达比加群酯,阿哌沙班及利伐沙班

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阿哌沙班 Apixaban
• 通用名：阿哌沙班 Apixaban • 商品名：艾乐妥 Eliquis • CAS： 503612-47-3
• 适应症：用于髋关节或膝关节择期置换术的成年 患者，预防静脉血栓栓塞症（VTE）
• 原研厂家：百时美施贵宝与辉瑞共同研发
并指出这种药物在安全性上是“同类最佳”的产品，可降低患
者的死亡风险。
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• 综合分析：化合物专利2022年到期，没有 晶型专利，市场前景较好，副作用相比达 比加群酯和利伐沙班较轻。国内已经有一 个厂家申报了原料药和相关制剂，国内合 成专利申报厂家只有两家。相比利伐沙班 较优。
利伐沙班原型是人体血浆内最重要的化合物，尚未发现主要的或具有活性的循环代谢 产物。利伐沙班为低清除率药物。以1mg剂量静脉给药后的清除半衰期约为4.5小时。 以10mg剂量口服给药后的清除率受到吸收率的限制，平均消除半衰期为7-11小时。
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预期这款药物的2013年销售峰值会超过20亿欧元（26.3亿美元）。今年第 二季度，这款抗凝药物为拜耳带来2.19亿欧元的销售收入，是去年同期的3倍 还多。
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综合分析：化合物专利于2020年12月到期，晶型专利于2026 年到期，国内虽然有申报厂家，但是只申报了原料药，并没 有申报相应的制剂，可能无法避过晶型保护，不能上市销售。
另外国内相应药物专利的申报厂家很多，间接说明对此药物 的研发厂家不少。
林的新型药物的年度销售额将会达到70亿美元到90亿美元。
Leerink Swann分析师发布的一份报告中指出，2011年8月28
日公布的阿哌沙班临床试验结果可能意味着，这种药物的最
高销售额可能额外增加11亿美元。Leerink Swann分析师还预
测称，到2017年时，阿哌沙班的销售额将会达到42亿美元，
栓的预防
• 原研厂家：德国勃林格殷格翰 • 上市情况：2008年首先在德国上市，2010年10
月FDA批准上市
• 化合物专利到期：2018年2月
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• 3-[[[2-[[[4-[[[( 己氧基) 羰基] 氨基] 亚氨甲基] 苯基]
氨基] 甲基]-1- 甲基-1H- 苯并咪唑-5-基] 羰基]( 吡
吸收：10mg的利伐沙班的绝对生物利用度较高(80-100%)。利伐沙班吸收迅速，服用后 2-4小时达到最大浓度(Cmax)。进食对利伐沙班10mg片剂的生物利用度或Cmax无明显 影响，因此服用利伐沙班10mg片剂的时间不受就餐时间的限制。利伐沙班的药代动力 学基本呈线性，直至达到约每日1次15mg剂量。更高剂量时，利伐沙班显示出溶出限
点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断
了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。 dabigatran可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解 离，发挥可逆的抗凝作用。
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• 不良反应：达比加群酯用于抗凝治疗过程中也不可避免会 出现出血现象。尤其在高剂量应用时，出血发生率更高。 Eriksson等率先报道的达比加群酯剂量递增安全性研究即 BISTROI研究，314例受试者术后4-8小时开始口服达比加群 酯一日2次，每次12.5、25、50、100、150、200和300mg 或一日1次150、300mg，结果表明，各组均未见大出血事 件，但最高剂量组(一日2次，每次300mg)在接受治疗初始 几日内20例受试者中就有2例出现多部位出血。小出血事
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市场前景：分析分析师预测到2015年阿哌沙班其高峰期的年
销售收入预计可达20亿～30亿美元。巴克莱投资公司
（Barclays）认为阿哌沙班的每年收益会高达36亿美元。分析
师称，辉瑞和百时美施贵宝合作开发的阿哌沙班将在预防中
达比加群酯,阿哌沙班及利伐沙班
• 三个药物：达比加群酯、利伐沙班、阿哌 沙班
• 简述其基本信息； • 申报情况，专利情况； • 合成路线
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达比加群酯 Dabigatran etexilate
• 通用名：达比加群酯 Dabigatran etexilate • 商品名： Pradaxa • CAS： 211915-06-9 • 适应症：用于非瓣膜性心房颤动患者中风及血
• 上市情况： 2011年5月欧盟批准用于髋关节或膝 关节择期置换手术成人患者静脉血栓症的预防。 2012年11月20日，欧盟批准用于非瓣膜性房颤 （NVAF）成人患者卒中和体循环栓塞的预防。 2012年12月美国FDA批准用于非瓣膜性房颤 （NVAF）成人患者卒中和体循环栓塞的预防。
