[病理生理学]凝血和抗凝血平衡紊乱

机体凝血与抗凝血的平衡
止血的过程 血管痉挛
抗凝血系统
抗凝
凝血系统 凝血 纤溶 纤溶系统
血小板血栓形成
纤维蛋白凝块形成
血管内皮细胞和血小板也发挥重要的作用
第一节 机体的凝血系统
一、凝血系统的组成 内源性凝血系统 外源性凝血系统
凝血因子：组织和血浆中直接参加凝血过程的各种物质
FⅠ：纤维蛋白原 Ⅲ：组织因子,TF FⅡ：凝血酶原 Ⅳ：Ca2＋
Inhibit Xa,VIIa,TF Trauma Adrenalin Thrombin ADP
Prevent fibrin clot formation
Inactivate Va,VIIIa PS Thrombin PC APC AT III + Heparin TM Inhibit Xa, IIa
血小板参与凝血过程
聚集（aggregation）
——血小板相互之间的结合 静息时 无聚集 刺激时 聚集 伸出伪足，同时血小板脱颗粒
血小板参与凝血过程
释放（release）
致密颗粒释放ADP，5-HT α颗粒释放纤维蛋白原、纤维连接蛋白等粘附性蛋白 产生蛋白激酶C，TXA2等
收缩（constrict）
组织因子释放，启动外源性凝血系统 血管内皮细胞（VEC)损伤，凝血、抗 凝调控失调 血细胞的大量破坏，血小板被激活 促凝物质释放入血
组织因子释放，启动外源性凝血系统
创伤，烧伤，大手术，产科 意外、肿瘤组织坏死，白血 病细胞破坏等。
血管内皮细胞（VEC)损伤
损伤的VEC释放TF ，启动外 源性凝血系统。 VEC的抗凝作用降低。 酸中毒、缺氧、 产生tPA减少，PAI-1增多， 抗原-抗体复合 纤溶活性降低。 NO、PGI2、ADP酶产生减 物、严重感染、 少，抑制PLT粘附，聚集的功 内毒素等原因 能降低。 胶原暴露，激活Ⅻ，启动 内源性凝血系统。
一、DIC的原因
感染性疾病: 细菌感染败血症、内毒素血症、病毒性肝炎、 流行性出血热等。（31-42%）
恶性实质肿瘤: 肺、消化系及泌尿系癌、转移癌、恶性葡 萄胎、绒毛膜上皮癌、急性白血病等。（24-34%）
产科意外: 胎盘早剥、羊水栓塞、宫内死胎、妊娠中毒
症、流产术等。
广泛组织损伤: 大面积挫伤或烧伤、挤压综合症、大手术、 器官移植等。
二、外源性凝血系统的激活
启动步骤：组织因子（tissue factor，TF） 释放 TF:是263个氨基酸构成的跨膜糖蛋白 体内分布广泛，脑、肺、子宫等丰富，平 滑肌细胞、成纤维细胞等可恒定表达，而 血管内皮细胞、单核巨噬细胞受刺激后才 表达 传统通路（直接通路） 选择性通路（IXa）
一、血管内皮细胞的功能
血管内皮细胞的抗凝作用
VEC正常时不表达TF 生成PGI2，NO及ADP酶等扩血管物质，抑制PLT聚集
产生tPA，uPA等纤溶酶原激活物
抗凝作用 产生TFPI 表达TM 表达肝素样物质
Anticoagulant function of endothelial cells Inhibit platelet aggregation
XIa thrombin
XIIa
XII
kallikrein (KK)
prekallikrein(PK)
FDP
(Fbg/Fbn degradation products)
(fibrinogen) (fibrin)
第三节 血管内皮细胞及血小板
血管内皮细胞及各种血细胞在机体的凝 血与抗凝平衡过程中发挥重要作用。
血管收缩，使血凝块硬化，止血过程更加牢固
吸附（adsorption）
悬浮于血浆中的血小板能吸附许多凝血因子于其表面
血小板在凝血中的作用
血小板在微血管损伤部位，形成血小板栓子。 血小板膜内侧面的磷脂在活化中外翻,是凝血因 子X和凝血酶原活化的反应场。 血小板活化释放出纤维蛋白原、凝血因子XIII, XI和ADP等，促进凝血。 血小板受胶原刺激可直接活化凝血因子Ⅺ，受 ADP刺激可直接活化Ⅻ。 血小板释放的5-HT、ADP、组胺、阳离子蛋白 等能损伤内皮细胞，促进凝血过程。
血管内皮损伤接触胶原 Ⅻ Ⅺ Ⅸ 血小板 Ⅻa Ⅺa Ca2+ Ⅸa PL+Ca2+ Ⅷa Ⅹ Ⅹa PL+Ca2+ Ⅴa 纤维蛋白单体 XIII XIIIa Ca2+
