类风湿关节炎发病机制
类风湿性关节炎
X线分4期：
I 期：关节周围软组织肿胀，关节端骨质疏松。 Ⅱ期：关节间隙因软骨破坏而变窄。 III期：关节面出现虫凿样破坏性改变。 Ⅳ期：关节半脱位，关节破坏后的纤维性或骨性强直。
10、关节磁共振检查：对早期RA较Ｘ线更有意义，且可以了解关节软组织、肌腱炎症及软 骨情况等。
类风湿关节炎的诊断
类风湿关节炎
(Rheumatoid Arthritis)
概念
类风湿关节炎(RA)是一个侵蚀性对称性多关节炎为临床表现 的慢性全身性自身免疫病其病理为慢性滑膜炎和血管翳的 形成。逐渐出现骨和软骨的破坏，导致关节畸形和功能丧 失去
病因
病因不明：与环境因素，遗传易感性和免疫紊乱有关。
1环境因素
未证实有导致本病的直接感染因子，但目前认为一些 感染如细菌，支原体病毒等可通过感染激活TB淋巴细 胞，分泌致炎因子，产生自身抗体。感染因子的某些 成分通过分子模拟导致自身免疫反应。类风湿性关节 炎与EB病毒的感染有关。
贫血常见，原因可能是多因素的： ✦ 病变本身所致； ✦ 非甾体抗炎药引起胃肠道慢性少量出血； ✦ Felty综合征：指类风湿关节炎患者伴有脾大、中性粒细胞减少，有的甚至有贫血和血小板减少。 ✦白细胞及血小板极少减少，如减少可能与Felty综合征、药物等有关。
实验室和其他检查
血液、生化和其他实验室检查，虽然无特异性，但有助于诊断、预后及疗效等的评价。
7）眼部病变
可引起巩膜外层炎、巩膜炎或穿透性巩膜软化；可发生干燥综合征，导致角膜结膜病变及眼部干 燥。
8）肾脏损害
✦ 本身严重血管炎，但很少引起肾损害； ✦ 抗风湿药物毒性，如青霉胺、非甾体抗炎药等； ✦ 继发干燥综合征可引起肾间质病变，而出现肾小管酸中毒； ✦ 长期类风湿关节炎并发淀粉样变；
内科学第八篇 风湿性疾病 第三章 类风湿关节炎
（二）流行病学特点
一、概述
➢ 本病呈全球性分布，是造成人类丧失劳动力和致残的主要原因之一 ➢ RA可发生于任何年龄，80％发病于35～50岁 ➢ 女性患者约2~3倍于男性 ➢ 我国RA的患病率在0.32％～0.36％之间
二、RA的临床表现
关节表现
➢ 晨僵：关节部位的僵硬和胶着感，>1小时者意义较大 ➢ 关节痛与压痛 ➢ 关节肿胀：关节腔积液、滑膜增生和软组织水肿 ➢ 关节畸形：关节强直、半脱位、尺侧偏斜、天鹅颈、纽扣花样 ➢ 特殊关节：颈椎关节 、肩、髋关节 、颞颌关节
四、RA的诊断及鉴别诊断
美国风湿病学会（ACR）1987年修订的分类标准 ➢ 其敏感性为94%，特异性为89% ➢ 但对于早期、不典型及非活动期RA易漏诊
2009年ACR和EULAR联合提出的RA分类标准和评分系统 ➢ 关节受累情况 ➢ 血清学指标 ➢ 滑膜炎持续时间 ➢ 急性时相反应物
五、RA的治疗
治疗原则 ➢ 早期、达标、个体化方案 ➢ 治疗的主要目标：达到临床缓解或低疾病活动度 ➢ 临床缓解的定义：没有明显的炎症活动症状和体征 ➢ 治疗措施包括：一般性治疗、药物治疗、外科手术治疗等，其中以药物治疗最为重要
五、RA的治疗
治疗药物
➢ 非甾体抗炎药（NSAIDs）：镇痛抗炎，是缓解关节炎症状的常用药，但控制病情方面作用有限 ➢ 传统DMARDs：可延缓和控制病情进展 、MTX（基石药物）、LEF、抗疟药、SASP ➢ 生物DMARDs：TNF-α拮抗剂、IL-1拮抗剂、IL-6拮抗剂、CD20单克隆抗体、CTLA-4抗体 ➢ 糖皮质激素：强大的抗炎作用，迅速缓解关节肿痛症状和全身炎症，原则是小剂量、短疗程 ➢ 植物药：雷公藤总苷、白芍总苷、青藤碱等
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类风湿关节炎的免疫调节治疗进展
类风湿关节炎的免疫调节治疗进展类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一种常见的慢性自身免疫性疾病，主要影响关节，导致关节疼痛、肿胀、僵硬和功能丧失。
随着对其发病机制的深入研究，免疫调节治疗在类风湿关节炎的治疗中取得了显著进展，为患者带来了新的希望。
一、类风湿关节炎的发病机制与免疫调节的关系类风湿关节炎的发病机制复杂，涉及免疫系统的多个环节。
免疫系统的失调导致自身抗体的产生，如类风湿因子（RF）和抗环瓜氨酸肽抗体（ACPA），以及炎症细胞因子的释放，如肿瘤坏死因子α（TNFα）、白细胞介素-1（IL-1）和白细胞介素-6（IL-6）等。
