达比加群酯 阿哌沙班与利伐沙班34页PPT
医学讲座课件阿哌沙班
IIa
纤维蛋白原
纤维蛋白
目录
产品机制 ARISTOTLE研究 AVERROES研究 指南推荐
Ⅲ期ARISTOTLE研究: 随机，双盲，非劣效性研究
伴≥1种*卒中风险因素的房颤患者
R
N=18 201; 双盲 39 个国家, 1034家中心
阿哌沙班5mg BID (特殊患者2.5mg BID†)
华法林 INR目标：2.0–3.0
11. 与阿司匹林和噻吩吡啶类药物(例如氯吡格雷,噻氯 匹定)同时治疗
12. 严重的共病且预期寿命<1年 13. 酗酒或药瘾 14. 近期发生卒中(7天内) 15. 严重肾功能不全 16. ALT或AST >2×ULN 或总胆红素1.5×ULN (除非存
在其他诱因[如Gilbert‘s综合征) 17. 血小板计数<100,000/mm3 18. 血红蛋白<9 g/dL 19. 无法依从INR监测
ARISTOTLE：研究纳入标准
纳入标准
1. 年龄18岁确诊为房颤的男性和女性患者
2. 伴有至少一种下列卒中风险因素(CHADS2 1): 年龄75岁 既往卒中, 短暂性缺血发作,或全身性栓塞病史 症状性充血性心力衰竭或左心室功能不全伴LVEF 40% 糖尿病 需要药物治疗的高血压患者
LVEF = 左心室射血分数 Lopes RD et al. Am Heart J 2010;159:331–9; Granger CB et al. N Engl J Med 2011;365:981–92 Disclaimer: Apixaban is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation. This information is provided for medical education purposes only.ARIST来自TLE：基线特征(I)特征
抗血小板聚集及抗凝药物简述PPT课件
纤维蛋白凝块
抑制
1.中华心血管病杂志血栓询证工作组. 中华心血管病杂志 2014; 42(5): 362精2.品周建pp光t 等. 临床药物治疗杂志 2013; 11(5): 8-14; 2.; 3.Haas S. J Thromb14
Thrombolysis. 2008;25(1):52-60.
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抗血小板及抗凝药物简述
精品ppt
1
氯吡格雷作用机理
精品ppt
2
氯吡格雷作用机理
• 氯吡格雷阻断血小板膜上的ADP受体 （P2Y12）抑制ADP对血小板聚集的放大作用， 抗血栓形成
• 抗增殖作用
-抑制平滑肌细胞有丝分裂，阿司匹林（-）
精品ppt
3
血小板膜上存在各种致聚剂的相应受体，致聚剂与之 结合后，通常引起血小板内第二信使的变化，通过一 系列细胞内信息传递过程而导致血小板聚集。凡能降 低血小板内cAMP浓度，提高游离钙离子浓度的因素， 均可促进血小板聚集；反之，凡能提高血小板内cAMP 浓度，降低钙离子浓度的因素，均可抑制血小板的聚 集。 生理性致聚剂主要有ADP、肾上腺素、5- HT、组胺、 TXA2、凝血酶等 病理性致聚剂有细菌、病菌、免疫复合物、药物等。
板 集
TXA2
的合
成与
释
放及
其诱发的
血小
板聚
• 血浆半衰期20分钟
• 口服: 75mg
-呈剂量依赖性地抑制Cox活性，100mg完全 抑制TXA2的生物合成 -要迅速发挥作用，须使用300~ 325mg的负 荷剂量，如溶栓前
精品ppt
6
膜磷脂
腺苷酸环化酶
达比加群酯临床应用建议 ppt课件
*包括强效P-糖蛋白抑制剂，如胺碘酮、维拉帕米、奎尼丁、克拉霉素等；其他可能增加出血风险的药物， 如阿司匹林、氯吡格雷、非甾体消炎药（NSAIDs）、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）或选择性 5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）等
14
14
急性缺血性卒中的处理
8
特殊人群的临床应用
9ห้องสมุดไป่ตู้
老年与肾功能不全患者
患者群 年龄≥75岁 中度肾功能不全（CrCl 30–50 mL/min） 重度肾功能不全（CrCl ＜30mL/min）
推荐剂量 110 mg 一日两次 110 mg 一日两次 禁忌症
➢ 在开始达比加群酯治疗前应通过计算肌酐清除率对肾功能进行评估，排 除重度肾功能不全的患者。
10
达比加群110mg更适用于≥75岁和中度肾功能不全的 患者
总体
年龄<65 岁 年龄65–74 岁 年龄≥75岁
RE-LY研究亚组分析: 年龄/肾功能与大出血
达比加群 110 mg vs. 华法林 相互作用P值
达比加群 150 mg vs. 华法林 相互作用P值
0.0003
0.0001
CCL 30 - 50
著优势时选用（如长病变、小血管、糖尿病等）； 2. 三联抗栓治疗时，如选择达比加群酯，应使用110mg 3. 三联抗栓时需联合质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂
Rev Esp Cardiol, 2013; 66(1): 12-16..
