达比加群酯-阿哌沙班和利伐沙班
华法林钠、达比加群、利伐沙班抗凝作用机制的区别
华法林钠、达比加群、利伐沙班抗凝作用机制的区别心房颤动，简称房颤，是临床上最常见的一种心律失常。
我们正常的心脏跳动是60-100次/分，并且是有节律的跳动。
而发生心房颤动时，心房不再规律的搏动，而是变成了颤动，每分钟300-600次。
房颤是最常见的心律失常，80岁以上老年人患病率高达30%以上。
缺血性脑卒中是房颤最严重的并发症，年发病率约为5%。
口服华法林钠、达比加群或利伐沙班，可有效降低脑卒中风险，这三种药物有什么区别？一、作用机制不同华法林钠，属于维生素K拮抗剂；达比加群，属于凝血酶抑制剂；利伐沙班，属于Ⅹa因子抑制剂。
——过量时解救剂：凝血酶原复合物。
3、达比加群达比加群酯在体内转化为达比加群，达比加群直接抑制凝血酶（凝血因子Ⅱa）活性中心发挥抗凝作用。
——过量时解救剂：利尿，透析，凝血酶原复合物。
二、适应症不同房颤可分为：瓣膜病房颤和非瓣膜病房颤。
其中，非瓣膜病房颤占房颤患者的绝大多数。
1、瓣膜病房颤推荐选用：华法林钠。
——主要原因：尚无证据支持新型口服抗凝药（NOACs）用于瓣膜病房颤患者。
2、非瓣膜病房颤推荐选用：NOACs。
——主要原因：①疗效不劣于华法林钠；②颅内出血发生率低于华法林；③不需要常规监测抗凝强度；④相互作用少等。
特别提醒：对于所有稳定冠心病合并房颤的患者，均推荐口服抗凝药单药治疗；若患者冠状动脉事件风险非常高，且出血风险较低，可联合阿司匹林。
三、药代动力学不同1、华法林钠主要通过抑制维生素K依赖的凝血因子Ⅱ、VII、IX、X的合成发挥抗凝作用。
——华法林对已经活化的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X无作用。
凝血因子Ⅱ的半衰期长达60～72小时，因此需2-7日才达到最大药效。
2、NOACs达比加群，属于凝血酶（凝血因子Ⅱa）抑制剂；利伐沙班，属于Ⅹa因子抑制剂。
——口服后吸收快，血药浓度较快达到峰值并发挥抗凝作用；半衰期较短，停药后抗凝作用消失较快。
四、漏服药后如何补救1、华法林钠每日1次口服，若漏服一次，无需补服，只需在第二天按原计划、原剂量服用即可；若漏服数天，须按照停药后重新开始服药处理。
抗凝药物新进展
新型口服抗凝药(NOAC)治疗心房颤动新进展一概述心房颤动（简称房颤）是临床最常见的持续性心律失常，整体人群患病率接近1%。
根据美国近年的流行病学研究推算（美国2006年调查结果显示在3亿人口中有房颤患者560万），我国房颤患者估计在1000万人以上。
房颤的患病率与年龄密切相关，80岁以上老年人患病率接近10%。
随着我市人口老龄化的加速，房颤患者人数也将急剧增大。
研究表明，房颤患者在健康状况、生理功能、社会功能和心理健康等各个方面均较冠心病更差。
房颤最严重的后果是因血栓栓塞而致残致死，在所有的脑卒中患者中，因房颤导致的脑卒中占15％- 25％。
房颤患者发生脑卒中的风险是正常人的5-6倍，每年达5％，而发生过脑卒中的患者，每年脑卒中再发风险为12％。
房颤使房颤患者的总死亡风险增加近两倍，是常见而且危害极大的心血管疾病。
预防血栓栓塞特别是脑卒中是治疗房颤的主要目标，口服华法林抗凝治疗是目前最为有效的手段，可使房颤血栓栓塞的危险降低约2/3。
欧美国家进行的临床试验证明，华法林的抗凝治疗强度应维持在国际标准比值（INR）2.0-3.0，INR高于3.0出血并发症增加，低于2.0则不能达到预防血栓栓塞的目的。
阿司匹林也有一定的降低脑卒中的作用，但最新的荟萃分析显示其降低房颤患者脑卒中风险的效果不足20％。
其他抗血小板的药物如氯吡格雷或双联抗血小板治疗疗效均不如华法林，指南不推荐作为一线治疗方案。
在过去的40多年时间里，以华法林为代表的香豆素类是唯一被批准用于长期抗凝治疗的药物，这类药物通过抑制氧化型维生素K的还原，从而抑制肝脏合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的活化，阻止凝血瀑布反应的发生，称为维生素K拮抗剂（VKA）。
然而华法林存在着明显的缺陷从而严重影响房颤患者抗凝的普及和疗效。
首先，华法林的主要缺陷是药代动力学方面的。
其治疗窗窄、起效慢、需频繁的监测来调整剂量以及与多种食物、药物间产生相互作用使其在临床应用中受到限制。
新型口服抗凝药ppt课件
房颤合并肾功能不全
• 肾功能不全是房颤患者血栓栓塞和出血事件的独立危险因素，故 给予抗凝治疗前可结合肾小球滤过率调整 NOAC 的剂量。NOAC 是轻中度肾功不全患者的合理选择，在此类人群中 NOAC 风险 获益比与华法林相似。对于NOAC 的选择，房颤合并肾功能不全 优先考虑Ⅹa 因子抑制剂，但仍需考虑出血—卒中—肾功等多重 因素。达比加群主要通过肾脏代谢，对于CKD 3 期以上的患者不 做首选。对于接受透析的患者，由于缺乏相关临床证据或临床经 验，故尚不推荐应用。
NOAC 与其他抗凝药的转换及抗凝监测
