医学利伐沙班作用机制和药理学性质ppt培训课件
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利伐沙班临床合理应用ppt课件
禁忌症
• 对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏的患者 • 有临床明显活动性出血的患者 • 具有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括Child Pugh B
和 C 级的肝硬化患者 • 孕妇及哺乳期妇女
8
思考
如使用利伐沙班进行抗凝治疗，应如何确定治疗方案 ：
– 使用何种剂量？ – 如何由其他抗凝药转换为利伐沙班？
13
利伐沙班与维生素K拮抗剂(VKA)的转换
VKA转换为利伐沙班
当INR≤3.0，可以直接开始使用 （说明书）
停用VKA
VKA
监测INR
INR≤2.0
立即开始利伐沙班治疗
INR2.0-2.5 可以开始利伐沙班治疗，最好次日给药
利伐沙班转换为VKA
VKA与利伐沙班联 用
INR>2.5
连续监测INR至上述范围再开始给药
CrCl：50-80ml/min 轻度肾功能损害
CrCl：30-49ml/min 中度肾功能损害
CrCl：15-29ml/min 重度肾功能损害
CrCl<15ml/min
推荐 20mg，每日1次 15mg，每日1次 15mg，每日1次，谨慎应用
不推荐应用
目前尚无利伐沙班在透析患者中使用的证据，不推荐使用
（中国专家建议）
监测INR* INR≥2.0
停用利伐沙班#
*患者联用利伐沙班与 VKA 时，检测 INR应在利伐沙班给药24 小时后，即
1. 利伐沙下班一说次明利书伐沙班给药之前进行
2. 利伐沙#停班用临利床伐应沙用班中后国，专至家少建在议末-非次瓣给膜药病24心小房时颤后动，卒可中检预测防到分可册靠的 INR值
16
药物过量处理 在药物过量的情况下，可考虑使用活性炭减少吸收 由于吸收有限，在50mg利伐沙班及更高的剂量下，平均血浆最高暴露量不
• 对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏的患者 • 有临床明显活动性出血的患者 • 具有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括Child Pugh B
和 C 级的肝硬化患者 • 孕妇及哺乳期妇女
8
思考
如使用利伐沙班进行抗凝治疗，应如何确定治疗方案 ：
– 使用何种剂量？ – 如何由其他抗凝药转换为利伐沙班？
13
利伐沙班与维生素K拮抗剂(VKA)的转换
VKA转换为利伐沙班
当INR≤3.0，可以直接开始使用 （说明书）
停用VKA
VKA
监测INR
INR≤2.0
立即开始利伐沙班治疗
INR2.0-2.5 可以开始利伐沙班治疗，最好次日给药
利伐沙班转换为VKA
VKA与利伐沙班联 用
INR>2.5
连续监测INR至上述范围再开始给药
CrCl：50-80ml/min 轻度肾功能损害
CrCl：30-49ml/min 中度肾功能损害
CrCl：15-29ml/min 重度肾功能损害
CrCl<15ml/min
推荐 20mg，每日1次 15mg，每日1次 15mg，每日1次，谨慎应用
不推荐应用
目前尚无利伐沙班在透析患者中使用的证据，不推荐使用
（中国专家建议）
监测INR* INR≥2.0
停用利伐沙班#
*患者联用利伐沙班与 VKA 时，检测 INR应在利伐沙班给药24 小时后，即
1. 利伐沙下班一说次明利书伐沙班给药之前进行
2. 利伐沙#停班用临利床伐应沙用班中后国，专至家少建在议末-非次瓣给膜药病24心小房时颤后动，卒可中检预测防到分可册靠的 INR值
16
药物过量处理 在药物过量的情况下，可考虑使用活性炭减少吸收 由于吸收有限，在50mg利伐沙班及更高的剂量下，平均血浆最高暴露量不
利伐沙班的临床应用
利伐沙班的临床应用一、利伐沙班的作用机制：Xa因子为内源性和外源性凝血途径的关键环节，是共同凝血途径的第一步。