13
13
急性冠脉综合征的处理
三联抗栓治疗（双联抗血小板加用达比加群酯）：
利伐沙班(阿哌沙班)(艾多沙班)(达比加群酯)的区别和用药
利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班、达比加群酯的区别及用药交代半个多世纪以来华法林是唯一的口服抗凝药物，新型口服抗凝药（NOACs）的出现，破除了无法摆脱华法林的“魔咒”。
称其为“新型”，是相对于“传统”抗凝药华法林而言。
到目前为止，全球范围内共有4种批准上市的NOACs，包括Xa因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班）和直接凝血酶IIa因子抑制剂（达比加群酯）。
现在就来全面了解一下四种药物之间的区别。
1.作用机制华法林是多靶点作用的抗凝药物，通过抑制维生素K依赖的凝血因子II、VII、IX、X的肝脏合成发挥抗凝作用。
新型口服抗凝药（NOACs）是单靶点作用的抗凝药，因此抗凝效果更为可控。
利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班通过抑制凝血因子Xa，发挥抗凝作用。
达比加群酯在体内转化为达比加群，通过抑制凝血因子IIa（凝血酶）活性中心发挥抗凝作用。
2.出血风险与华法林相比：1）NOACs皆减少颅内出血的风险，且不增加致命性出血风险。
2）阿哌沙班和艾多沙班与华法林相比，不增加消化道出血风险。
3）达比加群酯和利伐沙班与华法林相比，均有增加消化道出血的风险。
3.适应症[1]1）与华法林的区别房颤（心房颤动）可分为瓣膜性房颤（中、重度二尖瓣狭窄，机械瓣换瓣术后）和非瓣膜性房颤，其中非瓣膜性房颤占房颤患者的绝大多数。
瓣膜性房颤推荐选用：华法林钠。
——NOACs也曾在机械瓣及中重度二尖瓣狭窄的患者中进行过研究[2]，但结果均不理想。
非瓣膜性房颤推荐选用：NOACs。
——NOACs 的疗效不劣于华法林钠，颅内出血发生率低于华法林。
2）NOACs之间的区别阿哌沙班在我国仅批准用于髋膝关节术后抗凝。
艾多沙班、达比加群酯被批准用于非瓣膜性房颤卒中预防和深静脉血栓的防治。
利伐沙班是拥有最多适应症的NOACs，被批准用于非瓣膜性房颤卒中预防、深静脉血栓与肺栓塞治疗与预防、髋膝关节置换术后抗凝，在美国和欧盟还获批用于冠状动脉疾病和外周动脉疾病的预防。
达比加群临床用药建议PPT参考幻灯片
10
血栓栓塞的定义
• 缺血性卒中,一过性脑缺血发作（TIA）； • 外周的栓塞性事件、深静脉血栓。
Circ Arrhythm Electrophysiol. 2013;6:460-466
11
达比加群酯概述 RE-LY研究 达比加群酯的临床应用 特殊人群的临床应用 常见问题的处理 小结
12
达比加群酯的应用指征
达比加群 150 mg BID
134/6076
华法林
202/6022 7
与控制良好的华法林相比，
达比加群酯150 mg显著降低缺血性卒中风险
1.40 1.20 1.00 0.80 0.60
P=0.03 (Sup)
RRR 24%
1.21
0.92
华法林 达比加群 150 mg bid
P<0.001 (Sup)
8
2. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2010; 363: 1875–1876.