• NOAC 与 华 法 林 之 间 的 转 换 ：由 华 法 林 换为 NOAC，停用华法林并 当 INR<2.0 时即可应用NOAC。由 NOAC 换为华法林，需两者合用至 INR 达标，并于换药后 1 个月内密切监测 INR。NOAC之间的转换 ：可直接于 下次服药时即开始应用新的NOAC ；但肾功能不全者需要延迟给药。NOAC 与肝素之间的转换 ：由肝素换为 NOAC 时，普通肝素停药后即可服用 NOAC，而低分子肝素需在下次注射时服用 NOAC。由 NOAC 换为肝素时， 可在下次服药时给予注射普通肝素或低分子肝素 ；但肾功不全者需延迟给 药。NOAC 与抗血小板药物之间的转换 ：阿司匹林或氯吡格雷停药后即可 服用 NOAC。
NOAC 在冠心病中的应用
• 在抗血小板治疗基础上加用利伐沙班可减少 ACS 患者的心血管死亡、心肌 梗死及卒中事件，但其出血风险增加。
• 而达比加群及阿哌沙班不但不能降低 ACS患者心脏缺血事件风险，反而增 加出血风险。因此NOAC 尚不能应用于 ACS 的抗栓治疗。
NOAC 在静脉血栓栓塞 (VTE) 中的应用
ACS
• 对于长期应用 NOAC 治疗合并急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS) 的患者，入院时应该立即暂停 NOAC，改为阿 司匹林口服，待停用 NOAC至少 12 h 后再给予静脉抗凝药物。 出院时患者停用静脉抗凝后，可给予口服抗凝药物，并联合至少 1种抗血小板药物。出院后 1 年内，口服抗凝联合抗血小板治疗 的时程应尽量缩短。
新型口服抗凝药物在静脉血栓栓塞症治疗中的应用效果
新型口服抗凝药物在静脉血栓栓塞症治疗中的应用效果摘要：在临床上，静脉血栓栓塞症（VTE）治疗和预防的关键在于抗凝，由于其患病率与患者年龄增长呈正相关，因而抗凝治疗期间年龄较大者面临的出血风险更大。
而针对此类患者，采用新型口服抗凝药物（NOACs）治疗是一个新选择，其中已被批准用于治疗的主要包括4种药物，即依度沙班、阿哌沙班、Xa因子抑制利伐沙班、直接凝血酶抑制剂达比加群等。
有研究显示对于75岁以上VTE患者，采用NOACs治疗的效果明显优于传统的抗凝药物，且不会显著增加抗凝相关的出血风险。
但对于85岁以上VTE患者采用达比加群治疗后，与年轻VTE患者相比其出血风险显著增加，目前对于老年VTE患者，采用阿哌沙班、利伐沙班治疗的长期疗效已获得肯定。
因此本文特对NOACs在VTE治疗中的应用效果做了深入分析，以期为临床治疗该病症提供一定参考依据。
关键词：静脉血栓栓塞症；新型口服抗凝药物；应用效果静脉血栓栓塞症（VTE）在临床上较为常见，其发病率随患者年龄增长而不断提高，且具有潜在致死风险。
在总体人群中，初发症状性VTE的年发病率约1‰-2‰，且老年人群（85岁以上）年发病率约8‰【1】。
针对此类患者，临床治疗的主要措施即为抗凝，而传统的抗凝药物主要为华法林和肝素等，其在治疗VTE中起到了重要作用。
但由于华法林与多种食物或药物具有相互作用，且肝素需行皮下或者静脉注射，因而服药剂量需根据凝血酶原时间监测结果加以频繁调整。
而作为治疗VTE的新选择，新型口服抗凝药物（NOACs）在治疗VTE方面发挥着重要作用，且其弥补了传统抗凝药物的不足，其优势在于服药剂量固定、起效迅速、无需实验室监测等。
本文特将NOACs在VTE治疗中的应用效果做如下综述。
1.新型口服抗凝药物的药理作用机制1.1利伐沙班该药可对与凝血酶原结合状态或游离状态的Xa因子加以抑制，因而是一种直接的Xa因子抑制剂，属于小分子药物，其生物利用度高达80%以上，且口服吸收迅速，用药后3h即可达到血药浓度峰值，具有5-9h的半衰期，且可经肾脏排除1/3的原型，而其余的可经胆道系统排除。
关于新型口服抗凝药物的5个问题,你都知道答案吗？
关于新型口服抗凝药物的5个问题，你都知道答案吗？医脉通2014-09-30发表评论分享四年来，3种新型口服抗凝药物（NOAC）阿哌沙班、达比加群、和利伐沙班相继问世。
第四种NOAC类药物依度沙班也已向FDA递交了审批文件。
虽说我们现在有了那么多在一定范围内可以替代华法林的药物，但是这些药物的合理使用仍然是非常有必要的。
目前这些药物还没有头对头的比较数据，但是我们还是可以从几项重要的NOAC试验中做出一些推断的。
Q：下列描述的哪类患者是最适合接受NOAC类药物的？A 既往有卒中病史、房颤和机械性心脏瓣膜患者，伴不稳定INR值B 阵发性房颤和心脏结构正常的患者，伴不稳定INR值C 持续性房颤患者，因需频繁肺活检不得不中止抗凝治疗的患者D 既往卒中和房颤病史，接受腰麻手术的患者答案：B虽然NOAC类药物有很多吸引人的特性，比如说和药物食物的相互作用较小，无需进行血液检测等等。
但是它们也有几个重要的局限之处。
比如说，没有一个NOAC类药物获得FDA批准用于瓣膜性疾病。
一项在机械性心脏瓣膜病患者中比较达比加群酯和华法林的随机临床试验显示，接受达比加群酯的患者出血性和缺血性事件的发生率都升高了[1]。
目前唯一获批用于机械性心脏瓣膜病治疗的口服抗凝药物只有华法林。
FDA批准上市的3个NOAC类药物都带有黑框警告，以警示人们避免在没有足量替代抗凝药物的情况下中止目前的抗凝治疗，以免引起高凝状态和卒中反弹。