每分子Xa因子活化能产生大约1000分子凝血酶，因此抑制Xa因子比灭活凝血酶具有更强的抑制纤维蛋白形成的作用。
Xa因子抑制剂减少凝血酶生成，但不影响已经生成的凝血酶活性，对生理性止血功能影响小，与凝血酶相比，Xa 因子作用比较单一，仅有促进凝血酶和炎症反应的作用，特异性、直接抑制游离和结合性的Xa因子，阻断凝血酶生成而抑制血栓形成。
二、药效学和药动学特点：口服吸收迅速，2-4小时达血浆峰浓度（Cmax）；血浆浓度-时间曲线呈剂量依赖性；口服10mg绝对生物利用度为80%-100%。
15mg和20mg均应与餐同服，几乎完全吸收。
血浆蛋白结合率较高，约92%-95%。
主要通过细胞色素P4503A4（CYP3A4）代谢。
1／3有活性的原型药物经肾脏清除，2／3被代谢为无活性的代谢产物，通过粪便和尿液排泄；平均终末消除半衰期为7-11小时。
在髋关节置换患者的研究显示，利伐沙班20mg po qd与10mg po bid血浆峰浓度和谷浓度90%的区间范围重叠，且利伐沙班可24小时有效抑制凝血酶生成。
三、临床适应症：1、用于择期髋关节或膝关节置换术成年患者，以预防静脉血栓形成2、非瓣膜性房颤卒中四、禁忌症：1、对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏2、有活动性出血3、伴有凝血功能异常和有出血风险的肝损害，包括肝功能分级标准B和C级肝硬化4、孕妇及哺乳期5、Ccr＜15ml／min6、血小板＜20×109／L五、利伐沙班抗凝活性检测：利伐沙班抗凝作用可预测好、治疗窗宽、多次给药后无蓄积，与食物和药物相互作用少，无需常规监测凝血指标，临床常用指标PT、APTT、INR等不能反应反应利伐沙班的抗凝作用，但PT明显延长，可能提示出血风险增加。
尽管服用利伐沙班无需常规监测凝血功能，但在特殊情况下，如疑似过量、急诊手术、发生严重出血事件、需要溶栓或者可疑依从性差，可测定抗Xa因子活性或敏感性试剂测定PT评估利伐沙班的抗凝作用和出血风险。
利伐沙班抗凝治疗临床应用 PPT
利伐沙班的药理特点
ห้องสมุดไป่ตู้
利伐沙班临床使用的特点
利伐沙班使用情况： 李福荣 334386 随访观察效果稳定，未发生出血等并
发症及药物副作用 常贵余 335489 随访观察效果稳定，未发生出血等并
发症及药物副作用 韩喜爱 346057 随访观察效果稳定，未发生出血等并
发症及药物副作用
总结：利伐沙班对于有明确适应症，监测INR不方便、、 饮食较严格不能依、经济上可以接受的患者带来很大 的便利。
谢谢！
谢谢
利伐沙班抗凝治疗临床应用
心内二科：王巧瑞
利伐沙班临床适应症
1.用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预 防静脉血栓形成(VTE)。 2.用于治疗成人静脉血栓形成(DVT),降低急性DVT后 DVT复发和肺栓塞（PE）的风险。 3.用于具有一种或多种危险因素（例如：充血性心力 衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、卒中或短暂性 脑缺血发作病史）的非瓣膜性房颤成年患者，以降低 卒中和全身性栓塞的风险。
利伐沙班临床合理应用ppt课件
14
思考：用药后 使用利伐沙班抗凝治疗，万一患者忘记吃药或服药过量如何处理？
15
剂量错误时的处理 剂量错误在日常实践中很常见，一旦出现剂量错误应按照如下建议处理
分数 1分 1分
1分
1分 1分 1分 1分 1分
饮酒
酒精滥用等
1分
总*计高出血风险 (积分≥ 3)，需要严密观察和随访， 但并不表明不9分能使用抗凝药
AGpaogsetoBlaFkeist Sal,. eJtAaMl.AJ2A0m01C;2o8ll5C:2a8rd6i4o–l 22208172;60:000–000. 胡大一,郭
4
2.中华医学心血管病学分会,等.中华内科杂志.2012;51(11):916-21.