大出血
大出血发生率(%/yr)
4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0
事件数/患者数:
RR 0.80 (95% CI: 0.70–0.93) P=0.003 (Sup) RRR 20%
RR 0.65 (95% CI: 0.52–0.81)
1.8
P<0.001 (Sup)
1.5 1.54
1.2
1.71
RRR 35%
0.9
1.11
0.6
0.3
0.0
事件数/患者数:
达比加群 110 mg BID
183/6015
BID =一日两次; NI =非劣; RR =相对风险; RRR =相对风险的降低; Sup = 优势 Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875–6
抗凝药 ppt课件
凝血瀑布
接触性血栓途径 外源性凝血途径
XIIa
激活
VIIa
激活 激活
组织因子
XIa
激活
IXa VIIIa
激活
Xa
激活
Va
凝血酶原II
纤维蛋白原
IIa
纤维蛋白
4
PPT课件 Xa因子与IIa因子是凝血系统的共同途径
抗凝药按作用机制分类
阻止 纤维蛋白形成 肝素 华法林 水蛭素 利伐沙班 促进 纤维蛋白溶解
PPT课件 17
利伐沙班
传统的抗凝药物由于自身的局限性而并非临床最佳选择 利伐沙班是全球第一个口服直接Xa因子抑制剂，具备理想抗凝 药物的特点： 口服，一天一次 起效快速（给药后2－4小时达到血药浓度峰值） 固定剂量 生物利用度高（10mg，生物利用度接近100％） 治疗窗宽 无需监测 与食物、药物相互作用小 预防全髋或全膝关节置换术后VTE的疗效显著优于依诺肝 素，而安全性与依诺肝素相当
临床常用抗凝血药物
PPT课件
1
定义： 抗凝血药（anticoagulants）：是一些干扰 凝血因子，阻止血液凝固的药物。
主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。
PPT课件
2
高凝状态
恶性肿瘤 妊娠和围产期
雌激素治疗
VTE发生的危险因素
创伤或下肢、髋部、腹部或骨盆手术 炎性肠道疾病 肾病综合征 脓毒血症 易栓症
小结
熟悉临床常用凝血药物机制、特点、相互
之间区别联系。
PPT课件
22
PPT课件 9
注意事项
急需抗凝者应优先联合选用肝素/低分子，一般在肝 素已出现抗凝作用后以法林长期抗凝治疗，其疗效于 给药5-7天后稳定，二者同时延续肝素最少5-7天至 INR达标2d以上才可停用肝素； 口服华法林后需要严格监测 PT，一般不应超过对照 的 1.3-1.5倍，相当于INR2.0-3.0；监测时间一般要 求在1-2 周内，每日进行监测 1次，并以此为调整剂 量标准，稳定后 1-2周检查 1次，同时做尿潜血检查。
利伐沙班临床合理应用(共31张PPT)
2012;51(11):916-21.
Eur Heart J 2013;34:2094–2106; Europace 2013;15:625–651.
定量 ：没有出血或血栓阈值数据
中华医学心血管病学分会,等.
JAMA 2001;285:2864–2287
联用抗血小板药、非甾体抗炎药等
服药短时间内可考虑洗胃 糖尿病
1.利伐沙班说明书；2.Europace (2013) 15, 625–651
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药物过量处理
在药物过量的情况下，可考虑使用活性炭减少吸收 由于吸收有限，在50mg利伐沙班及更高的剂量下，平均血浆最高暴露量不会进一步
升高 尚无对抗利伐沙班药效的特异性拮抗剂 如果在服用利伐沙班的患者中发生出血并发症，参照出血处理原则
利伐沙班 15mg QD
利伐沙班 15mg QD
Fox KA, Piccini JP, Wojdyla D,et al.Eur Heart J, 2011 ,32(19):2387-94.
