医学利伐沙班作用机制和药理学性质ppt培训课件
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• 1998 BSP确定血栓治疗领域未满足的临床需求 • 1999 从众多的化合分子中筛选出了“利伐沙班” • 2000 临床前研究 • 2002 临床研究阶段 • 2003 II 期临床研究 • 2005 首次公布于世（悉尼 ISTH 会议） • 2006 III 期临床 RECORD 研究 • 2007 成人THR和TKR术后VTE预防适应症递交药监部门 • 2008 首个适应症获批(VTEp OS) • 2011 VTEp适应症的使用患者数超过 一百万 • 2011 欧盟批准 SPAF 和 DVTx 适应症 • 2012 欧盟批准 PE 治疗适应症，美国批准 VTEx 适应症 • 2014 全球已有超过 1千2百万的患者使用了利伐沙班
内容
利伐沙班研发历程 凝血途径、利伐沙班作用机制
利伐沙班药代动力学、药效学
20mg利伐沙班与食物同服生物利用度高 双通道代谢和消除
• 吸收
– 20mg片剂空腹口服生物利用度为 66% – 当与食物同服时，相对于空腹其平均 AUC 增加 39% ，几乎完全吸收，
有很高的口服生物利用度
• 分布
– 血浆蛋白结合率92–95%，分布容积中等
O NO H
N
Cl S
利伐沙班 O
Perzborn et al., J Thromb Haemost 2005; Pathophysiol Haemost Thromb 2004; Depasse et al., J Thromb Hameost 2005; Kubitza et al., Clin Pharmacol Ther 2005; Br J Clin Pharmacol 2007; Eur J Clin Pharmacol 2005; Graff et al., J Clin Pharmacol 2007; Fareed et al., J Thromb Haemost 2005; Tinel et al., Blood 2006, Roehrig S et al. J Med Chem 2005;48:5900–8
利伐沙班：治疗窗宽 Xa因子在更宽的浓度范围内激活凝血作用*
120
凝血酶
100
80
Xa因子
Clotting time(s)
Leabharlann Baidu
60
40
20
0
0
50
100 150 200 250
*模型及体外分析数据
酶稀释度
Esmon CT. Thromb Haemost 2009, Turpie AGG. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:1238–47.
300
1.25 mg 利伐沙班 (n = 8)
单次给药
5 mg 利伐沙班 (n = 6)
10 mg 利伐沙班 (n = 8)
250
健康志愿者
20 mg 利伐沙班 (n = 7)
40 mg 利伐沙班 (n = 8)
80 mg 利伐沙班 (n = 6)
200
利伐沙班血浆浓度 (µg/L)
150
100
50
0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
时间 (小时)
Adapted from Kubitza D et al. Clin Pharmacol Ther 2005;78:412–21, with permission from the Nature Publishing Group.
利伐沙班作用机制和 药理学性质
内容
利伐沙班研发历程 凝血途径、利伐沙班作用机制
利伐沙班药代动力学、药效学
内容
利伐沙班研发历程 凝血途径、利伐沙班作用机制
利伐沙班药代动力学、药效学
抗凝药物发展趋势：单靶点、直接、口服方便
单靶点抗凝药 凝血因子直接抑制剂
多靶点抗凝药 香豆素类，肝素类
普通肝素 1930s
纤维蛋白 不直接影响血小板聚集
利伐沙班: 新型口服直接Xa因子抑制剂
• 小分子抑制剂
• 无需辅助因子
• 特异性、竞争性，直接作用于Xa 因子活性中心
• 同时抑制游离的、结合的Xa因子
• 抑制凝血酶的生成——作用于凝 血级联反应的扩增阶段
• 对凝血酶诱导的血小板聚集无直 接作用，不影响初级止血功能
ON O
低分子肝素 VKA
1980s
1940s
Xa+IIa （1：1 ratio）
依赖AT
II,VII,IX,X (Protein C,S)
Xa+IIa (Xa＞IIa) 依赖AT
口服IIa 静脉间接Xa 抑制剂
抑制剂 2004
2002
IIa Xa,依赖AT
口服Xa 抑制剂 2008
Xa
利伐沙班--研发里程碑 满足血栓治疗领域未满足的需求
• 抑制Xa因子可以抑制凝血酶爆发式的生成
XIIa XIa IXa
Xa
组织因子
VIIa
利伐沙班
抑制1单位Xa可抑制1000单位
II 因子 (凝血酶原)
已形成的IIa 因子
IIa 因子 (凝血酶 )
凝血酶生成，更高效
(凝血酶 )
不影响已生成的凝血酶，对初级
纤维蛋白原
纤维止蛋血白影响小
纤维蛋白原
Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005
ISTH：国际血栓形成与止血学会 OS；骨科手术
内容
利伐沙班研发历程 凝血途径、利伐沙班作用机制
利伐沙班药代动力学、药效学
新型抗凝药：均为单一作用靶点
起始阶段
TF VIIa
间接Xa因子 抑制剂
磺达肝癸钠
X AT
Xa
扩增阶段
IX IXa
非活化因子 活化因子 转化 催化
直接Xa因子 抑制剂
利伐沙班 阿哌沙班
• 代谢
– 约2/3 需要代谢 – 无活性循环代谢物产生
• 消除
– 约1/3 以活性成分原型经肾脏排泄 – 经代谢的2/3： 一半经肾脏消除，另一半经肝胆途径消除
Xarelto Summary of Product Characteristics
快速吸收
口服2–4小时即达峰，与LMWH皮下注射相当
IIa
血栓形成阶段 纤维蛋白原
II
凝血酶原
直接IIa因子
抑制剂
来匹卢定
凝血酶
比伐卢定 阿加曲班
达比加群
TGN-167
纤维蛋白
Adapted from Spyropoulos AC. Expert Opin Investig Drugs 2007;16:431–40.