思考：用药前
用利伐沙班抗凝治疗前需要注意什么？ – 评估卒中和出血风险 – 核对适应症与禁忌症
5
评估患者卒中风险
CHADS2评分
CHADS2评分 充血性心衰
卒中风险 1分
高血压
1分
年龄>=75岁
1分
糖尿病
1分
既往卒中/TIA
3
权威指南推荐利伐沙班等NOAC，用于房颤患者卒中预防
《ESC房颤管理指南2012》
新型口服抗凝药物与维生素K拮抗剂类口服抗凝药相比，可提供更好 的有效性、安全性和便利性。因此对于大部分患者，应当考虑用一种 口服Xa因子抑制剂（如利伐沙班、阿哌沙班)或一种直接凝血酶抑制 《剂心（房达颤比动加抗群凝）治替疗代中剂国量专调家整共的识维2生01素2K》拮抗剂
新型口服抗凝药物预防房颤患者卒中事件的疗效不劣于或优于华法林， 而发生严重出血性并发症 (特别是颅内出血)的风险低于华法林。新型 口服抗凝药物为房颤患者血栓栓塞并发症的预防提供了新选择
利伐沙班片使用注意事项
用时，可能导致出血风险显著增加。
监测凝血功能
02
在联合应用时，应密切监测患者的凝血功能，及时调整药物剂
量或治疗方案。
避免不必要联合用药
03
除非特殊情况下，一般不建议将利伐沙班与其他抗凝药物联合
应用。
与非甾体抗炎药等相互作用情况
胃肠道出血风险
非甾体抗炎药（NSAIDs）可能增 加胃肠道出血的风险，与利伐沙 班联合应用时，这种风险可能进 一步增加。
04
儿童及青少年
18岁以下患者禁用利伐沙班片。
06
药物相互作用
在使用利伐沙班片期间，如同时使用其他药物， 应密切关注药物相互作用的可能性，并根据情 况调整剂量或给药方案。
03 不良反应及应对措施
常见不良反应类型
胃肠道反应
如恶心、呕吐、腹 痛、腹泻等。
肝功能异常
表现为转氨酶升高、 黄疸等。
出血
包括鼻出血、牙龈 出血、皮肤瘀斑等。
避免受压
携带过程中，避免药品受到重压，以防止药品破碎或变形。
防潮防晒
在携带过程中，注意防潮防晒，保证药品在良好的环境中携带。
废弃药品处置方法
通过药品回收程序
对于过期或不再使用的利伐沙班片，应通过当地的药品回收程序 进行处理。不要随意丢弃在垃圾桶或环境中。
咨询专业人士
如果不确定如何处理废弃药品，可以咨询药剂师或医生，他们会提 供正确的处置建议。
不要冲入下水道或厕所
避免将药品冲入下水道或厕所，以防止对环境和水源造成污染。
06 总结回顾与答疑环节
关键知识点总结回顾
利伐沙班片的作用机制
通过抑制凝血因子Xa的活性，减少凝 血酶的生成，从而发挥抗凝作用。
用法用量
利伐沙班片使用注意事项PPT幻灯片
尽管服用利伐沙班无需常规监测凝血功能，但是在特殊情况下，如疑似过量、急诊手术、 发生严重出血事件、需要溶栓或者可疑依从性差，可测定抗Xa因子活性或敏感性试剂测定PT评 估利伐沙班的抗凝作用和出血风险，测定时应注明采血时间。服药2~4h测为峰浓度，而下次服 药前测为谷浓度。
--利伐沙班临床应用中国专家建议--非瓣膜病心房颤动卒中预防分册(2013)）
2020/4/2
--uptodate
7
对驾驶及操作机器能力的影响
利伐沙班对驾车和机械操作能力的影响很小。 曾报告过晕厥(频率：少见)和头晕(频率：常见)等不良反应。患者出现这些不良反应时，不 宜驾车或操作机械。
2020/4/2
--说明书
8
(三) 初始剂量1
1. 预防择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的静脉血栓形成
推荐剂量为口服利伐沙班10mg，每日1次。如伤口已止血，首次用药时间应在手术后6~10 小时之间。
2. 治疗DVT，降低急性DVT后DVT复发和PE的风险。
第1-21天 第22天和以后
剂量方案 15mg每日两次 20mg每日一次
最大日剂量 30mg 20mg