12
思考：用药中
如使用利伐沙班进行抗凝治疗，应如 何确定治疗方案：
– 使用何种剂量？
– 如何由其他抗凝药转换为利伐沙班？
1.Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, et al. Eur Heart J, 2012 ,33(21):2719-47.
2.中华医学心血管病学分会,等.中华内科杂志.2012;51(11):916-21.
4
3.January CT, ET AL j Am Coll Cardiol. 2014 Mar 26. pll:S0735-1097(14)01739-2.
《心房颤动抗凝治疗中国专家共识2012》
达比加群酯课件
SPAF III研究：房颤患者用药情况分析
心源性 非心源性 未确定
房颤
动脉粥样硬 化性血管病
60
P=0.02
P=0.06
50
缺血性卒中亚型的发生率（%）
40
血浆因素为主
细胞因素为主
30
(如凝血因子)
(如血小板)
20
10
血栓栓塞并发症 •心源性卒中 •其他系统栓塞
动脉粥样硬化血栓形成 • 非心源性卒中 • 心肌梗死 •…
Oldgren J, et al. Circulation. 2014 Apr 15;129(15):1568-76.
27
治疗窗内时间百分比(TTR) 越低， 华法林预防卒中的疗效越差，卒中发生越多
根据治疗窗内时间分层 (INR 2.0–3.0) 该时间段内无卒中的患者百分比（%）
16
阿司匹林与口服抗凝药*相比， 血栓栓塞事件发生率升高，出血风险相当，
风险率
丹麦全国房颤注册临床试验
132,372同期所有出院的非瓣膜病房颤患者
CHADS2：2-6分
2
HR:1.73
VKA
1.8
(95CI:1.64-1.83)
ASA
1.6
1.4
1.2
HR:0.98
(95CI:0.93-1.04)
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抗凝治疗贯穿了房颤患者的各个阶段的治疗策略
抗凝治疗预防房颤相关卒中
节律控制
抗心律失常药物
首次记录
消融
心脏复律
无症状 阵发性
AF
持续性
长期持续性
永久性
8、Camm AJ, et al. Eur Heart J. 2010; 31(1): 2369-2429
临床常用抗凝药物的应用 ppt课件
（CrCl，ml/min） 出血风险高或大手术 一般出血风险
≥80
2天前
24小时前
> 50 ~ < 80
2-3天前
1-2天前
> 30 ~ ≤ 50
4天前
2-3天前（>48小时）
达比加群酯与其他抗凝药物之间的转换
VKAs 达比加群
达比加群 停用华法林，待INR≤2.0，立即起始达比加群
VKAs
CrCl≥50ml/min时，达比加群停药前3天开始给予华法林 30ml/min≤CrCl<50ml/min时，达比加群停药2天前给 予华法林 二者使用时，INR>2时，停用达比加群 转换后的最初一个月，严密监测INR
新型口服抗凝药与华法林的药动学比较
项目
华法林
达比加群酯
利伐沙班
前体药
否
是
否
作用标靶
维生素k
凝血酶
Ⅹa 因子( fⅩa)
半衰期
40 h
14 ～17 h
5 ～13 h
达峰时间
72～96h
2h
2. 5 ～4 h
生物利用度
90%~95%
6%
66%~100%
蛋白结合率
99%
35%
92%~95%
监测
INR
无需监测
免疫性血管炎、大动脉炎等 （7）合并静脉血栓
利伐沙班用于非瓣膜性房颤疾病
➢ 非瓣膜性房颤成年患者，利伐沙班可降低卒中和全身性 栓塞风险。
➢ 推荐剂量为20mg qd，该剂量也是最大推荐剂量。 ➢ 对于低体重和高龄（>75岁）的患者，可根据情况酌情
降低剂量为15mg qd
米和克拉霉素 血药浓度下降 • 利福平、卡马西平或苯妥
诹见口服抗凝药利伐沙班和达比加群酯
诹见口服抗凝药利伐沙班和达比加群酯口服抗凝药华法令临床上应用已有50多年的历史，虽然该药疗效确切，但在无凝血酶原监测条件下无法使用。