此外，这些药物不应用于接受腰麻的患者。
Q：下列哪种NOAC类药物是FDA批准用于非瓣膜性房颤且只需一天口服一次的？A 阿哌沙班B 达比加群C| 伐沙班答案：CFDA批准用于预防房颤血栓栓塞事件的3个NOAC类药物的一个重大区别就是，只有利伐沙班是一天一次给药的。
阿哌沙班和达比加群都是一天两次给药的。
Q：以下FDA批准的NOAC类药物中，哪一个和华法林相比降低了颅内出血风险？A 阿哌沙班B 达比加群C 伐沙班D 以上全部答案：D所有FDA批准用于房颤治疗的NOAC类药物和华法林相比都能降低颅内出血的发生风险。
利伐沙班与达比加群酯的比较
预防急性冠状动脉综合征
欧洲√；美国×；
中国×
美国×；欧洲×；
中国×
不良反应
常见不良反应
主要为出血，>5%
主要为胃肠道反应和出血，共计>15%
出血方面两者相当，达比加群酯胃肠道反应更多。
达比加群酯解毒剂研究领先利伐沙班。达比加群酯可能能通过血透去除，利伐沙班血透无效。
倘若后期有较多严重出血甚至死亡的报道，可能影响两者的市场表现
其他需注意的不良反应
有报道利伐沙班可能引起手术切口并发症。无引起心肌梗死报道。
有引起心肌梗死报道
过量解救剂
暂无
暂无
每日服用次数
1次
2次
利伐沙班服用依从性可能好于达比加群酯，特别是对于年龄较大患者。
市场销售
全球（亿美元）
2013年前达比加群酯领先利伐沙班
2013年利伐沙班领先达比加群酯。
注：数据来源于PDB药物综合数据库
能否成为较早上市的国内企业？
专利保护情况
化合物专利保护至2020年
晶型专利保护至2026年
化合物专利保护至2018年
晶型专利保护至2023年
国内生产企业利伐沙班（2026年）上市晚于达比加群酯（2023年）
预期国内生产厂家
预期较多
预期较多
招投标、进院竞争对手较多
是否应该两药同时开发，以增加中标和进院几率？
利伐沙班与达比加群酯的比较
利伐沙班
达比加群酯
结论
适应症
预防非瓣膜房颤引起的中风和血栓
美国√；欧洲√；
中国×
美国√；欧洲√；
中国√
适应症基本相同。
在中国市场，达比加群酯在“预防非瓣膜房颤引起的中风和血栓”领域领先利伐沙班；骨科方面，利伐沙班领先
诹见口服抗凝药利伐沙班和达比加群酯
诹见口服抗凝药利伐沙班和达比加群酯口服抗凝药华法令临床上应用已有50多年的历史，虽然该药疗效确切，但在无凝血酶原监测条件下无法使用。
由于该药治疗窗窄，在使用过程中需要定期测定国际标准化比值IN R，若不在2～3值之间，就需要调整剂量。
鉴于此，国内外已经研制出无需临床严密监测即可方便服用的新型口服抗凝药，下面简介利伐沙班和达比加群酯两个药物。
1 利伐沙班利伐沙班(rivaroxaban, BAY59-7939,商品名:拜瑞妥， Xarel to)利伐沙班是一种功能强大的口服抗血栓形成药物，选择性抑制Xa因子，减少凝血酶的生成。
利伐沙班的化学名为:5氯-N -{ (5S ) -2-氧代-3-[4-( 3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1, 3-唑烷-5-基}甲基-2-噻吩甲酰胺[1]，分子式:C19H18C l N3O5S，相对分子质量Mr=436,该药由德国拜耳制药公司开发,2008年9月16日在加拿大批准上市，同年9月30日获得欧盟委员会许可上市[2]，2009年在中国上市。
2009年3月，美国F D A顾问委员会同意了利伐沙班临床数据具有良好效益-风险比，目前南美、澳大利亚等多个国家和地区获得注册批准。
利伐沙班在我国上市后，新版医保目录已经收载，2010年版《国家处方集》收载并规定的适应症是用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成（VTE）。
由于该药物治疗疾病谱广，量效关系稳定，口服方便，出血风险低的特点。
现在正在扩大适应症范围，如心房颤动患者脑卒中的预防、急性冠状动脉综合征的二级预防、内科住院患者VTE的预防。
1.1药动学口服利伐沙班吸收快，食物可以增加其的吸收。
口服达峰时tmax=4h，生物半衰期t1/2=5～9h，老年患者为t1/2=11～13h[3]。
生物利用度F=80%。
多剂量给药后，c-t曲线下面积(A U C)呈剂量相关性增加，到达稳态血药浓度(第7天)时，未发现有药物蓄积情况。
利伐沙班(阿哌沙班)(艾多沙班)(达比加群酯)的区别和用药
利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班、达比加群酯的区别及用药交代半个多世纪以来华法林是唯一的口服抗凝药物，新型口服抗凝药（NOACs）的出现，破除了无法摆脱华法林的“魔咒”。
称其为“新型”，是相对于“传统”抗凝药华法林而言。
到目前为止，全球范围内共有4种批准上市的NOACs，包括Xa因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班）和直接凝血酶IIa因子抑制剂（达比加群酯）。
现在就来全面了解一下四种药物之间的区别。