3. 用于非瓣膜性房颤成年患者，降低卒中和全身性栓塞的风险。
2020/4/2
4
7. 预防择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的静脉血栓形成 对于轻度(肌酐清除率：50-80mL/ min)或中度肾脏损害(肌酐清除率：30-49mL/ min)的患者， 无需调整利伐沙班剂量。避免在肌酐清除率<30mL/min的患者中使用利伐沙班。 8. 治疗DVT，降低急性DVT后DVT复发和PE的风险 在CrCl＜30mL/min的患者中应避免使用利伐沙班。 9. 非瓣膜性房颤成年患者，降低卒中和全身性栓塞风险 不建议肌酐清除率<15 mL/min的患者使用利伐沙班。利伐沙班慎用于肌酐清除率为15-29 ml/min的患者。
--利伐沙班临床应用中国专家建议--非瓣膜病心房颤动卒中预防分册(2013)）
2020/4/2
--uptodate
7
对驾驶及操作机器能力的影响
利伐沙班对驾车和机械操作能力的影响很小。 曾报告过晕厥(频率：少见)和头晕(频率：常见)等不良反应。患者出现这些不良反应时，不 宜驾车或操作机械。
2020/4/2
--说明书
8
(三) 初始剂量1
1. 预防择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的静脉血栓形成
推荐剂量为口服利伐沙班10mg，每日1次。如伤口已止血，首次用药时间应在手术后6~10 小时之间。
2. 治疗DVT，降低急性DVT后DVT复发和PE的风险。
第1-21天 第22天和以后
剂量方案 15mg每日两次 20mg每日一次
最大日剂量 30mg 20mg
3. 用于非瓣膜性房颤成年患者，降低卒中和全身性栓塞的风险。
2020/4/2
4
7. 预防择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的静脉血栓形成 对于轻度(肌酐清除率：50-80mL/ min)或中度肾脏损害(肌酐清除率：30-49mL/ min)的患者， 无需调整利伐沙班剂量。避免在肌酐清除率<30mL/min的患者中使用利伐沙班。 8. 治疗DVT，降低急性DVT后DVT复发和PE的风险 在CrCl＜30mL/min的患者中应避免使用利伐沙班。 9. 非瓣膜性房颤成年患者，降低卒中和全身性栓塞风险 不建议肌酐清除率<15 mL/min的患者使用利伐沙班。利伐沙班慎用于肌酐清除率为15-29 ml/min的患者。
利伐沙班片与常见抗凝药用法与区别呕心整理PPT课件
利伐沙班片的用法简介
利伐沙班，是全球首个口服生 物可利用的Xa因子抑制剂，由
拜耳和强生合作开发。目前， 拜瑞妥已获全球120多个国家 批准，在2014年的全球销售超 过21亿美元。2015年6月中国 上市Xa因子是一种丝氨酸蛋白酶 ,
在凝血过程中起关键作用。
一、作用机制 直接抑制Xa因子
• 小分子抑制剂 • 无需辅助因子
如伤口已止血，首次用药时间应于手术后6～10小时之间进行。
包装规格
• 10 mg/片，5片/盒
五、使用疗程
疗程
髋关节大手术
患者：
5周
膝关节大手术
患者：
2周
国内权威指南对VTE预防的推荐
中华医学会骨科学分会
THR：全髋关节置换术 TKR：全膝关节置换术
天
2009年《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》推荐： THR、TKR术后抗凝药物预防性治疗时间最短10天。 THR、TKR术后凝血过程持续激活可达4周，术后VTE的危险 性可持续3个月，抗凝药物预防性治疗时间可延长至35天。
300
拜瑞妥血药浓度 (µg/mL)
250
中度肝损害(Child Pugh B类)的肝硬
200
150
化患者，如果不伴有凝血异常，