这些因素共同作用，引发关节滑膜的炎症和增生，破坏关节软骨和骨组织。
免疫调节治疗的目标就是通过干预免疫系统的异常反应，减轻炎症，延缓疾病进展，保护关节功能。
二、传统免疫调节治疗药物1、非甾体抗炎药（NSAIDs）NSAIDs 是类风湿关节炎治疗的一线药物，通过抑制环氧化酶（COX）减少前列腺素的合成，从而减轻关节疼痛和炎症。
然而，NSAIDs 不能改变疾病的病程，长期使用可能会引起胃肠道不良反应。
2、改善病情抗风湿药（DMARDs）DMARDs 包括甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺胺吡啶等。
它们通过抑制免疫细胞的增殖和活化，调节细胞因子的产生，发挥抗风湿作用。
DMARDs 可以延缓疾病进展，减少关节损伤，但起效较慢，需要长期使用。
三、生物制剂类免疫调节治疗药物1、肿瘤坏死因子α抑制剂（TNFα抑制剂）TNFα在类风湿关节炎的炎症过程中起着关键作用。
TNFα抑制剂如英夫利昔单抗、依那西普和阿达木单抗等，能够特异性地结合并抑制TNFα的活性，迅速减轻炎症症状，改善关节功能。
2、白细胞介素-6 抑制剂（IL-6 抑制剂）IL-6 也是一种重要的炎症介质。
IL-6 抑制剂如托珠单抗，通过阻断IL-6 信号通路，有效地控制炎症，对TNFα抑制剂治疗反应不佳的患者可能有效。
类风湿性关节炎病因和发病机制
类风湿性关节炎病因和发病机制目前多认为本病属于一种自身免疫性疾病，其始动因子尚不清楚，可能是感染因子（如病毒、支原体或细菌等）进入人体后，其所含某些成分（如寡糖或糖肽碎片）被关节内滑膜细胞摄取并组合到滑膜细胞所合成的蛋白多糖中，使其结构发生改变而具抗原性。
这种自身抗原不仅可使机体产生抗体（IgG），同时还导致IgG分子的Fc片段结构发生改变，形成新的抗原决定簇，从而激发另一种抗体形成，即类风湿因子（RF）。
血清中RF最主要的成分是IgM，亦有IgG、IgA和IgE等。
IgM型的RF约见于85％～95％的类风湿性关节炎患者，是临床诊断的重要指标。
各种免疫球蛋白类型的RF与IgG形成的免疫复合物存在于血循环中。
RF和免疫球蛋白可以在关节内合成并结合成免疫复合物，循环中RF-IgG复合物亦可以沉积于局部组织，这与关节和关节外器官和组织病变的发生有密切关系。
关节滑膜内RF-IgG复合物可以固定及激活补体，产生C3a和C5a，吸引中性粒细胞和单核细胞渗出。
中性粒细胞、单核细胞及滑膜细胞（A型细胞）吞噬了上述免疫复合物后，被激活并合成和释放溶酶体酶，包括中性蛋白酶、胶原酶等以及各种介质，如前列腺素、白三烯、IL-1等，导致滑膜及关节软骨的破坏。
IL-1是类风湿关节炎的主要介质，由激活的巨噬细胞和滑膜细胞产生。
IL-1可使滑膜细胞和软骨细胞合成和释放胶原酶和其他蛋白溶解酶，并抑制软骨细胞合成蛋白多糖，本身又是一种破骨细胞激活因子。
滑膜内不仅有RF、各种免疫球蛋白及补体等，而且经免疫荧光和组织培养亦说明它们可由滑膜内B细胞和浆细胞产生。
即使在始动因子（如感染因子）已不复存在的情况下，RF仍不断产生，结果导致炎症病变反复发作，成为慢性炎症。
研究结果表明，除上述体液免疫因素外，本病与细胞免疫亦有密切关系。
随滑膜病变转为慢性，T细胞和浆细胞明显增加，其中主要是T4辅助细胞。
T4与B细胞协同作用，参与RF和免疫球蛋白合成，滑膜内HLA-DR阳性巨噬细胞和树突细胞增加，与T4相互作用，亦与造成关节损害的免疫机制有关。
类风湿关节炎
依据类风湿关节炎分类标准诊断。 评价类风湿关节炎活动的指标有：
晨僵、血沉增快、类风湿结节、贫血、血小 板增多、C反应蛋白增高等。
顺口溜
一小时，三个关， 对称肿，掌指腕， 皮下结节，RF，手摄片。
四、治疗要点 ★
1.一般治疗:休息、制动、锻炼、理疗等。 2．药物治疗
（1）非甾体类抗炎药：是首选药之一。有解热镇痛
E.避免肌肉萎缩、关节废用 2. 对口服非甾体类抗炎药的病人，重点观察的不良反应是 A.肝损害 B.胃肠道反应 D.皮疹 E.口腔炎 C.骨髓抑制
能力拓展实训题
3. 下列类风湿关节炎处理原则中，哪项是错误的
A.急性期卧床休息
C.给予消炎止痛 E.抑制免疫反应
B.大剂量抗生素治疗
D.理疗及功能锻炼
有关节畸形和功能障碍。
一.病因与发病机制
பைடு நூலகம்
（一）病因
1．感染因素：细菌、病毒等。 2．遗传因素 3．性激素因素：雌激素可能促进类风湿关节炎 的发生，孕激素可能减轻或防止类风湿关节炎 的发生。