1.作用机制华法林是多靶点作用的抗凝药物，通过抑制维生素K依赖的凝血因子II、VII、IX、X的肝脏合成发挥抗凝作用。
新型口服抗凝药（NOACs）是单靶点作用的抗凝药，因此抗凝效果更为可控。
利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班通过抑制凝血因子Xa，发挥抗凝作用。
达比加群酯在体内转化为达比加群，通过抑制凝血因子IIa（凝血酶）活性中心发挥抗凝作用。
2.出血风险与华法林相比：1）NOACs皆减少颅内出血的风险，且不增加致命性出血风险。
2）阿哌沙班和艾多沙班与华法林相比，不增加消化道出血风险。
3）达比加群酯和利伐沙班与华法林相比，均有增加消化道出血的风险。
3.适应症[1]1）与华法林的区别房颤（心房颤动）可分为瓣膜性房颤（中、重度二尖瓣狭窄，机械瓣换瓣术后）和非瓣膜性房颤，其中非瓣膜性房颤占房颤患者的绝大多数。
瓣膜性房颤推荐选用：华法林钠。
——NOACs也曾在机械瓣及中重度二尖瓣狭窄的患者中进行过研究[2]，但结果均不理想。
非瓣膜性房颤推荐选用：NOACs。
——NOACs 的疗效不劣于华法林钠，颅内出血发生率低于华法林。
2）NOACs之间的区别阿哌沙班在我国仅批准用于髋膝关节术后抗凝。
艾多沙班、达比加群酯被批准用于非瓣膜性房颤卒中预防和深静脉血栓的防治。
利伐沙班是拥有最多适应症的NOACs，被批准用于非瓣膜性房颤卒中预防、深静脉血栓与肺栓塞治疗与预防、髋膝关节置换术后抗凝，在美国和欧盟还获批用于冠状动脉疾病和外周动脉疾病的预防。
新型抗凝药使用注意事项
在下一次服药时间即可启用新的抗凝药，肾功能 不全的可能需要延迟给药
肝素类转换为新型抗凝药
UFH停药后即可服用新型抗凝药 LMWH在下次注射时服用新型抗凝药
从新型抗凝药转换为注射用 在下次服药时注射给药，肾功能不全时可能需要
抗凝药
延迟给药
抗血小板药转换为新型抗凝 药
阿司匹林、氯吡格雷停药后即可服用新型抗凝药
第四节
出血风险
与华法林相比的出血风险
பைடு நூலகம்
新型抗凝药
利伐沙班 阿哌沙班 艾多沙班 达比加群
出血风险
颅内出血风险 致命性出血风险 消化道出血风险
降低
不增加
增加
降低
不增加
不增加
降低
不增加
不增加
降低
不增加
增加
第五节
药动学参数
药品 名称
利伐 沙班
阿哌 沙班
艾多 沙班
达比 加群
前 作用靶 生物利 Tmax
药点
用度
第一节
作用机制
第一节
华 法 林
作用机制
凝血因子Ⅶ、 Ⅸ
凝血因子Ⅹ 凝血因子Ⅱ （凝血酶原）
凝血因子Ⅶa、 Ⅸa
凝血因子Ⅹa
凝血因子Ⅱa （凝血酶）
利伐沙班等 达比加群
第二节
适应证
房颤
瓣膜性房颤，包括机械瓣膜，中、重度二尖瓣狭窄， 首选华法林
非瓣膜性房颤，选择新型抗凝药
第二节
适应证
髋膝关 节术后抗凝
15mg、20mg剂量时，应与食物同服
达比加群需整粒服用，不能掰开服用，该 药可能对食管有损伤，建议服用时须饮足 量水（100ml以上），服药后保持直立或 坐位30min以上，餐时和餐后即可服用
执业药师药学专业知识(二)第6章 血液系统疾病用药
执业药师药学专业知识（二）第6章血液系统疾病用药分类：医药卫生执业药师主题：2022年执业药师《执业西药师全套4科》考试题库科目：药学专业知识（二）类型：章节练习一、单选题1、使用氨甲环酸可导致A.高胆红素血症B.支气管痉挛C.肺动脉高压D.血栓形成E.耳鸣【参考答案】：D【试题解析】：氨甲环酸偶见药物过量所致颅内血栓形成和出血。
2、铁剂用药期间需定期做下列检查，以观察治疗效果，除了A.血红蛋白B.网织红细胞计数C.巨核细胞计数D.血清铁蛋白E.血清铁【参考答案】：C【试题解析】：铁剂用药期间需定期做下列检查，以观察治疗效果：血红蛋白、网织红细胞计数、血清铁蛋白及血清铁测定。
3、使用华法林后出现严重出血可静注A.维生素A10~20mgB.维生素B610~20mgC.维生素D310~20mgD.维生素E10~20mgE.维生素K110~20mg【参考答案】：E【试题解析】：使用华法林后出现严重出血可静注维生素K110~20mg，用于控制出血。
4、以下食物与华法林钠不存在相互作用的是A.红叶苋菜B.菠莱叶C.洋葱D.脱皮黄瓜E.黄豆【参考答案】：D【试题解析】：华法林钠与很多食物有相互作用：治疗期间含维生素K食物进食量应尽量稳定，维生素K最大的来源为绿叶蔬菜，如红叶苋菜、鳄梨、椰菜、芽菜、包心菜、油菜籽油、合掌瓜、虾夷葱、芫荽籽、黄瓜皮（脱皮黄瓜不是）、芥蓝叶、奇异果、莴苣叶、薄荷叶、绿芥菜、橄榄油、荷兰芹、豆、开心果、紫熏衣水草、菠菜叶、洋葱、黄豆、黄豆油、茶叶、绿芜菁或水芹。
5、溶栓治疗时，不需要同期给予肝素和抗血小板药物改善高凝状态，减少血栓再发生的是A.尿激酶B.阿替普酶C.瑞替普酶D.替奈普酶E.重组人尿激酶原【参考答案】：正确【试题解析】：除了尿激酶、链激酶，使用其他溶栓药的同时，都需要同期给予肝素和抗血小板药物，改善高凝状态，减少血栓再发生。
6、蛇毒血凝酶的给药方式不包括A.肌内注射B.静脉注射C.皮内注射D.皮下注射E.局部应用【参考答案】：C【试题解析】：蛇毒血凝酶[用法用量]静脉注射.肌内注射或皮下注射，也可局部用药。