由于该药治疗窗窄，在使用过程中需要定期测定国际标准化比值IN R，若不在2～3值之间，就需要调整剂量。
鉴于此，国内外已经研制出无需临床严密监测即可方便服用的新型口服抗凝药，下面简介利伐沙班和达比加群酯两个药物。
1 利伐沙班利伐沙班(rivaroxaban, BAY59-7939,商品名:拜瑞妥， Xarel to)利伐沙班是一种功能强大的口服抗血栓形成药物，选择性抑制Xa因子，减少凝血酶的生成。
利伐沙班的化学名为:5氯-N -{ (5S ) -2-氧代-3-[4-( 3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1, 3-唑烷-5-基}甲基-2-噻吩甲酰胺[1]，分子式:C19H18C l N3O5S，相对分子质量Mr=436,该药由德国拜耳制药公司开发,2008年9月16日在加拿大批准上市，同年9月30日获得欧盟委员会许可上市[2]，2009年在中国上市。
2009年3月，美国F D A顾问委员会同意了利伐沙班临床数据具有良好效益-风险比，目前南美、澳大利亚等多个国家和地区获得注册批准。
利伐沙班在我国上市后，新版医保目录已经收载，2010年版《国家处方集》收载并规定的适应症是用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成（VTE）。
由于该药物治疗疾病谱广，量效关系稳定，口服方便，出血风险低的特点。
现在正在扩大适应症范围，如心房颤动患者脑卒中的预防、急性冠状动脉综合征的二级预防、内科住院患者VTE的预防。
1.1药动学口服利伐沙班吸收快，食物可以增加其的吸收。
口服达峰时tmax=4h，生物半衰期t1/2=5～9h，老年患者为t1/2=11～13h[3]。
生物利用度F=80%。
多剂量给药后，c-t曲线下面积(A U C)呈剂量相关性增加，到达稳态血药浓度(第7天)时，未发现有药物蓄积情况。
新型口服抗凝药的应用 PPT
FFP: 新鲜冰冻血浆; PCC: 凝血酶原复合物浓缩物 INR: 国际标准化比值
阿哌沙班 否 Ⅹa 因子( fⅩa) 8 ～15 h 3h 50% 87% 无需监测 5mg bid 25% 经肾 75% 经胆汁 特别少发生 FFP,无拮抗剂
4、三种新型抗凝药的习惯症
• 预防非瓣膜性房颤发生卒中及系统性栓塞 • 预防骨科关节置换术后发生血栓栓塞症 • 治疗急性深静脉血栓 • ACS 的二级预防？？？
阿哌沙班
DVANCE 1，2 证实，阿哌沙班 与依诺肝素比较， 可使膝关节成形 术后 VTE 相似或 减少，出血减少。
ADVANCE 3 证 实，阿哌沙班可 使髋关节成形术 后 VTE 明显减少，
出血不增多
4、3 治疗急性深静脉血栓
EINSTEIN
• 证明利伐沙班治疗急性DVT 的疗 效不劣于 LMWH + VKA，持续治 疗的疗效明显优于安慰剂。
无需监测
无需监测
用法用量
qd
110/150mg qd/bid
20mg qd/bid
代谢排泄途径
细胞色素 P450
80%经肾 20% 经胆汁
66% 经肾 33% 经胆汁
药物相互作用 较易发生
特别少发生
特别少发生
出血干预方法或 拮抗剂
维生素 K,FFP,PCC,重组 激活因子Ⅶ
FFP,无拮抗剂
FFP,无拮抗剂: PCC
利伐 沙班
• 2008年10月1日欧盟委员会许可上市,用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成 • 2009年6月19日获得我国食品药品监督管理局批准并上市，用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以
预防静脉血栓形成 • 2011年7月，美国 FDA 批准利伐沙班用于接受择期髋、膝关节置换术的成人患者，以预防静脉血栓栓塞发生 • 2011年11月美国批准该药可在心房颤动患者中应用，以预防卒中发生