（二）发病机制
类风湿结节
关节畸形
见于20～30％病人，多位肘鹰嘴 突附近、枕、跟腱。质硬无压痛， 直径数毫米至数厘米不等，示病 情活动。
4. 类风湿性关节炎症状最早表现为
A.疼痛
B.肿张
C.晨僵
D.半脱位
E.强直
类风湿性关节炎
罗丹 乐山职业技术学院
教学目标
了解类风湿性关节炎病人的病理和诊断。 掌握类风湿性关节炎病人的病因、临床表
现和治疗。
具有对类风湿关节炎病情观察的能力。
概
述
类风湿关节炎（ RA ）是累及周围关节为主 的多系统、炎症性自身免疫性疾病。
类风湿性关节炎的中医发病机制探讨
着更深层次 的另类病 机在“ 作梗 ”而它才是 Ｒ ， Ａ区别于其 他疾病的本质病机。那 么这个病机是什么呢？ ３ 营卫邪化、 流注才是 Ｒ Ａ的深层次的本质病机 ３ １ 营卫 的性质—— 中医免疫系统 《 ． 素问 ・ 生气通天 论》 “ 云： 阴者， 藏精而起 亟也： 阳者， 卫外而 为固也来探讨类风湿性 关节炎 （ 以下 简称 Ｒ ） 中医发病机制 ， 为“ Ａ的 认 营卫逆乱” 是导致
Ｒ 发 生的最核心病机 。它 包括 了 ２ Ａ 个层 次： 一个是 以营卫比例紊乱为特点的营卫 不和 ， 它是导致 Ｒ 发 生的浅层 Ａ 病机： 另一个是以营卫“ 变” 叛 为特 点的营卫邪化 、 流注， 它才是导致 Ｒ 发生的深层 的本质病机 。“ Ａ 营卫逆乱” 理论 可以统一 目前关于 Ｒ Ａ病机 的各种观点 ， 亦可很好地破解有效治疗 Ｒ Ａ方药的奥妙 。 关键词 关节炎， 类风湿； 中医病机； 营卫不和； 营卫逆乱
指 出了“ 气 ” 卫 外 、 御 功 能 ； 营 阴行 脉 中 ， 阳 行 脉 卫 的 防 而 卫 外， 阴在 内阳 之 守 ， 在 外 阴 之使 ， 营 卫 阴 阳相 随而 成 为 阳 故
一
个相互依存 的系统 ， 卫气 的卫外防御功能其实是整个营
卫系统 的功能体现 ， 这类似于现代 医学的免疫功 能， 以 所 林绍基【］ ５提出“ 营卫气血即是中医免疫系统” 。黄仁栋等 亦指出， 营卫循环实质是指免疫细胞在淋巴管 一血管 一组 织间隙 一 巴管的循环， 淋 即现代医学所谓的淋 巴细胞再循
河。 其后 ， 调和 营 卫 法 被广 泛 用 于 治 疗 Ｒ Ａ并 取得 了很 好 的 疗 效 ， 张 海 文 等 ｎ］ 结 说 ： 少 峰 主 任 医 师 运 用 调 和 营 如 总 王
类风湿关节炎发病机制
沉积在毛细血管基底膜
吞噬细胞吞噬清除
激活补体、活化血小 板，募集炎症细胞
局部炎症和组织损伤
细胞因子
• 巨噬细胞分化
MMPs:基质金属蛋白酶
细胞因子
TNF-α的作用： （1）刺激内皮细胞增生和内皮黏附分子表达，协 助淋巴细胞和巨噬细胞的跨内皮迁移， 并促进新生 血管的形成。
（2）促进纤维细胞样滑膜细胞的增生，进而合成
类风湿关节炎（RA）发病机制
2016级内科规培生
2019年2月
Hale Waihona Puke 题纲• RA介绍• RA发病机制认识过程
• 免疫细胞及其细胞因子
• Th1/Th2平衡
• 其他因素
• 展望
RA介绍
类风湿性关节炎（RA）是以致残性滑膜炎为特征 的自身免疫性疾病。本病以慢性、对称性、破坏性多 关节炎为主要临床表现，其中以双手、腕、膝、踝和
• T细胞分化
细胞因子
Th17
Th3(Tr)
TGF-β
IL-17,IL-6,IL-1
细胞因子
• IFN-γ的作用
细胞因子
• B细胞分化
细胞因子
• 免疫复合物在RA中的作用
可溶性抗原 刺激 产生
机体
抗体（IgG，IgM，IgA）
免疫复合物（IC） 小分子IC 肾小球滤过排出 中等大小IC 大分子IC
足关节受累最常见。
RA发病机制认识过程
• 20世纪20年代：致病微生物引起的感染性疾病； • 20世纪40年代：随着类风湿因子的发现和B细胞在RA发病 中的作用，体液免疫异常为RA的关键因素； • 20世纪80年代：随着对细胞因子的认识逐渐深入提出RA 是由T细胞介导的自身免疫性疾病；
类风湿关节炎发病机制
类风湿关节炎发病机制摘要：类风湿性关节炎〔rheumatoid arthritis，RA〕是一种以进行性关节损害为特征的慢性炎症性自身免疫疾病[1]。
目前认为RA可能是由于现在尚未知的某种抗原对具有敏感性的某些遗传背景的人产生刺激后，发生免疫反响所引起的一个与环境、免疫细胞及因子、病毒、遗传、性激素及神经精神状态等因素密切相关的疾病。