[讲解]达比加群脂的基本药理知识
![[讲解]达比加群脂的基本药理知识](https://img.taocdn.com/s3/m/d37c69c727fff705cc1755270722192e45365825.png)
基本信息【中文商品名】泰毕全®0【英文商品名称】Pradaxa®0【通用名】达比加群酯胶囊0【汉语拼音】Dabijiaqunzhi Jiaonang0【英文通用名称】Dabigatran Etexilate Capsules0【主要成分】达比加群酯0【规格】（1）110mg（以达比加群酯计）和（2）150mg（以达比加群酯计）0【剂型】胶囊剂0【单位】盒0【包装】双铝泡罩包装：每盒10粒（1×10粒/板），每盒30粒（3×10粒/板）或每盒60粒（6×10粒/板）胶囊0【贮藏】密封，在25ºC以下干燥保存。
0【有效期】36个月0【批准文号】0进口药品注册证号：H20130163，H20130164，H20130165，H20130166[1]0国药准字：J20130064，J20130065[1]0【生产企业】Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG[1]【性状】本品为胶囊剂，内容物为黄色颗粒。
0【主要成分】达比加群酯[2]0化学名称：β-丙氨酸,N-[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨基甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-嘧啶-,乙酯,甲磺酸盐化学分子式：C34H41N7O5CH4O3S[2]0分子图0【分子量】723.86 （甲磺酸盐）0627.75 （游离物）0适应症0预防存在以下一个或多个危险因素的成人非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞（SEE）：0● 先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞0● 左心室射血分数<40%0●伴有症状的心力衰竭，纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥2级●年龄≥75岁0●年龄≥65岁，且伴有以下任一疾病：糖尿病、冠心病或高血压用法用量0用水送服，餐时或餐后服用均可。
请勿打开胶囊。
0成人的推荐剂量为每日口服300mg，即每次1粒150mg的胶囊，每日两次。
华法林、达比加群、利伐沙班......常用抗凝药物一文梳理！
华法林、达比加群、利伐沙班......常用抗凝药物一文梳理！本人一直对于抗凝药物的使用，包括凝血相关指标的解读有很多疑问。
今天特此通过这篇文章梳理一下常用抗凝药物的作用机制、用法用量、并发症及停换药的处理等。
希望对大家有所帮助。
1凝血途径及凝血相关化验指标的意义凝血途径分为内源性及外源性凝血途径（图 1）。
图 1. 凝血途径再来看看各个凝血项指标的作用。
1）凝血酶原时间（PT）PT 指在受检血浆中加入Ca2+ 和组织因子或组织凝血活酶情况下，观察血浆凝固时间。
是反应外源性凝血途径的重要指标，反应I、II、V、VII、X 各个因子的活性。
测定值超过正常对照值3 秒以上即为异常。
2）活化部分凝血酶时间测定（APTT）APTT 是指在被检血浆中加入活化部分凝血活酶时间试剂（包括接触因子激活剂）和Ca2+ 情况下，血浆凝固所需的时间。
是反应内源性凝血途径的重要指标，反应凝血因子XII、XI、IX、VIII、X、V、II 等的活性，也可以反应肝素抗凝的效果。
测定值超过正常对照值 10 秒以上即为异常。
3）凝血酶时间测定（TT）TT 指在血浆中加入「标准化」凝血酶，到出现纤维蛋白丝所需的时间。
测定值超过正常对照值3 秒以上即为延长，提示低（无）纤维蛋白原血症，异常纤维蛋白原血症及血中纤维蛋白原降解产物增高；血液中含有肝素或者类似肝素的物质（如肝素治疗中、系统性红斑狼疮等）。
缩短无明显临床意义。
4）纤维蛋白原（FIB）纤维蛋白原是在受检血浆中加入一定量凝血酶，使血浆中的纤维蛋白原转化为纤维蛋白，从而计算纤维蛋白原的含量，通常为2～4 g/L。
FIB 降低提示DIC、原发性纤溶症、重症肝炎、肝硬化等，升高提示糖尿病、急性心肌梗死、急性肾小球肾炎、休克、大手术等。
5）国际标准化比比值（INR）患者凝血酶原时间与正常凝血酶原时间经过矫正后的值，可减少不同厂家凝血活酶试剂对于结果的影响，因而可用于对于华法林等抗凝药物抗凝水平的监测。
利伐沙班的抗凝治疗监测
Bethany T Samuelson… et boratory Assessment of the Anticoagulant Activity of Direct Oral Anticoagulants A Systematic Review.Chest, 2017，15(1)
6.5% 1.5-2 h 12-14 h
Rivaroxaban
直接起效 10mg：80%-100% 20mg：66%
