品检定所标准物质管理处处长
专家声音：
“药学物质基础、非临床一般药理、临床剂量探 索等研究基础内容，是中药注射剂普遍的历史旧 账，应是企业在本次安评中必须弥补的最基本功 课。这次发布的技术指导原则的7个附件已经尽 可能从各方面考虑到企业和中药注射剂的具体问 题，企业应该更仔细研究政策法规，主动开展研 究工作，弥补上市前工艺、质量、药效、毒理和 临床研究方面的不足。”
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中国已上市中药注射剂品种分析
一、中药注射剂概述
中药注射剂，《中药注射剂学》的定义是“中药注射剂是指以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药或天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的无菌溶液、混悬液或临用前配成溶体的灭菌粉末供注入体内的制剂”。
著名学者周超凡研究员提出以下定义：中药注射剂一般系指在中医药理论与经验的基础上，采用现代科学技术与方法，从中药或其他天然药中提取有效物质制成，功能主治用中医药术语或同时用中医药术语与相关的西医药术语联合表述的供注人体内的各种无菌制剂。
上世纪50年代中期到60年代初期,上海等地研制出“茵栀黄注射液”、“板蓝根注射液”等20余个品种。
70年代以来,全国研制成功并应用于临床的中药注射剂品种较多,除了《中华人民共和国药典》收载以外,各省市卫生部门还陆续制定了“中草药制剂规范”、“标准”,收集大量的中药注射剂。
80年代后中药注射剂又掀起了研究热潮,取得了可喜的成果。
1995年版《中国药典》收载中药注射剂2个,部颁标准收载中药注射剂70个品种。
二、中药注射剂产业概况
随着临床对中药注射剂的认知，中药注射剂逐渐成为一个产业，2007年年销售额已经超过200亿元，每年有4亿人次使用中药注射剂。
但是，随着2008年刺五加注射液、茵栀黄注射液、双黄连注射液相继出现使用致死事件，加上几年前的鱼腥草注射液、舒血宁注射液等中药注射剂事件，中药注射液备受质疑。
在北京，有些大型综合性医院甚至已将中药注射剂清除出药房。
从北京市药品不良反应发生情况的统情况看，2007年，在上报的所有药品不良反应中，化学药品占86.7％，中成药占11.9％，生物制药占1．4％。
2008年，在药品不良反应统计中，化学药品占86.1％，中成药占13.2％，生物制药占0．74％。
中成药发生不良反应的比例远低于化学药品；作为中成药一部分的中药注射剂的不良反应的比例，更是低于化学药品。
尽管相对化学药品，中成药的不良反应不高，但在中成药的不良反应中，中药注射剂占据了最大的比例。
在北京市2007年药品不良反应统计中，中药注射剂的不良反应占到中成药不良反应的71.9％。
作为中药现代化的先行者和研究方向，中药注射剂何去何从这几年一直困扰者中药企业。
2009年上半年，国家食品药品监督管理局启动中药注射剂再评价，要求企业全面开展生产及质量控制环节的风险排查，控制中药注射剂安全隐患。
国家食品药品监督管理局对重点品种，分批、分阶段对中药注射剂的质量控制和风险效益展开综合评价。
这项工作在业内被称为是中药注射剂的大洗牌。
2009年10月1日以后，SFDA再未给予新的中药注射剂品种批准文号。
之前批准的中药注射剂品种除加强了对不良反应的监测外，依然可以在市场正常销售。
中药注射剂品种一直是投资者关注的重点领域，因为不仅其中不缺少3-5亿市场销售的大品种，而且多数中药注射剂品种不同与中成药，可作为临床治疗的一线用药，在心脑血管疾病、抗肿瘤、抗病毒以及一些急症的治疗领域，中药注射剂正在发挥着重要甚至是不可替代的作用。
三、现有中药注射剂产品批准情况
目前SFDA供给予中药注射剂批准文号1266个。
涉及中药注射剂品种141个（按批准的产品名称统计，改剂型品种则按不同品种计算），其中不同规格的品种237个。
文号数量前20位中药注射剂品种如下：
涉及中药注射剂企业301家。
其中拥有品种数前20位企业如下：
四、中药注射剂品种领域分布
从品种结构上看，现有已上市中药注射剂品种主要分布在心脑血管治疗和抗感染、抗病毒治疗领域。
仅这两个领域的中药品种数就占到中药注射剂总品种数的49%。
其次为抗风湿、抗肿瘤和肝病治疗领域，三者合计占到中药注射剂总品种数的28%，如果在加上以对抗癌性疼痛为主的7个疼痛类治疗药物，5大治疗领域合计占到中药注射剂总品种数的82%。
很明显，正是因为该5大领域是临床药物治疗的重点产出领域和疑难病的高发领域，中药注射剂的效果和安全性才倍受关注。
不同治疗领域现有中药注射剂品种数分布
五、中药注射剂品种药材组成数分布
从药物组成上看，由1种药材组成的中药注射剂有78个（占55.3%），2种的有18个（占12.8%），3种的有15个（占中药注射剂10.6%），4种以上的30个(占21.3%)。
其中即使仅仅是1种药材组成，也可能还有多种成分，如红花注射液仅由红花一味药物提取制成，但其已知的有效成分包括红花黄色素、红花醌苷、红花素、新红花苷。
按照SFDA的要求，中药注射剂在成分不能完全明确的情况下，至少要知道其60％的成分。
在这60％成分中，要知道80％的有效成分；在有效成分中，90％要可控。
这个标准被称之为689原则，但据业内人士介绍，这样的标准太高，目前绝大多数企业都做不到。
不同中药注射剂品种药材组成数分布
六、品种价值分析（略）
综上所述，已上市的中药注射剂在所处的治疗领域里是否具有较好的疗效和安全性，竞争情况如何，以及药物组成是否复杂，能否通过SFDA的再评价，将成为衡量该品种投资价值的重要依据。
下文将分治疗领域对这141个品种进行对比分析。