关键词：类风湿关节炎作用机制免疫细胞细胞因子1 免疫细胞RA的发病与免疫系统有密切关系。
免疫系统的主要功能是甄别外来物质并将之去除，在细胞免疫中，巨噬细胞识别外来组织，细胞或抗原等物质，经处理后传递给T细胞，T细胞激活后产生细胞因子，并聚集其他炎症细胞(包括其他T 细胞和巨噬细胞)产生更多细胞因子，大量巨噬细胞被激活并且释放了白细胞介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF)，致使软骨细胞和滑膜细胞释出细胞毒素，造成关节及其周围正常细胞和组织伤害，滑膜增生，骨和软骨受损。
T细胞还可激活体液免疫中的B细胞，使之产生抗体，联合补体在炎症部位吸引多形核白细胞，后者释放细胞因子和自由氧残基造成细胞损害。
1.1 T细胞RA主要发病机制是T细胞介导的免疫反响异常，成熟的T细胞按其免疫效应功能，可分为CD4辅助性T细胞〔CD4 T细胞〕，CD8杀伤性T细胞〔CD8 CTL细胞〕和CD4-CD25调节性T细胞〔Tr细胞〕。
T细胞主要是通过细胞相互作用和其分泌的细胞因子在RA致病中扮演不同的角色。
1.1.1 CD4 T细胞CD4 T细胞根本价值在于引起，控制盒驱动免疫应答。
CD4 T细胞一旦被激活就分化成为各种专一效应细胞，根据特殊的细胞因子分泌模式以及伴随产生的效应功能，初始CD4 T细胞可分化为TH1，TH2，TH3三类效应TH细胞。
TH1/TH2的比值对RA影响很大。
1.1.2 CD8 T细胞RA的产生和最初产生的TNF-α有关。
活化了的CD8 T细胞会产生高水平的TNF等，这些细胞因子在自身免疫疾病中会加剧病理性免疫应答的反响，直接或间接造成靶细胞的破坏，引起持续性炎症[2]。
培训资料-类风湿性关节炎
目录
• 类风湿性关节炎概述 • 类风湿性关节炎的治疗 • 类风湿性关节炎的预防与护理 • 类风湿性关节炎的最新研究进展 • 类风湿性关节炎患者的生活质量与心理支
持
01
类风湿性关节炎概述
定义与特征
定义
类风湿性关节炎（RA）是一种慢 性自身免疫性疾病，主要侵犯关节 滑膜，导致关节炎症、关节疼痛和 关节破坏。
新型免疫疗法
免疫疗法是近年来备受关注的治疗方法，针对类风湿性关节炎的免疫疗法也在不 断探索中。新型免疫疗法通过调节免疫系统的功能，减少炎症反应和关节损伤， 为患者带来更好的治疗选择。
治疗方法研究
药物治疗
药物治疗是类风湿性关节炎的常用治疗方法，目前已有多种药物被批准用于治疗该病。除了传统的非甾体抗炎药 和糖皮质激素外，还有生物制剂和新型药物等选择。药物治疗的目标是控制炎症、缓解疼痛和保护关节功能。
病理生理过程
类风湿性关节炎的病理生理过程包括炎症反应、关节损伤和骨质破坏等。这些过程的发生和发展与多 种细胞因子、炎症介质和信号转导通路有关。对病理生理过程的研究有助于揭示疾病的本质，为治疗 提供更有针对性的方案。
05
类风湿性关节炎患者的 生活质量与心理支持
提高生活质量的方法
疼痛管理
健康生活方式
定期进行身体检查，及早发现类风湿 性关节炎的迹象，及时采取措施。
避免诱发因素
避免过度劳累、精神压力过大、感染 等诱发因素，降低患病风险。
日常护理
01
02
03
疼痛管理
通过药物、物理治疗等方 法缓解疼痛，提高生活质 量。
关节保护
避免关节过度活动和损伤， 使用关节保护器具如护膝、 护腕等。
保持活动能力
类风湿关节炎 (3)
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis， RA）定义：
是一种以累及周围关节为主的多系统性、 炎症性的自身免疫性疾病。临床上以慢性、 对称性、周围性多关节炎性病变为主要特 征。可表现为受累关节疼痛、肿胀以及功 能下降。
类风湿关节炎（RA）
RA流行病学特点： 本病几乎见于所有种族和民族。 我国的患病率为0.32%~0.36%，欧美 国家低。 任何年龄都有，尤以中年人多见女性较 男性多。
病例：患者，女性，55岁，因多关节肿痛4月 余来诊。4个月前出现右手近端指间关节 (PIP)(4、5)、掌指关节(MCP)(1、2)肿痛，晨 僵10分钟。此后右膝关节肿痛，逐渐加重，伸 屈明显受限，局部皮温增高，抗感染治疗无效。 2个月前双腕、右踝及右足跖趾关节(MTP)肿痛， 伴双肩、左足MTP、左手PIP(3)及颈部疼痛。 无皮下结节、光过敏、雷诺现象及口眼干。既 往患“白癜风”6年。
2．进一步检查 ①抗核周因子、抗环状瓜氨酸抗体。 ②关节X线检查。 ③关节液检查