100
可以谨慎使用
50
0
禁用于伴有凝血异常和临
0
床相关出血风险的肝病患者
拜瑞妥 10 mg
中度肝损害 (n=8) 轻度肝损害 (n=8) 健康人群 (n=16)
4
8
六. 3、脊柱/硬膜外麻醉或穿刺患者如何使用？
脊柱/硬膜外麻醉
服用利 伐沙班
取出硬膜 外导管
服用利 伐沙班
18 小时
利伐沙班，是全球首个口服生 物可利用的Xa因子抑制剂，由
拜耳和强生合作开发。目前， 拜瑞妥已获全球120多个国家 批准，在2014年的全球销售超 过21亿美元。2015年6月中国 上市Xa因子是一种丝氨酸蛋白酶 ,
在凝血过程中起关键作用。
一、作用机制 直接抑制Xa因子
• 小分子抑制剂 • 无需辅助因子
如伤口已止血，首次用药时间应于手术后6～10小时之间进行。
包装规格
• 10 mg/片，5片/盒
五、使用疗程
疗程
髋关节大手术
患者：
5周
膝关节大手术
患者：
2周
国内权威指南对VTE预防的推荐
中华医学会骨科学分会
THR：全髋关节置换术 TKR：全膝关节置换术
天
2009年《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》推荐： THR、TKR术后抗凝药物预防性治疗时间最短10天。 THR、TKR术后凝血过程持续激活可达4周，术后VTE的危险 性可持续3个月，抗凝药物预防性治疗时间可延长至35天。
300
拜瑞妥血药浓度 (µg/mL)
250
中度肝损害(Child Pugh B类)的肝硬
200
150
化患者，如果不伴有凝血异常，
100
可以谨慎使用
50
0
禁用于伴有凝血异常和临
0
床相关出血风险的肝病患者
拜瑞妥 10 mg
中度肝损害 (n=8) 轻度肝损害 (n=8) 健康人群 (n=16)
4
8
六. 3、脊柱/硬膜外麻醉或穿刺患者如何使用？
脊柱/硬膜外麻醉
服用利 伐沙班
取出硬膜 外导管
服用利 伐沙班
18 小时
利伐沙班治疗左心室血栓的临床疗效及安全性研究演示课件
医生建议而定。
辅助治疗
在药物治疗的基础上，根据患者 病情需要，可给予抗凝、抗血小 板等辅助治疗，以降低血栓形成
的风险。
监测与随访
定期对患者进行血液检查、心电 图监测等，以评估治疗效果和患 者病情变化。同时，对患者进行 随访，记录其症状改善情况和不
良反应发生情况。
治疗效果评价
症状改善
经过利伐沙班治疗，患者的胸痛、呼吸困难 等血栓相关症状得到明显改善，生活质量得 到提高。
出血风险评估
对于高龄、肾功能不全等高危患者，需要 加强出血风险的监测和评估。
注意事项
在使用利伐沙班时，需要严格遵守医嘱， 注意用药剂量和时间等。
不同剂量和疗程的安全性比较
低剂量与标准剂量的比较
低剂量利伐沙班在减少出血风险方面可 能更具优势，但需要进一步的临床研究 证实。
VS
短疗程与长疗程的比较
短疗程利伐沙班在减少胃肠道反应和肝功 能异常方面可能更具优势，但长疗程治疗 可能更有利于左心室血栓的溶解和预防复 发。因此，在选择疗程时需要根据患者的 具体情况进行权衡。
改善等方面均有明显受益。
研究成果对临床实践的指导意义
治疗策略优化
本研究为左心室血栓的治疗 提供了新的有效手段，有助 于优化现有治疗策略，提高
治疗效果。
个体化治疗方案
研究结果表明，利伐沙班在 不同患者群体中的疗效和安 全性存在差异，提示临床医 生在制定治疗方案时需充分
考虑患者个体差异。
风险评估与预防
短疗程与长疗程比较
短疗程利伐沙班治疗可迅速溶解血栓、缓解症状，但长疗程治疗在降低复发率和提高患 者生活质量方面更具优势。
不同剂量与疗程的组合
根据患者病情和个体差异，医生可制定个性化的治疗方案，通过调整剂量和疗程的组合 以达到最佳治疗效果。
辅助治疗
在药物治疗的基础上，根据患者 病情需要，可给予抗凝、抗血小 板等辅助治疗，以降低血栓形成