2-4 h
5-9 h，老人11-13 h
Apixaban 直接起效
50% 3-4 h 8-15 h
Edoxaban 直接起效
62% 1-2 h 9-10 h
35%
92%-95%
87%
40%-89%
肝病时“脆弱的”止血再平衡
• 血小板数量减少和功能异常。 • 纤维蛋白原的质和量的异常。 • 凝血因子的缺乏和功能障碍（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）。 • 抗凝血蛋白质降低（蛋白C 和S）。 • 纤维蛋白溶解系统活性增强（t-PA清除异常）。 • 长期以来，基于实验室凝血试验的低凝特征，临床普遍认为肝病
患者存在的出血倾向本身就可以避免血栓形成。但这种假设目前 已被证明是错误的，肝病事实上是处于一种脆弱“止血再平衡”。
PT INR不适合监测利伐沙班
• 公式：PT 比值=（患者ses / 对照值sec）。 公式：PT INR= PT 比值 ISI 。
• INR“假性”放大了利伐沙班的抗凝效果： ——对照值通常为11.0～12.0ses间 ——患者使用抗凝药后，PTsec通常会显著延长 ——PT 比值的ISI，进一步增加放大“抗凝效果”。
执业药师考试药学专业知识(二)考试资料-抗血栓药(二)
第六章-抗血栓药（二）第一节抗血栓药第三亚类直接口服抗凝药进入21世纪，直接口服抗凝药（DOACs）进入临床，含义：能直接抑制凝血因子或凝血酶、口服给药。
一、药理作用与作用机制（分类）1、直接凝血酶抑制剂（1）达比加群酯，唯一可口服的；水蛭素、重组水蛭素和比伐卢定，但需注射给药。
达比加群酯——与凝血酶的纤维蛋白结合，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，阻止凝血及血栓形成。
治疗深静脉血栓形成或预防其复发，治疗肺栓塞或预防复发。
2、凝血因子Xa抑制剂（1）口服直接因子Xa抑制剂①利伐沙班——预防膝关节置换术后静脉血栓。
②阿哌沙班——预防静脉栓塞（骨科手术）口服直接因子Xa抑制剂并不抑制凝血酶，对血小板无影响。
（2）间接抑制剂——磺达肝癸钠、肝素①肝素（抑制因子Xa，其次抑制凝血酶）②磺达肝癸（抑制因子Xa）的效应是通过AT-Ⅲ介导的。
二、临床用药评价1、利伐沙班与食物同服能提高生物利用度；达比加群主要以原型药经由尿液清除。
2、强效CYP3A4及P-gp抑制剂使用者，不推荐服用阿哌沙班，此类抑制剂包括吡咯类抗真菌药（如伊曲康唑、伏立康唑及泊沙康唑）和HIV蛋白酶抑制剂（如利托那韦）等。
当阿哌沙班与非强效CYP3A4及/或P-gp抑制剂合用时，无需调整剂量。
三、典型不良反应和禁忌达比加群酯的解救药——艾达司珠单抗利伐沙班和阿哌沙班目前还没有解救药。
达比加群酯1、前药，通过酯酶催化水解形成有效成分达比加群。
2、成人推荐日剂量为300mg,即1日2次，1次150mg，餐食或餐后服用均可，服用时勿打开胶襄，整粒吞服。
小结抗血栓药——抗凝：1、肝素、低分子肝素（急）2、维生素K拮抗剂——华法林（慢）3、直接凝血酶抑制剂——达比加群酯4、凝血因子Xa抑制剂①间接——磺达肝癸钠②直接——XX沙班基础练习【例-A型题】属于凝血因子Xa直接抑制剂的抗凝药是（）。
A. 依诺肝素B. 肝素C. 华法林D. 利伐沙班E. 达比加群酯答案：D【例-B型题】【1-2】A. 维生素B12B. 肝素C. 香豆素类D. 维生素K1E. 阿司匹林1、防止急性血栓的首选药物（）。
达比加群的相关问题汇总
达比加群的相关问题汇总相信大家都知道，抗凝治疗对于多数心房颤动(房颤)患者有多么重要，可以显著减少脑卒中及全身动脉栓塞并发症。
直至近10年前，华法林几乎是唯一的口服抗凝药选择。
随着时代发展，出现了很多新型抗凝药物。
如达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班等。
达比加群对于新型抗凝药物大家肯定还有许多疑问。
近日，健康心律对相关专业的老师做了一个关于达比加群的详细采访,来分享给大家。
问答开始:Q 达比加群是什么?什么时候才会服用呢?达比加群是一种新型的口服抗凝药，主要预防房颤患者卒中的发生。
作用类似华法林。
射频消融手术期术前、术中、术后的使用建议如下:Q 达比加群和华法林的区别是什么呢?华法林需要频繁调整剂量，而达比加群则不需要，华法林和许多的食物和药物有相克作用，而达比加群几乎没有，使用起来会更方便。
并且，华法林就算控制的很好也会有很多出血的发生，达比加群可以很好的控制大出血的风险，尤其颅内出血风险会下降80%左右。
达比加群不需要抽血监测INR。
因为INR不适合于监测达比加群酯的抗凝活性，而在个别情况下(器官的严重出血、怀疑服药过量、需要急诊手术)，以下检测指标，可以评估服用达比加群后的抗凝强弱:Q 在患有房颤的同时还患有高血压、糖尿病等其他病，同时又在服用一些保健品、中药等药物，达比加群和这几者药物会相互影响吗?这就是达比加群和华法林相比很大的一个优势啦。
达比加群和其他药物，比如降压药、降血糖药、抗生素感冒药等，几乎没有相互作用，基本上都是安全的。