3．治疗原则： 1）一般治疗 关节肿痛明显时应注意休
息与制动，缓解期应注意功能锻炼。 2）药物治疗 ①非甾体抗炎药 ②缓解病情抗风湿药及免疫抑制剂
学习要求
了解类风湿关节炎的病因及发病机制， 病理和有关检查。
熟悉类风湿关节炎的临床表现和诊断 要点。
（四）血管炎：多见于RF阳性病人。
（五）其他改变：与皮下结节相似的病变可 发生在眼和心肺。
血管炎
临床表现
一、关节表现
典型表现：对称性多关节炎。 侵犯关节：小关节。腕关节、近端指间关节、 掌指关节及跖趾关节最常见，其次为膝、踝、 肘、肩、髋及颞颌关节。远端指间关节、脊 柱、腰骶关节极少受累。
部阴影。也可见于纺织女工等易出现尘肺 等行业的工人。
类风湿关节炎的发病机制与治疗
类风湿关节炎的发病机制与治疗一、发病机制类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一种慢性的自身免疫性疾病，主要以关节炎为特征。
其发病机制涉及多个环节，包括免疫系统异常、遗传因素和环境影响等。
1. 免疫系统异常在类风湿关节炎患者中，免疫系统的平衡被打破，出现了过度活跃的自身免疫反应。
这导致免疫细胞如B淋巴细胞和T细胞对自身组织发生攻击，并产生大量的促进关节损伤的细胞因子。
2. 遗传因素遗传因素在类风湿关节炎的发生中起到重要作用。
亲属中有类风湿关节炎患者的人群更容易患上该病，说明遗传基因对该病的敏感度增加。
一些特定的基因变异与类风湿关节炎密切相关，其中包括HLA-DR4等。
3. 环境影响环境因素也是诱发类风湿关节炎的重要因素之一。
吸烟、感染、荷尔蒙变化以及健康习惯和饮食等均可能对类风湿关节炎的发生起到负面影响。
特别是吸烟，已被证实是增加患者罹患和疾病严重程度的因素。
二、治疗方法类风湿关节炎的治疗目标包括控制关节炎活动、改善功能障碍、缓解关节疼痛和预防或减少关节损害等。
以下是常用的治疗方法：1. 药物治疗（1）非甾体抗炎药（NSAIDs）：如布洛芬、吲哚美辛等，可缓解关节肿胀和减轻关节疼痛。
（2）类固醇激素：如泼尼松等，可迅速减轻关节肿胀和控制活动性关节炎。
（3）免疫调节剂：如甲氨蝶呤、氯喹等，通过抑制免疫系统异常反应来减少自身组织受损。
（4）生物制剂：如肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂、白细胞介素（IL）抑制剂等，可针对特定的疾病靶点进行干预治疗。
2. 物理治疗物理治疗包括温热疗法、冷敷、按摩和康复训练等，可以帮助缓解关节肿胀和改善关节活动度。
特别是康复训练，通过锻炼关节周围的肌肉力量和增加关节灵活性来改善患者的功能障碍。
3. 手术治疗在严重的关节损伤或无效药物治疗的情况下，手术可能成为一种选择。
常见的手术方法包括关节置换术和关节融合术等，以减轻患者的疼痛并恢复功能。
4. 综合治疗类风湿关节炎是一种全身性的慢性疾病，因此综合治疗非常重要。
第八篇第二章类风湿性关节炎
32
(七)X线检查 手指和腕关节的X线摄片对诊断最有价值。
33
正常手正位片:示双手腕关节、掌指关节及 指间关节对位正常,关节面光整，骨质结构 正常。
34
类风湿关节炎Ⅰ期手正位片:此患者双手X 线片显示骨端骨质疏松。
35
类风湿关节炎Ⅱ期手正位片:双手第2、3、 4、5近端指间关节关节间隙明显狭窄。
类风湿性关节炎
类风湿关节炎(RA)是一种病因不明的以 关节组织慢性炎症性病变为主要表现的自 身免疫性疾病。发病年龄多在40～50岁, 女多于男，3∶ 1。
1
【病因和发病机制】 病因和发病机制尚未完全阐明。目前认
为与遗传、免疫、感染等因素有关。 一、遗传 HLA-DR4 二、免疫
类风湿因子(RF)、抗Ⅱ型胶原抗体(CⅡAb)、 血清和滑液内补体下降。 三、感染 EB病毒
活动期血沉增快,为疾病活动的指标。 C反应蛋白升高。 (三)类风湿因子（RF） 是一种自身抗体，目前临床测定RF为IgM 型。虽然约80％的病人类风湿因子阳性， 但特异性差，SLE、硬皮病等也可阳性。
31
(四)抗核抗体(ANA) 30％～40％的病人抗核抗体阳性。
(五)关节滑液检查 (六)类风湿结节活检 特征性的病理改变
17
类风湿关节炎:由于掌指关节半脱位,患者双手 呈典型的尺偏畸形。
18
类风湿关节炎:双手畸形,掌指关节半脱位，尺 偏，右拇指钮扣花畸形。
19
美国风湿病学院(ACR)将本病影响生活能 力的程度分为四级.