AT, 抗凝血酶
直接抑制 Xa因子的优势
使用利伐沙班时大多无需剂量调整
通常情况下，影响用药剂量的因素
内容
利伐沙班研发历程 凝血途径、利伐沙班作用机制
利伐沙班药代动力学、药效学
20mg利伐沙班与食物同服生物利用度高 双通道代谢和消除
• 吸收
– 20mg片剂空腹口服生物利用度为 66% – 当与食物同服时，相对于空腹其平均 AUC 增加 39% ，几乎完全吸收，
有很高的口服生物利用度
• 分布
– 血浆蛋白结合率92–95%，分布容积中等
O NO H
N
Cl S
利伐沙班 O
Perzborn et al., J Thromb Haemost 2005; Pathophysiol Haemost Thromb 2004; Depasse et al., J Thromb Hameost 2005; Kubitza et al., Clin Pharmacol Ther 2005; Br J Clin Pharmacol 2007; Eur J Clin Pharmacol 2005; Graff et al., J Clin Pharmacol 2007; Fareed et al., J Thromb Haemost 2005; Tinel et al., Blood 2006, Roehrig S et al. J Med Chem 2005;48:5900–8
利伐沙班：治疗窗宽 Xa因子在更宽的浓度范围内激活凝血作用*
120
凝血酶
100
80
Xa因子
Clotting time(s)
Leabharlann Baidu
60
40
20
0
0
50
100 150 200 250
*模型及体外分析数据
酶稀释度
Esmon CT. Thromb Haemost 2009, Turpie AGG. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:1238–47.
300
1.25 mg 利伐沙班 (n = 8)
单次给药
5 mg 利伐沙班 (n = 6)
10 mg 利伐沙班 (n = 8)
250
健康志愿者
20 mg 利伐沙班 (n = 7)
40 mg 利伐沙班 (n = 8)
80 mg 利伐沙班 (n = 6)
200
利伐沙班血浆浓度 (µg/L)
150
100
50
0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
时间 (小时)
Adapted from Kubitza D et al. Clin Pharmacol Ther 2005;78:412–21, with permission from the Nature Publishing Group.
利伐沙班作用机制和 药理学性质
内容
利伐沙班研发历程 凝血途径、利伐沙班作用机制
利伐沙班药代动力学、药效学
内容
利伐沙班研发历程 凝血途径、利伐沙班作用机制
利伐沙班药代动力学、药效学
抗凝药物发展趋势：单靶点、直接、口服方便
单靶点抗凝药 凝血因子直接抑制剂
多靶点抗凝药 香豆素类，肝素类
普通肝素 1930s
纤维蛋白 不直接影响血小板聚集
利伐沙班: 新型口服直接Xa因子抑制剂
• 小分子抑制剂
• 无需辅助因子
• 特异性、竞争性，直接作用于Xa 因子活性中心
• 同时抑制游离的、结合的Xa因子
• 抑制凝血酶的生成——作用于凝 血级联反应的扩增阶段
• 对凝血酶诱导的血小板聚集无直 接作用，不影响初级止血功能
ON O
低分子肝素 VKA
1980s
1940s
Xa+IIa （1：1 ratio）
依赖AT
II,VII,IX,X (Protein C,S)
Xa+IIa (Xa＞IIa) 依赖AT
口服IIa 静脉间接Xa 抑制剂
抑制剂 2004
2002
IIa Xa,依赖AT
口服Xa 抑制剂 2008
Xa
利伐沙班--研发里程碑 满足血栓治疗领域未满足的需求
• 抑制Xa因子可以抑制凝血酶爆发式的生成
XIIa XIa IXa
Xa
组织因子
VIIa
利伐沙班
抑制1单位Xa可抑制1000单位
II 因子 (凝血酶原)
已形成的IIa 因子
IIa 因子 (凝血酶 )
凝血酶生成，更高效
(凝血酶 )
不影响已生成的凝血酶，对初级
纤维蛋白原
纤维止蛋血白影响小
纤维蛋白原
Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005
ISTH：国际血栓形成与止血学会 OS；骨科手术
内容
利伐沙班研发历程 凝血途径、利伐沙班作用机制
利伐沙班药代动力学、药效学
新型抗凝药：均为单一作用靶点
起始阶段
TF VIIa
间接Xa因子 抑制剂
磺达肝癸钠
X AT
Xa
扩增阶段
IX IXa
非活化因子 活化因子 转化 催化
直接Xa因子 抑制剂
利伐沙班 阿哌沙班
• 代谢
– 约2/3 需要代谢 – 无活性循环代谢物产生
• 消除
– 约1/3 以活性成分原型经肾脏排泄 – 经代谢的2/3： 一半经肾脏消除，另一半经肝胆途径消除
Xarelto Summary of Product Characteristics
快速吸收
口服2–4小时即达峰，与LMWH皮下注射相当
IIa
血栓形成阶段 纤维蛋白原
II
凝血酶原
直接IIa因子
抑制剂
来匹卢定
凝血酶
比伐卢定 阿加曲班
达比加群
TGN-167
纤维蛋白
Adapted from Spyropoulos AC. Expert Opin Investig Drugs 2007;16:431–40.
AT, 抗凝血酶
直接抑制 Xa因子的优势
使用利伐沙班时大多无需剂量调整
通常情况下，影响用药剂量的因素