除非一些很特别的药物:全身性的酮康唑、伊曲康唑、决奈达隆、他克莫司不能同时使用。
几乎为重症住院才会涉及到这些药物。
但是有一点是必须要注意的，一些具有抗凝作用的中成药或者中药，千万不能一起服用，比如:三七。
同时服用的话会增加出血风险。
因为达比加群酯和达比加群不通过细胞色素P450代谢，而且对人细胞色素P450酶无体外作用。
达比加群是外流转运体P-gp的底物，联合应用P-gp抑制剂、诱导剂或其他影响P-gp 的药物时会出现药代动力学相互作用:不是所有房颤患者都可以吃达比加群。
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2012.03.28
石药集团欧意药业 有限公司
一种达比加群酯化 合物、制备方法及
其药物组合物
专利保护内容 达比加群酯的甲磺酸盐一水合物，其制备方法及药物组合物
法律状态
20120509 实质审查的 生效
CN102558153
2012.07.11
北京阜康仁生物科 达比加群酯的新药 包括苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、草酸盐、乳酸盐、富马酸盐、酒
Drug Name PRADAXA PRADAXA
Active Ingredients
Strength
DABIGATRAN ETEXILATE 75MG MESYLATE 达比加群酯甲磺酸盐
DABIGATRAN ETEXILATE 150MG MESYLATE
PRADAXA (NDA) 022512 DABIGATRAN ETEXILATE MESYLATE BOEHRINGER INGELHEIM October 19, 2010 1 New molecular entity (NME) P Priority review drug
药代动力学：
吸收：10mg的利伐沙班的绝对生物利用度较高(80-100%)。利伐沙班吸收迅速，服用后 2-4小时达到最大浓度(Cmax)。进食对利伐沙班10mg片剂的生物利用度或Cmax无明显 影响，因此服用利伐沙班10mg片剂的时间不受就餐时间的限制。利伐沙班的药代动力 学基本呈线性，直至达到约每日1次15mg剂量。更高剂量时，利伐沙班显示出溶出限
患者，以预防静脉血栓形成（VTE） • 原研厂家：德国拜耳与美国的强生共同开发 • 上市情况： 2008年在欧盟及加拿大等地上市，
2009年6月在中国正式上市，2011年在美国上市， 至今已在全球50多个国家上市。 • 化合物专利到期：2020年 • 晶型专利到期：2026年
Drug Name Active Ingredient(s)
药品名称 利伐沙班片 利伐沙班 没有相应制剂 利伐沙班片 利伐沙班片 利伐沙班片 利伐沙班片 利伐沙班片 利伐沙班片 利伐沙班片
药品类型 化药 化药 化药 化药 化药 化药 中药 化药 中药
申请类型
注册类型
承办日期
进口 新药 进口
2013-07-30
3.1 齐鲁制药有限公
司
2013-07-30 在审批
点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断
了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。 dabigatran可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解 离，发挥可逆的抗凝作用。
• 不良反应：达比加群酯用于抗凝治疗过程中也不可避免会 出现出血现象。尤其在高剂量应用时，出血发生率更高。 Eriksson等率先报道的达比加群酯剂量递增安全性研究即 BISTROI研究，314例受试者术后4-8小时开始口服达比加群 酯一日2次，每次12.5、25、50、100、150、200和300mg 或一日1次150、300mg，结果表明，各组均未见大出血事 件，但最高剂量组(一日2次，每次300mg)在接受治疗初始 几日内20例受试者中就有2例出现多部位出血。小出血事
本发明是关于下通式的新颖二取代的双环杂环，也涉及其互变异构体， 立体异构物及其混合物，以及其有价值的盐，特别是具有凝血酶的抑制
作用及延长凝血酶时间的作用。 达比加群酯的化合物专利，到2018年到期
20030723 专利权人的 姓名或者名称、地址
的变更 20020807 授权
贝林格尔·英格海姆 制备苯并咪唑衍生 发明涉及一种制备式1化合物的方法，其为在合成药物活性物质达比 加群
达比加群酯与各种酸成盐 后得到晶型
个人
达比加群酯与多种酸成盐 （晶型）及其制备方法
个人
衍生物及其盐的制备方法
BOEHRINGER INGELHEIM
达比加群酯的抗凝血酶用 途
利伐沙班 Rivaroxaban
• 通用名：利伐沙班 Rivaroxaban • 商品名：拜瑞妥 Xarelto • CAS： 366789-02-8 • 适应症：用于择期髋关节或膝关节置换手术成年
国际有限公司
物的方法
酯中有价值的中间产物。
21212 授权
贝林格尔.英格海姆 制备达比加群酯的
国际有限公司
