达比加群酯,阿哌沙班和利伐沙班

• 不良反应：达比加群酯用于抗凝治疗过程中也不可避免会 出现出血现象。尤其在高剂量应用时，出血发生率更高。 Eriksson等率先报道的达比加群酯剂量递增安全性研究即 BISTROI研究，314例受试者术后4-8小时开始口服达比加群 酯一日2次，每次12.5、25、50、100、150、200和300mg 或一日1次150、300mg，结果表明，各组均未见大出血事 件，但最高剂量组(一日2次，每次300mg)在接受治疗初始 几日内20例受试者中就有2例出现多部位出血。小出血事 件的发生具有明显的剂量相关性。其他不良反应，达比加 群酯与依诺肝素相比无显著差异。
None
• 3-[[[2-[[[4-[[[( 己氧基) 羰基] 氨基] 亚氨甲基] 苯基] 氨基] 甲基]-1- 甲基-1H- 苯并咪唑-5-基] 羰基]( 吡 啶-2- 基) 氨基] 丙酸乙酯 • 性状：白色固体 熔点：128-129℃ • 分子式： C34H41N7O5 分子量：627.73
• 药理作用：达比加群酯是一种新型的合成的直接 凝血酶抑制剂，是dabigatran的前体药物，属非 肽类的凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后，在体 内转化为具有直接抗凝血活性的dabigatran。 dabigatran结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位 点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断 了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。 dabigatran可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解 离，发挥可逆的抗凝作用。
WO2012130834A1
BOEHRINGER INGELHEIM
利伐沙班 Rivaroxaban
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通用名：利伐沙班 Rivaroxaban 商品名：拜瑞妥 Xarelto CAS： 366789-02-8 适应症：用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患 者，以预防静脉血栓形成（VTE） 原研厂家：德国拜耳与美国的强生共同开发 上市情况： 2008年在欧盟及加拿大等地上市，2009 年6月在中国正式上市，2011年在美国上市，至今 已在全球50多个国家上市。 化合物专利到期：2020年 晶型专利到期：2026年
20121003 实质审查的 生效
CN102633780
2012.08.15
中国药科大学
一类具有凝血酶抑 达比加群酯的衍生物和盐，包括盐酸盐，氢溴酸，硫酸，碳酸，柠檬酸， 20121003 实质审查的 制作用的一氧化氮 湖泊苏，酒石酸，磷酸，乳酸，丙酮酸，乙酸，马来酸，甲磺酸，苯磺 生效 供体，其制法以及 酸，对甲苯酸磺酸，阿魏酸 医药用途
Multiple Strengths Multiple Strengths
Prescription Prescription
JANSSEN PHARMS JANSSEN PHARMS
• 5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺 • 分子式：C30H53N3O6 分子量：551.76
21212 授权
CN102612517 WO2011/061080
20120725
贝林格尔.英格海姆 制备达比加群酯的 国际有限公司 方法
本发明涉及一种制备达比加群酯以及式(7)的类似化合物的改良方法。
20121205 实质审查的 生效
CN102066355 WO2009/153215
20090612
20120711 公开
CN102633713
2012.08.15
南京康瑞医药化工 有限公司
达比加群酯中间体 及其制备方法，以 中间体 及制备达比加群酯 的方法
20121003 实质审查的 生效
CN02633777
2012.08.15
天津药物研究所
达比加群酯2-酮戊 二酸盐及其制备方 2-酮戊二酸盐，其水合物和/或溶剂化物 法和应用
20030723 专利权人的 姓名或者名称、地址 的变更 20020807 授权
CN101600709 WO2008/095928
20080205
贝林格尔· 英格海姆 制备苯并咪唑衍生 发明涉及一种制备式1化合物的方法，其为在合成药物活性物质达比 加群 国际有限公司 物的方法 酯中有价值的中间产物。
受理号
药品名称
药品类型
申请类型
注册类型
审评状态
承办日期
CXHL1300225
甲磺酸达比加群酯
化药
新药
3.1 南京华威医药科 技开发有限公司
在审评
2013-05-23
CXHL1300227
甲磺酸达比加群酯胶囊
化药
新药
3.1
在审评
2013-05-23
CXHL1300226
甲磺酸达比加群酯胶囊
化药
新药
3.1
CN1088702C WO98/37075
19980216
勃林格殷格翰
二取代双环杂环， 其制备法及作为药 物的用途
本发明是关于下通式的新颖二取代的双环杂环，也涉及其互变异构体， 立体异构物及其混合物，以及其有价值的盐，特别是具有凝血酶的抑制 作用及延长凝血酶时间的作用。 达比加群酯的化合物专利，到2018年到期
在审评
2013-05-23
JXHL1100036
甲磺酸达比加群酯胶囊
化药
进口
在审评
2011-03-30
JXHL1100037
甲磺酸达比加群酯胶囊
化药
进口
在审评
2011-02-21
JXHL0800006
达比加群酯胶囊
化药
进口
1.1
制证完毕－已发 批件
2008-01-10
JXHL0700113
达比加群酯胶囊
Drug Name and FDA Application Number XARELTO (NDA # 022406) XARELTO (NDA # 202439)
Dosage Form/Route
Strength
Marketing Status
Company
TABLET;ORAL TABLET; ORAL
申请号/公开号 WO2008043759A1 有US,JP,EP,CA同族专利，无CN 申报人 名称 达比加群酯与各种酸成盐 后得到晶型