20
二、关节外表现 （一）类风湿结节
出现于15%～25%的RA病人,多位于关节隆 突部和经常受压部位，如肘关节鹰嘴突附 近、足跟腱鞘、手掌屈肌腱鞘、膝关节周 围。其大小不一，直径约0.2～3cm，质硬 无压痛，是病情活动的标志。
类风湿性关节炎发病机制及治疗研究进展
类风湿性关节炎发病机制及治疗研究进展摘要：类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种系统性自身免疫性疾病，以慢性、对称性、多滑膜关节炎和关节外病变为主要临床表现，晚期致残率极高，中医上称为“痹症”、“顽痹”等。
目前其致病机制尚未完全明确，多种因素参与其发病，也无特效根治方法，基本上均为对症治疗，副作用大，故探索其发病机制、早期诊断和早期治疗对降低患者致残程度具有重要意义，同时，由于中医对RA的研究历史悠久，其辨证治疗有很高的参考价值，中西医结合治疗RA具有巨大潜能。
关键词：类风湿性关节炎，致病机制，治疗方法，综述Abstract:Rheumatoid arthritis is a kind of systemic autoimmune diseases, with the main clinical manifestation which is chronic, symmetrical and multiple Synovial arthritis and abarticular pathological changes, and its disability rate is extremely high in the later period. However, the pathogenic mechanism of RA has not yet fully been understood, for so many factors partaking, and there is no any high-efficiency or completely curable therapies, basically all symptomatic treatment with large side-effect. Therefore, to explore the pathogenesis, early diagnosis and early treatment to reduce the degree of disability of patients is of great significance. Besides, since the traditional Chinese medicine to RA research has a long history and the differentiation of symptoms and signs treatment has a high reference value, combining the traditional Chinese medicine and modern medicine treatment of RA has great potential.Key words:Rheumatoid arthritis, pathogenic mechanism, therapeutic method, review类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种慢性、炎性、系统性的自身免疫性疾病，其主要特征为关节和关节组织非化脓性炎症，主要表现为关节滑膜炎，基本病理改变为滑膜炎，急性期滑膜肿胀、渗出，粒细胞浸润；慢性期滑膜增生肥厚，形成血管醫，持久反复发作，造成关节内软骨和骨质的破坏，关节功能障碍，甚至残废。
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类风湿关节炎发病机制摘要：类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以进行性关节损害为特征的慢性炎症性自身免疫疾病[1]。
目前认为RA可能是由于现在尚未知的某种抗原对具有敏感性的某些遗传背景的人产生刺激后，发生免疫反应所引起的一个与环境、免疫细胞及因子、病毒、遗传、性激素及神经精神状态等因素密切相关的疾病。
关键词：类风湿关节炎作用机制免疫细胞细胞因子1 免疫细胞RA的发病与免疫系统有密切关系。
免疫系统的主要功能是甄别外来物质并将之清除，在细胞免疫中，巨噬细胞识别外来组织，细胞或抗原等物质，经处理后传递给T细胞，T细胞激活后产生细胞因子，并聚集其他炎症细胞(包括其他T 细胞和巨噬细胞)产生更多细胞因子，大量巨噬细胞被激活并且释放了白细胞介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF)，致使软骨细胞和滑膜细胞释出细胞毒素，造成关节及其周围正常细胞和组织伤害，滑膜增生，骨和软骨受损。