Ⅹ因子激活物
血小板 磷脂 凝血酶原
纤维蛋白原
凝血酶原激活物
凝血酶
交联纤维蛋 白凝块
机体的内源性与外源性凝血系统
胶原
Ⅻ Ⅺ Ⅻa （选择通路）
严重感染引起DIC的发病机制
内毒素及感染时产生的TNFα、IL-1等细胞因子 使内皮细胞TF表达增加；同时又使内皮细胞上的 TM、HS的表达明显减少。 内毒素可损伤血管内皮细胞，暴露胶原；同时 释放ADP、TAX2等血小板激活剂，促进血小板的 活化、聚集。 细胞因子促使白细胞激活释放炎症介质，损伤 血管内皮细胞。 细胞因子使VEC产生tPA减少，而PAI-1增多。
Ⅺa Ⅸ Ⅸa
PL+Ca2+
Ⅻa, Ⅹa TF Ⅶa
Ca2+
Ⅶ
血小板
Ⅷa Ⅹ
Ⅹa
PL+Ca2+
血小板 磷脂
凝血酶原激活物 交联纤维 蛋白凝块
凝血酶原 纤维蛋白原
凝血酶
XIII
Ⅴa
纤维蛋白单体
XIIIa Ca2+
凝血系统
共同凝血途径的三个阶段： 1.因子FX激活成FXa
凝血酶原激活物的形成 2.凝血酶原（FII）激活成凝血酶(FIIa） 凝血酶的形成 3.纤维蛋白原(Fbg) 转变成纤维蛋白(Fbn)
第四节 弥散性血管内凝血
（ disseminated intravascular coagulation，DIC )
典型病例
患者，女，29岁。因胎盘早期剥离急诊入院。 妊娠8个多月，昏迷，牙关紧闭，手足强直；眼球结 膜有出血，身体多处有瘀点、瘀斑，消化道出血，血尿； 血压10.64/6.65kPa(80/50mmHg)，脉搏95次/分，尿少。 实验室检查：Hb70g/L（110~150），RBC2.71012/L （3.5~5.0 12/L），外周血见裂体细胞；血小板85 109/L （100~300 109/L），纤维蛋白1.78g/ （2~4g/L）；凝血酶原时间20秒（12~14），鱼精蛋白副 凝试验（3P试验）阳性（阴性）。尿蛋白++，RBC++。 4h后复查血小板75 109/L，纤维蛋白原1.6g/L。
纤维蛋白的形成
第二节 机体的抗凝系统和纤溶系统
一、抗凝血系统
细胞抗凝系统
单核巨噬细胞系统对凝血因子、组织因 子、凝血酶原激活物及可溶性纤维蛋白单 体的吞噬、清除作用。
体液抗凝系统
丝氨酸蛋白酶抑制物类 蛋白酶类 组织因子途径抑制物
1、丝氨酸蛋白酶抑制物类
以抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ)为代表
抗凝血酶Ⅲ
碍，从而出现出血, 贫血，休克甚至多器官功能障
碍的病理过程。
DIC凝血与抗凝血的变化过程
致病 因子
凝血系统激活 血液凝固性
凝血因子 血小板
微血栓 形成
激活 纤溶系统
血液 凝固性
出 血
微血管病性 溶血性贫血
微循环 障碍
器官功能障碍
休克
DIC的本质是什么？
凝血功能异常！
血液凝固性先升高----表现为 微血栓形成； 再转变为血液凝固性降低---表现为出血。
试分析该病例DIC的证据、发病机制、诱发因素 和分期。
弥散性血管内凝血的定义
弥散性血管内凝血（DIC）是指在某些致病因子
作用下, 大量促凝物质入血, 凝血因子和血小板被激 活, 凝血酶增加，引起血管内微血栓形成(高凝状态) 同时又因微血栓形成消耗了大量凝血因子和血小板 或继发纤溶亢进（低凝状态）,使机体止凝血功能障
VEC具有双重功能：
(正常VEC具抗凝作用，损伤VEC具促凝作用)
感染、ET、缺氧、酸中毒 （促血栓）VEC损伤 表达TF↑ 微血栓形成 DIC 激活Mo、M 细胞因子、补体、自由氧释放↑ VEC下胶原纤维暴露 Ⅻa ↑ 血小板粘附、聚集和释放 加剧凝血反应
血细胞的大量破坏，血小板被激活
内毒素、免疫复合物、凝血酶、胶原等皆可: ①红细胞损伤，释放具有促凝作用的磷脂蛋 白及促血小板凝聚的ADP 。
DIC形成机制
纤维蛋白溶酶 激活 纤维蛋白 凝血因子 溶解 水解
大量组织 损伤
血管内皮 细胞损伤
释放组织 因子
广泛微血栓
血管栓塞 微血管病 性溶血性 贫血 缺血组织 损伤