的风险。
监测与随访
定期对患者进行血液检查、心电 图监测等，以评估治疗效果和患 者病情变化。同时，对患者进行 随访，记录其症状改善情况和不
良反应发生情况。
治疗效果评价
症状改善
经过利伐沙班治疗，患者的胸痛、呼吸困难 等血栓相关症状得到明显改善，生活质量得 到提高。
出血风险评估
对于高龄、肾功能不全等高危患者，需要 加强出血风险的监测和评估。
注意事项
在使用利伐沙班时，需要严格遵守医嘱， 注意用药剂量和时间等。
不同剂量和疗程的安全性比较
低剂量与标准剂量的比较
低剂量利伐沙班在减少出血风险方面可 能更具优势，但需要进一步的临床研究 证实。
VS
短疗程与长疗程的比较
短疗程利伐沙班在减少胃肠道反应和肝功 能异常方面可能更具优势，但长疗程治疗 可能更有利于左心室血栓的溶解和预防复 发。因此，在选择疗程时需要根据患者的 具体情况进行权衡。
改善等方面均有明显受益。
研究成果对临床实践的指导意义
治疗策略优化
本研究为左心室血栓的治疗 提供了新的有效手段，有助 于优化现有治疗策略，提高
治疗效果。
个体化治疗方案
研究结果表明，利伐沙班在 不同患者群体中的疗效和安 全性存在差异，提示临床医 生在制定治疗方案时需充分
考虑患者个体差异。
风险评估与预防
短疗程与长疗程比较
短疗程利伐沙班治疗可迅速溶解血栓、缓解症状，但长疗程治疗在降低复发率和提高患 者生活质量方面更具优势。
不同剂量与疗程的组合
根据患者病情和个体差异，医生可制定个性化的治疗方案，通过调整剂量和疗程的组合 以达到最佳治疗效果。
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300
1.25 mg 利伐沙班 (n = 8)
单次给药
5 mg 利伐沙班 (n = 6)
10 mg 利伐沙班 (n = 8)
250
健康志愿者
20 mg 利伐沙班 (n = 7)
40 mg 利伐沙班 (n = 8)
80 mg 利伐沙班 (n = 6)
200
利伐沙班血浆浓度 (µg/L)
150
100
50
• 代谢
– 约2/3 需要代谢 – 无活性循环代谢物产生
• 消除
– 约1/3 以活性成分原型经肾脏排泄 – 经代谢的2/3： 一半经肾脏消除，另一半经肝胆途径消除
Xarelto Summary of Product Characteristics
快速吸收
口服2–4小时即达峰，与LMWH皮下注射相当
IIa
血栓形成阶段 纤维蛋白原
II
凝血酶原
直接IIa因子
抑制剂
来匹卢定
凝血酶
比伐卢定 阿加曲班
达比加群
TGN-167
纤维蛋白
Adapted from Spyropoulos AC. Expert Opin Investig Drugs 2007;16:431–40.
AT, 抗凝血酶
直接抑制 Xa因子的优势
0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
时间 (小时)
Adapted from Kubitza D et al. Clin Pharmacol Ther 2005;78:412–21, with permission from the Nature Publishing Group.
利伐沙班：治疗窗宽 Xa因子在更宽的浓度范围内激活凝血作用*
120
凝血酶
100
80
Xa因子
Clotting time(s)
60
40
20
0
0
50
100 150 200 250
*模型及体外分析数据
酶稀释度
Esmon CT. Thromb Haemost 2009, Turpie AGG. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:1238–47.