方法
本发明涉及一种制备达比加群酯以及式(7)的类似化合物的改良方法。
20121205 实质审查的 生效
贝林格尔.英格海姆 国际有限公司
达比加群酯的中间 体的制备方法
本发明涉及一种制备式1化合物的方法，其特征在于使式2的二胺通过与 式3的二唑酮的反应转化成式4化合物，所述式4化合物不经分离，通过氢
天津药物研究所
达比加群酯2-酮戊 二酸盐及其制备方 2-酮戊二酸盐，其水合物和/或溶剂化物
法和应用
20121003 实质审查的 生效
中国药科大学
一类具有凝血酶抑 制作用的一氧化氮 供体，其制法以及
医药用途
达比加群酯的衍生物和盐，包括盐酸盐，氢溴酸，硫酸，碳酸，柠檬酸， 湖泊苏，酒石酸，磷酸，乳酸，丙酮酸，乙酸，马来酸，甲磺酸，苯磺
化及添加对甲苯磺酸和氨转化成式1的脒。
20110720 实质审查的 生效
达比加群酯的世界晶型专利摘要
申请号/公开号 WO2008043759A1 有US,JP,EP,CA同族专利，无CN
WO2011110876A1 HU同族
WO20120077136A2
WO2012130834A1
申报人
名称
BOEHRINGER INGELHEIM
技有限公司
用盐及其制备方法
石酸盐，及其口服制药
20120711 公开
CN102633713 CN02633777 CN102633780
2012.08.15 2012.08.15 2012.08.15
南京康瑞医药化工 有限公司
达比加群酯中间体
及其制备方法，以 及制备达比加群酯
中间体
的方法
20121003 实质审查的 生效
甲磺酸达比加群酯胶囊
JXHL1100036
甲磺酸达比加群酯胶囊
JXHL1100037
甲磺酸达比加群酯胶囊
化药 化药 化药 化药
JXHL0800006
达比加群酯胶囊
化药
JXHL0700113
达比加群酯胶囊
J0402622
达比加群酯胶囊
化药 化药
新药 新药 进口 进口 进口
进口 进口
3.1
在审评
2013-05-23
件的发生具有明显的剂量相关性。其他不良反应，达比加 群酯与依诺肝素相比无显著差异。
受理号
药品名称
药品类型
申请类型
注册类型
审评状态
承办日期
CXHL1300225
甲磺酸达比加群酯
化药
新药
3.1 南京华威医药科 技开发有限公司
在审评
2013-05-23
CXHL1300227
甲磺酸达比加群酯胶囊
CXHL1300226
药理作用：利伐沙班是一种高选择性，直接抑制因子Xa的口服药物。通过抑制因子Xa
可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。利伐沙班 并不抑制凝血酶(活化因子II)，也并未证明其对于血小板有影响。
不良反应：由于利伐沙班的药效学性质，用药过量可能导致出血并发症。尚无对抗利
伐沙班药效的特异性解毒剂。如果发生利伐沙班用药过量，可以考虑使用活性炭来减 少吸收。
Number
XARELTO (NDA # 022406)
XARELTO (NDA # 202439)
Dosage Form/Route
Strength
TABLET;ORAL TABLET; ORAL
Multiple Strengths Multiple Strengths
Marketing Status
啶-2- 基) 氨基] 丙酸乙酯
• 性状：白色固体
熔点：128-129℃
• 分子式： C34H41N7O5 分子量：627.73
• 药理作用：达比加群酯是一种新型的合成的直接 凝血酶抑制剂，是dabigatran的前体药物，属非
肽类的凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后，在体 内转化为具有直接抗凝血活性的dabigatran。 dabigatran结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位
Dosage Form/Route Marketing
RLD
Status
CAPSULE; ORAL
Prescription
No
CAPSULE; ORAL
Prescription
Yes
TE Code None
None
• 3-[[[2-[[[4-[[[( 己氧基) 羰基] 氨基] 亚氨甲基] 苯基]
氨基] 甲基]-1- 甲基-1H- 苯并咪唑-5-基] 羰基]( 吡
3.1
在审评
2013-05-23
在审评
2011-03-30
在审评
2011-02-21
1.1
制证完毕－已发 1
制证完毕－已发 批件
2007-05-16
1.1
制证批准待发送 2005-01-13
达比加群酯的中国专利摘要
申请号/ 公开号
申报日期
申报人
专利名
CN102391250
酸，对甲苯酸磺酸，阿魏酸
20121003 实质审查的 生效
CN1088702C WO98/37075
CN101600709 WO2008/095928
CN102612517 WO2011/061080
CN102066355 WO2009/153215
勃林格殷格翰
二取代双环杂环， 其制备法及作为药
物的用途