(Extra-activating pathway) (Intra-activating pathway) activation of clotting system
tissue-type plasminogen activator (t-PA) urokinase-type plasminogen activator (u-PA) (Exogenous activator) urokinase(UK) streptokinase (SK ) Plasmin (Pln) Fbg Fbn
血小板在凝血过程中的作用：

⑴血小板的生理特性：粘附，聚集，释放
⑵激活的血小板提供磷脂表面、与凝血因子 的结合、释放颗粒内容物，加速凝血过程。
促凝物质释放入血
急性坏死性胰腺炎，胰蛋白酶入血激活 凝血酶原 蛇毒激活FⅤ，FⅩ等，促进DIC发生
肿瘤细胞分泌促凝物质
羊水中含有组织因子样物质 内毒素刺激VEC表达TF，损伤VEC
+
二、机体的纤溶系统
受损组织，内皮细胞 前激肽释放酶 Ⅻa
尿激酶 纤溶酶原激活物 激肽释放酶Ⅻa Ⅺa 凝血酶
纤溶酶原 激活物 抑制物
纤溶酶原
: 抑制作用 抑制血小板聚集 水解Ⅴ,Ⅷ,Ⅻ，凝血酶原
纤溶酶
纤维 蛋白(原)
纤维蛋白 降解产物
The fibrinolysis system Plasminogen (PLg)
（选择通路） Ⅻa, Ⅹa
Ⅸa PL+Ca2+ Ⅷa
Ⅸ
TF Ⅶa
Ca2+
Ⅶ TF-Ⅶwenku.baidu.com复合物 Ⅹa
PL+Ca2+
血小板 磷脂
（传统通路） Ⅹ
凝血酶
凝血酶原 纤维蛋白原
Ⅴa 纤维蛋白单体
凝血酶原激活物 交联纤维 蛋白凝块
三、内源性凝血系统的激活
接触激活（固相激活）：XII与表面带负电 荷的物质接触，活性部位丝氨酸残基暴露 而被激活。（如内毒素脂多糖，体外的试 管壁等） 酶性激活（液相激活）：XII和XIIa在激肽 释放酶、纤溶酶或胰蛋白酶等可溶性蛋白 水解酶作用下，生成XIIa和碎片XIIf。
Fibrinolysis
Plasmin
TFPI NO,PGI2 ADPase
Plasminogin Activators t-PA, u-PA
二、血小板在凝血中的作用
血小板参与凝血过程 粘附（adhesion）
血管内皮损伤， 内皮下胶原暴露
血小板与胶原结合
被胶原,凝血酶 ADP,TXA2,PAF激活
去除凝血酶
X1000
抗凝血酶Ⅲ
肝素
去除 Ⅻa, Ⅺa,Ⅹa,Ⅸa
2、血栓调节蛋白-蛋白C系统
蛋白C 凝血酶原 凝血酶 血栓调节蛋白 (TM)
内皮细胞表面
蛋白C活化 (APC)
蛋白S
Ⅴa,Ⅷa 失活
限制Xa与血小板结合 灭活纤溶酶原激活物抑制物 释放纤溶酶原激活物
3、组织因子途径抑制物
TFPI 肝素 FⅩa-TFPI复 ( tissue factor pathway inhibitor ) 合物 FⅩa-TFPIFⅦa-TF 四合体
其他疾病: 内毒素休克、严重出血或过敏性休克、大面
积心肌梗死、异型输血、巨大海绵状血管瘤、肾小球肾炎、 类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、肾移植排斥反应。
组织 组织因子活性（u/mg） 肝脏 10 肌肉 20 脑 50 肺脏 50 胎盘蜕膜 2000
问：为什么产妇容易发生DIC？
二、DIC的发病机制
第十一章 凝血和抗凝血平衡紊乱
病理生理学教研室
大纲要点
1.掌握DIC、FDP的概念 2.掌握DIC的发病机制和功能代谢变化 3.熟悉影响DIC发生发展的因素 熟悉DIC的分期、分型 4.了解DIC的防治原则
弥散性血管内凝 血（DIC)典型的 临床表现：
1 出血 2贫血 3休克 4器官功能衰竭
②
RBC大量损伤的原因： 异型输血，各种原因的 溶血。
②白细胞破坏:可释放大量组织因子，通
过触发外源性凝血系统使血液疑固；
中性白细胞、单核细胞在内毒素，IL-1， TNF诱导表达TF释放，促进DIC发展。
③激活血小板 粘附，聚集，释放,进而 参与凝血酶原及Ⅻ因子的激活，触发内源性 凝血系统。