BOEHRINGER INGELHEIM
WO2011110876A1 HU同族
个人
达比加群酯与多种酸成盐 （晶型）及其制备方法
WO20120077136A2
个人
衍生物及其盐的制备方法 达比加群酯的抗凝血酶用 途
化药
进口
2011-12-30
JXHL0700418
利伐沙班片
化药
进口
1.1
Βιβλιοθήκη Baidu
2008-01-02
JXHL0600292
利伐沙班片
化药
进口
1.1
2006-11-08
JXHL0600291
利伐沙班片
中药
进口
2006-11-08
JXHL0600293
利伐沙班片
化药
进口
1.1
2006-11-08
JXHL0600294
本发明涉及一种制备式1化合物的方法，其特征在于使式2的二胺通过与 贝林格尔.英格海姆 达比加群酯的中间 20110720 实质审查的 式3的二唑酮的反应转化成式4化合物，所述式4化合物不经分离，通过氢 国际有限公司 体的制备方法 生效 化及添加对甲苯磺酸和氨转化成式1的脒。
达比加群酯的世界晶型专利摘要
RLD
TE Code None
PRADAXA
DABIGATRAN ETEXILATE 75MG MESYLATE 达比加群酯甲磺酸盐 DABIGATRAN ETEXILATE 150MG MESYLATE
CAPSULE; ORAL
No
PRADAXA
CAPSULE; ORAL
Prescription
Yes
Drug Name(s) FDA Application No. Active Ingredient(s) Company
PRADAXA (NDA) 022512 DABIGATRAN ETEXILATE MESYLATE BOEHRINGER INGELHEIM October 19, 2010 1 New molecular entity (NME) P Priority review drug
石药集团欧意药业 有限公司
达比加群酯的甲磺酸盐一水合物，其制备方法及药物组合物
20120509 实质审查的 生效
CN102558153
2012.07.11
北京阜康仁生物科 技有限公司
达比加群酯的新药 用盐及其制备方法
包括苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、草酸盐、乳酸盐、富马酸盐、酒 石酸盐，及其口服制药
抗凝血药物达比加群酯、利伐 沙班和阿哌沙班的信息简述
• 三个药物：达比加群酯、利伐沙班、阿哌 沙班 • 简述其基本信息； • 申报情况，专利情况； • 合成路线
达比加群酯 Dabigatran etexilate
• • • • 通用名：达比加群酯 Dabigatran etexilate 商品名： Pradaxa CAS： 211915-06-9 适应症：用于非瓣膜性心房颤动患者中风及血 栓的预防 • 原研厂家：德国勃林格殷格翰 • 上市情况：2008年首先在德国上市，2010年10 月FDA批准上市 • 化合物专利到期：2018年2月
化药
进口
1.1
制证完毕－已发 批件
2007-05-16
J0402622
达比加群酯胶囊
化药
进口
1.1
制证批准待发送
2005-01-13
达比加群酯的中国专利摘要
申请号/ 公开号 申报日期 申报人 专利名 专利保护内容 法律状态 一种达比加群酯化 合物、制备方法及 其药物组合物
CN102391250
2012.03.28
Original Approval or Tentative Approval Date
Chemical Type Review Classification
Drug Name
Active Ingredients
Strength
Dosage Form/Route
Marketing Status Prescription
药理作用：利伐沙班是一种高选择性，直接抑制因子Xa的口服药物。通过抑制因子Xa 可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。利伐沙班 并不抑制凝血酶(活化因子II)，也并未证明其对于血小板有影响。 不良反应：由于利伐沙班的药效学性质，用药过量可能导致出血并发症。尚无对抗利 伐沙班药效的特异性解毒剂。如果发生利伐沙班用药过量，可以考虑使用活性炭来减 少吸收。 药代动力学： 吸收：10mg的利伐沙班的绝对生物利用度较高(80-100%)。利伐沙班吸收迅速，服用后 2-4小时达到最大浓度(Cmax)。进食对利伐沙班10mg片剂的生物利用度或Cmax无明显 影响，因此服用利伐沙班10mg片剂的时间不受就餐时间的限制。利伐沙班的药代动力 学基本呈线性，直至达到约每日1次15mg剂量。更高剂量时，利伐沙班显示出溶出限 制性吸收，生物利用度和吸收随着剂量增高而下降。这一现象在空腹状态下比在饱食 状态下更为明显。利伐沙班药代动力学的变异性中等，个体间变异性(CV%)范围是3040%，但在手术当日和术后第1天暴露中变异性高(70%)。 分布：利伐沙班与血浆蛋白（主要是血清白蛋白）的结合率较高，在人体中约为9295%。分布容积中等，稳态下分布容积约为50升。 代谢和消除：在利伐沙班用药剂量中，约有2/3通过代谢降解，然后其中一半通过肾脏 排出，另外一半通过粪便途径排出。其余1/3用药剂量以活性药物原型的形式直接通过 肾脏在尿液中排泄，主要是通过肾脏主动分泌的方式。 利伐沙班原型是人体血浆内最重要的化合物，尚未发现主要的或具有活性的循环代谢 产物。利伐沙班为低清除率药物。以1mg剂量静脉给药后的清除半衰期约为4.5小时。 以10mg剂量口服给药后的清除率受到吸收率的限制，平均消除半衰期为7-11小时。
Drug Name Active Ingredient(s)
XARELTO • RIVAROXABAN
Form(s) and Strength(s) Available
• TABLET; ORAL: 10MG ; 15MG ; 20MG • TABLET;ORAL: 10MG ; 15MG ; 20MG
受理号
药品名称
药品类型
申请类型
注册类型
承办日期
JXHL1300260
利伐沙班片
化药
进口 3.1 齐鲁制药有限公 司
2013-07-30
CXHS1300160
利伐沙班 没有相应制剂
化药
新药
2013-07-30 在审批
JXHL1200422
利伐沙班片
化药
进口
2013-01-08
JXHL1100480
利伐沙班片
利伐沙班片
中药
进口