• 化合物专利到期时间：2022年9月
• 适应症：用于择期髋关节或膝关节置换手术成年 患者，以预防静脉血栓形成（VTE）
• 原研厂家：德国拜耳与美国的强生共同开发
• 上市情况： 2008年在欧盟及加拿大等地上市， 2009年6月在中国正式上市，2011年在美国上市， 至今已在全球50多个国家上市。
• 化合物专利到期：2020年 • 晶型专利到期：2026年
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• 5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
• 分子式：C30H53N3O6 分子量：551.76
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药理作用：利伐沙班是一种高选择性，直接抑制因子Xa的口服药物。通过抑制因子Xa
可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。利伐沙班 并不抑制凝血酶(活化因子II)，也并未证明其对于血小板有影响。
不良反应：由于利伐沙班的药效学性质，用药过量可能导致出血并发症。尚无对抗利
伐沙班药效的特异性解毒剂。如果发生利伐沙班用药过量，可以考虑使用活性炭来减 少吸收。
药代动力学：
啶-2- 基) 氨基] 丙酸乙酯
• 性状：白色固体
熔点：128-129℃
• 分子式： C34H41N7O5 分子量：627.73
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• 药理作用：达比加群酯是一种新型的合成的直接 凝血酶抑制剂，是dabigatran的前体药物，属非
肽类的凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后，在体 内转化为具有直接抗凝血活性的dabigatran。 dabigatran结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位
制性吸收，生物利用度和吸收随着剂量增高而下降。这一现象在空腹状态下比在饱食 状态下更为明显。利伐沙班药代动力学的变异性中等，个体间变异性(CV%)范围是3040%，但在手术当日和术后第1天暴露中变异性高(70%)。 分布：利伐沙班与血浆蛋白（主要是血清白蛋白）的结合率较高，在人体中约为9295%。分布容积中等，稳态下分布容积约为50升。 代谢和消除：在利伐沙班用药剂量中，约有2/3通过代谢降解，然后其中一半通过肾脏 排出，另外一半通过粪便途径排出。其余1/3用药剂量以活性药物原型的形式直接通过 肾脏在尿液中排泄，主要是通过肾脏主动分泌的方式。
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Fra Baidu bibliotek
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• 4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌
啶基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-甲酰胺
• 分子式： C25H25N5O4
分子量：459.50
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药理作用：
阿哌沙班是一个直接、可逆、高选择性的Xa因子抑制剂，对游离或与细胞结合Xa 因子和凝血酶原都能发挥有效、可逆的抑制作用。阿哌沙班对人Xa因子的抑制常 数大约是80 pM (25℃)，比其他丝氨酸蛋白酶选择性大30 000倍。根据X射线结构 显示，阿哌沙班与Xa因子活性位点之间以高度互补的方式结合。阿哌沙班不依赖
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谢谢
风的血管稀释剂市场上占据领导地位，原因是其拥有“同类
最佳”的临床试验结果，它降低大出血风险的效果十分显著，
安全性和有效性均超出同类药物。
市场研究公司ISI Group和Leerink Swann & Co的分析师指出，
辉瑞和百时美施贵宝目前在血管稀释剂市场上所占份额可能
已经达到60%。根据Leerink Swann分析师的估测，替代华法
件的发生具有明显的剂量相关性。其他不良反应，达比加 群酯与依诺肝素相比无显著差异。
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达比加群酯的中国专利摘要
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达比加群酯的世界晶型专利摘要
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利伐沙班 Rivaroxaban
• 通用名：利伐沙班 Rivaroxaban • 商品名：拜瑞妥 Xarelto • CAS： 366789-02-8
于凝血酶的存在，因而不影响凝血酶的活性，保留凝血酶的止血作用。此外，阿 哌沙班还能间接地通过诱导凝血酶来抑制血小板聚集。
药动学：
阿哌沙班有多种消除途径：约25%的药物被代谢，而大多数药物以原型药物的形 式通过粪便排出。在人体中，阿哌沙班的总清除率为3.3 L/h，而肾消除约占27%。 阿哌沙班大多通过CYP 3A4代谢，O-去甲基阿哌沙班和羟基阿哌沙班是体内的主要 代谢物。