使用利伐沙班时大多无需剂量调整
通常情况下，影响用药剂量的因素
Байду номын сангаас
低分子肝素 VKA
1980s
1940s
Xa+IIa （1：1 ratio）
依赖AT
II,VII,IX,X (Protein C,S)
Xa+IIa (Xa＞IIa) 依赖AT
口服IIa 静脉间接Xa 抑制剂
抑制剂 2004
2002
IIa Xa,依赖AT
口服Xa 抑制剂 2008
Xa
利伐沙班--研发里程碑 满足血栓治疗领域未满足的需求
ISTH：国际血栓形成与止血学会 OS；骨科手术
内容
利伐沙班研发历程 凝血途径、利伐沙班作用机制
利伐沙班药代动力学、药效学
新型抗凝药：均为单一作用靶点
起始阶段
TF VIIa
间接Xa因子 抑制剂
磺达肝癸钠
X AT
Xa
扩增阶段
IX IXa
非活化因子 活化因子 转化 催化
直接Xa因子 抑制剂
利伐沙班 阿哌沙班
• 1998 BSP确定血栓治疗领域未满足的临床需求 • 1999 从众多的化合分子中筛选出了“利伐沙班” • 2000 临床前研究 • 2002 临床研究阶段 • 2003 II 期临床研究 • 2005 首次公布于世（悉尼 ISTH 会议） • 2006 III 期临床 RECORD 研究 • 2007 成人THR和TKR术后VTE预防适应症递交药监部门 • 2008 首个适应症获批(VTEp OS) • 2011 VTEp适应症的使用患者数超过 一百万 • 2011 欧盟批准 SPAF 和 DVTx 适应症 • 2012 欧盟批准 PE 治疗适应症，美国批准 VTEx 适应症 • 2014 全球已有超过 1千2百万的患者使用了利伐沙班
O NO H
N
Cl S
利伐沙班 O
Perzborn et al., J Thromb Haemost 2005; Pathophysiol Haemost Thromb 2004; Depasse et al., J Thromb Hameost 2005; Kubitza et al., Clin Pharmacol Ther 2005; Br J Clin Pharmacol 2007; Eur J Clin Pharmacol 2005; Graff et al., J Clin Pharmacol 2007; Fareed et al., J Thromb Haemost 2005; Tinel et al., Blood 2006, Roehrig S et al. J Med Chem 2005;48:5900–8
利伐沙班作用机制和 药理学性质
内容
利伐沙班研发历程 凝血途径、利伐沙班作用机制
利伐沙班药代动力学、药效学
内容
利伐沙班研发历程 凝血途径、利伐沙班作用机制
利伐沙班药代动力学、药效学
抗凝药物发展趋势：单靶点、直接、口服方便
单靶点抗凝药 凝血因子直接抑制剂
多靶点抗凝药 香豆素类，肝素类
普通肝素 1930s
纤维蛋白 不直接影响血小板聚集
利伐沙班: 新型口服直接Xa因子抑制剂
• 小分子抑制剂
• 无需辅助因子
• 特异性、竞争性，直接作用于Xa 因子活性中心
• 同时抑制游离的、结合的Xa因子
• 抑制凝血酶的生成——作用于凝 血级联反应的扩增阶段
• 对凝血酶诱导的血小板聚集无直 接作用，不影响初级止血功能
ON O
内容
利伐沙班研发历程 凝血途径、利伐沙班作用机制
利伐沙班药代动力学、药效学
20mg利伐沙班与食物同服生物利用度高 双通道代谢和消除
• 吸收
– 20mg片剂空腹口服生物利用度为 66% – 当与食物同服时，相对于空腹其平均 AUC 增加 39% ，几乎完全吸收，
有很高的口服生物利用度
• 分布
– 血浆蛋白结合率92–95%，分布容积中等
• 抑制Xa因子可以抑制凝血酶爆发式的生成
XIIa XIa IXa
Xa
组织因子
VIIa
利伐沙班
抑制1单位Xa可抑制1000单位
II 因子 (凝血酶原)
已形成的IIa 因子
IIa 因子 (凝血酶 )
凝血酶生成，更高效
(凝血酶 )
不影响已生成的凝血酶，对初级
纤维蛋白原
纤维止蛋血白影响小
纤维蛋白原
Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005