T细胞还可激活体液免疫中的B细胞，使之产生抗体，联合补体在炎症部位吸引多形核白细胞，后者释放细胞因子和自由氧残基造成细胞损害。
1.1 T细胞RA主要发病机制是T细胞介导的免疫反应异常，成熟的T细胞按其免疫效应功能，可分为CD4辅助性T细胞（CD4 T细胞），CD8杀伤性T细胞（CD8 CTL细胞）和CD4-CD25调节性T细胞（Tr细胞）。
T细胞主要是通过细胞相互作用和其分泌的细胞因子在RA致病中扮演不同的角色。
1.1.1 CD4 T细胞CD4 T细胞基本价值在于引起，控制盒驱动免疫应答。
CD4 T细胞一旦被激活就分化成为各种专一效应细胞，根据特殊的细胞因子分泌模式以及伴随产生的效应功能，初始CD4 T细胞可分化为TH1，TH2，TH3三类效应TH细胞。
TH 1/TH2的比值对RA影响很大。
1.1.2 CD8 T细胞RA的产生和最初产生的TNF-α有关。
活化了的CD8 T细胞会产生高水平的TNF等，这些细胞因子在自身免疫疾病中会加剧病理性免疫应答的反应，直接或间接造成靶细胞的破坏，引起持续性炎症[2]。
1.1.3 Tr细胞调节性T细胞（Tr）不仅在自身耐受的获得和维持及自身免疫的防御中起重要作用，在肿瘤、移植耐受甚至是病原体感染等免疫反应调节中也扮演重要角色。
近年有研究提示Tr细胞数量和/或功能的异常可能是RA自身免疫异常发生发展的重要原因。
Tr细胞作用方式是以细胞与细胞接触而发挥其免疫抑制作用，具有免疫无能性和免疫抑制性。
Tr细胞活化后能抑制CD4和CD8 T细胞的活化和增殖，但是在活动期RA患者中控制促症反应细胞因子的产生方面能力明显降低，其原因可能是活动期RA患者CD4-CD25 T细胞缺乏向效应性T细胞传递抑制信号的能力，因而不能有效的抑制T细胞产生炎症细胞因子。
在RA患者体，由于调节性T细胞的功能受到严重削弱，从而发生由TH1细胞驱动的有害的自身免疫应答，最终导致慢性炎症。
IFN-α可增强IL-10诱导产生Tr细胞的能力。
另外，抗原与CD2共刺激，可通过IL-10非依赖途径诱导产生抗原特异性Tr细胞，产生大量IL-10，并具备调节功能。
Tr细胞可产生高水平的IL-10，中等量的TGF-β、IFN-γ和IL-5，少量的IL-2，不产生IL-4。
Tr细胞的免疫抑制功能主要依赖于其所产生的具有免疫调节功能的细胞因子，如IL-10和TGF-β。
1.2 B细胞细胞间的相互作用使B细胞和浆细胞过度激活产生大量免疫球蛋白和类风湿因子(RF)，导致免疫复合物形成，并沉积在滑膜组织上，同时激活补体，产生多种过敏毒素(C3a和C5a趋化因子)[3]。
BF主要是IgM同型抗体，对免疫球蛋白Fc段有特异性，它能激活补体，导致炎症细胞被活化，吞噬免疫复合物，释放蛋白水解酶，引起组织破坏。
1.3 巨噬细胞巨噬细胞是专职抗原递呈细胞，可通过其共刺激分子活化T细胞。
巨噬细胞在许多炎症反应中起重要作用，其数量与RA疾病症状和关节损害有很强关联[4]。
巨噬细胞大量存在于炎症关节的滑膜和软骨血管中，RA中巨噬细胞数量增加可能是由于缺乏凋亡。
其机制可能是RA滑液中巨噬细胞高度表达FADD样IL-1β转化酶抑制蛋白，阻止了肿瘤坏死因子受体Fas介导的巨噬细胞凋亡。
另外，巨噬细胞的活化可加剧炎症反应。
其产生的因子，如IL-1，TNF-α和白三烯B4，能刺激无形核白细胞移行进入滑膜。
局部产生前列腺素E2，其扩血管,作用也能促进炎性细胞进入炎症部位，能吞噬免疫复合物及释放溶酶体，包括中性蛋白酶和胶原酶，破坏胶原弹力纤维，使滑膜表面及关节软骨受损。
1.4 中性粒细胞活动期RA患者关节液量存在免疫复合物和促炎细胞因子，也促使了中性粒细胞在此聚集，它们通过吞噬，产生活性氧中间代物、分泌抗菌物质（包括弹性蛋白酶）来清除病原体[5]。
处于激活状态的中性粒细胞是部分细胞因子的潜在起源，包括IL-1β和TNF-α。
2 细胞因子细胞因子是一类具双重作用的物质，既有促炎作用(如TNF,IL-1，IL-6，IL-8等），也有抗炎作用(如IL-4，IL-10，IL-11) 当促炎作用占优时，即产生炎症，而抑制促炎细胞因子作用或增强抗炎细胞因子作用均可改善炎症反应。
巨噬细胞和淋巴细胞产生TNF，TNF促进发炎并引起发热和恶病质，TNF还在快相蛋白合成，促炎细胞因子产生以及促进骨和软骨重吸收中发挥作用，IL-1也有类似作用。
在RA滑液中，IL-1和TNF均呈高浓度，是RA促炎细胞因子重要组成部分。
2.1 IL-1和TNF-α目前已证实白细胞介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）在RA的发病过程中起着重要作用,在患者外周血和滑膜液中均增高,其在RA患者中可激活血管皮细胞,增强皮细胞中黏附分子的表达,使结缔组织细胞和多形核细胞产生小分子炎性介质。
并可以通过刺激成纤维细胞增殖,刺激成纤维细胞和软骨细胞产生胶原酶及前列腺素,从而导致骨及软骨的破坏。
TNF-α和IL-1通常由单核细胞，巨噬细胞分泌,相互协调、促进,在多数情况下表现协同性生物学效应。
TNF-α既可影响免疫细胞反应,也可影响非免疫炎性反应[6]。
TNF-α可导致趋化因子的合成和分泌的增加及细胞黏附分子表达的变化,从而使淋巴细胞和单核细胞募集速率增加。
TNF-α也可刺激抗原表达肌球蛋白重链(MHC)族Ⅱ受体的表达,从而促进对自身抗原的反应,激活T细胞。
结缔组织细胞，包括滑膜成纤维细胞和软骨细胞的主要应答是诱导产生前列腺素E2(PGE2)和基质金属蛋白酶(M MP)(胶原酶和基质蛋白酶),从而导致滑膜炎症和增生,软骨破坏[7]。
阻断诱导TNF-α表达通路上的任一环节均可在转录前水平抑制TNF-α的合成。
丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)级联反应是细胞重要的信号传导系统之一, p3 8MAPK信号传导通路是MAPK通路的分支之一,它通过转录因子磷酸化而改变基因的表达水平,参与多种胞信息传递过程,能对广泛的细胞外刺激发生反应,介导细胞生长、发育、分化及死亡全过程[8]。
p38MAPK抑制物通过选择性地抑制通路远端的p38MAPK从而阻止巨噬细胞前炎症单核因子产生。
近年抗TNF-α药物在RA治疗中展示了神奇的疗效，不仅明显改善了大部分RA患者的临床症状，也明显降低了RA的疾病活动性。
研究提示，抗TNF-α治疗一方面直接中和了关节液中的TNF-α，并使Tr中TNFR-II表达下调而FoxP3表达上升，恢复了Tr对细胞因子产生和对效应T细胞增殖的抑制功能；另一方面，抗TNF-α治疗可通过抑制多种促炎细胞因子的产生，纠正抗炎和促炎细胞因子间比例的失衡，减弱促炎细胞因子对Tr功能的抑制；此外，抗TNF-α治疗可阻断Tr的自发凋亡过程，使RA患者外周血Tr恢复至接近正常水平。
因此，抗TNF-α药物在RA治疗中的良好疗效可能是通过对RA患者外周血及关节液Tr 的直接和间接调节作用实现的。
2.2 IL-17IL-17即细胞毒T淋巴抗原-8（CTL-8），能诱导间充质细胞或者成纤维细胞产生IL-6和其他的前炎症细胞因子增加[9]。
这些细胞因子通过磷脂酰肌醇激酶/ AKT和NF-κB通路导致成纤维样滑膜细胞活化，可引起滑膜炎症。
同时IL-17还能诱导中性粒细胞产生和成熟，这一点也揭示了它在急性宿主免疫反应中的作用机制。
有研究学者在类风湿关节炎实验动物模型中发现IL-17直接参与类风湿关节炎中软骨和骨质的破坏。
研究发现IL-17中和抗体能显著缓解胶原诱导的小鼠关节炎性症状，敲除IL-17基因的小鼠其发生实验性自身免疫型脑脊髓膜炎的症状得以缓解。
用髓磷脂抗IL-17抗体免疫的小鼠其大脑趋化因子受体的表达和实验性自身免疫型脑脊髓膜炎的进一步进展得到抑制[10-11]。
IL-17可诱导环氧合酶-2（COX-2）在滑膜细胞中的表达。
COX-2是一个应激反应分子有助于炎症中高水平PGE2的表达，关节炎的实验性模型表明COX-2缺陷能够缓解急性和慢性炎症[12]。
2.3 IL-6IL-6的主要功能是诱导肝脏合成急性期蛋白。
它还是一种十分有效的B细胞生长因子，IL-6可促进Ⅰ型金属蛋白酶组织抑制因子（TIMP-Ⅰ）的合成，成年从而拮抗IL-1和TNF-α对软骨的侵蚀作用。
IL-6有前炎症功能，从而促进RA产生自身抗体。
它还有促进骨吸收的作用。
2.4 IL-10IL-10作为细胞因子合成抑制因子正日益受到人们的关注,它的基本功能是抑制Th1产生细胞因子及其活性，它具有免疫抑制和免疫刺激双重作用。
其免疫抑制作用主要表现在两个方面：第一，IL-10抑制核细胞分泌多种细胞因子，主要有IFN-γ、TNF、IL-1、IL-3和GM-CSF;第二，单核细胞主要组织相容性复合体Ⅱ类抗原和CD54等协同刺激因子的表达，进而减弱其抗原的递呈能力。
IL-10的免疫刺激主要表现在通过多种方式刺激B细胞活性，上调主要组织相容性复合体Ⅱ类抗原的表达和分泌多种抗体，如IgM和IgA。
IL-10有抗炎和免疫调节作用,能抑制RA的病理免疫进程,对RA患者体IL-10相对缺乏,外源IL-10能改善RA的病情。
2.5 其他细胞因子干扰素γ（IFN-γ）有广泛的免疫调节作用，能活化NK细胞，提高其杀伤能力；诱导巨噬细胞、T细胞、B细胞等细胞分子表达，从而提高抗原呈递能力。
血管皮生长因子（VEGF）是RA患者滑膜组织血管增生的潜在诱导物，活动期RA血清中可溶性血管细胞黏附分子（sVCAM-1）和VEGF表达水平增加，治疗后明显降低。
3 钙蛋白酶及钙蛋白酶抑制蛋白mRNA徐建华等研究表明钙蛋白酶及钙蛋白酶抑制蛋白mRNA参与了RA的发病。
RA患者体存在抗钙蛋白酶抑制蛋白自身抗体，合成人的钙蛋白酶抑制蛋白肽链可能为RA的诊治提供新的思路。