MYD88 L265P突变与B细胞肿瘤
中国B细胞慢性淋巴增殖性疾病诊断专家共识(2014版)
中国B细胞慢性淋巴增殖性疾病诊断专家共识（2014版）一、概述B细胞慢性淋巴增殖性疾病（B-CLPD）是一组累及外周血/骨髓的成熟B细胞克隆增殖性疾病。
由于细胞形态大多为中小成熟淋巴细胞，单纯根据细胞形态学特征，临床常诊断或误诊为慢性淋巴细胞白血病（CLL）。
为规范我国对此类疾病的诊断程序，提高诊断和鉴别诊断水平，中华医学会血液学分会与中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会组织国内相关的血液肿瘤与血液病理专家经过多次讨论，制订了中国B-CLPD诊断与鉴别诊断专家共识。
（一）定义：本共识所指B-CLPD是临床上以外周血/骨髓成熟B细胞克隆性增殖为主要特点，并通过外周血/骨髓的形态学、免疫表型及细胞/分子遗传学检测可以诊断的一组成熟B淋巴增殖性疾病，包括原发白血病：CLL、B-幼淋巴细胞白血病（B-PLL）、毛细胞白血病（HCL）、脾B 细胞淋巴瘤/白血病，不能分类；淋巴瘤白血病期：边缘区淋巴瘤（MZL）、滤泡淋巴瘤（FL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM）；B细胞慢性淋巴增殖性疾病，不能分类（B-CLPD-U）。
（二）B-CLPD共同特征：临床特点：中老年发病；临床进展缓慢，惰性（MCL除外）；可向侵袭性淋巴瘤转化；治疗后可缓解，但难以治愈。
形态学：以小的成熟淋巴细胞为主，部分可以出现中等大小淋巴细胞。
免疫表型：表达成熟B 细胞相关抗原（CD19、CD20、CD22）和表面免疫球蛋白（s Ig）单一轻链（κ或λ）。
基因重排：免疫球蛋白重链（IgH）和（或）轻链（IgL）基因重排。
二、各主要B-CLPD的临床特点1.CLL /小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）：是一种最常见的B-CLPD，以小淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。
中位发病年龄60~75 岁，男、女比例为2∶1.2008 年国际CLL工作组（IWCLL）CLL 诊断标准为外周血B淋巴细胞≥5×109/L 至少持续3 个月；但如具有骨髓浸润引起的血细胞减少及典型的形态学、免疫表型特征，无论外周血B淋巴细胞数或淋巴结是否受累，也诊断CLL.SLL指非白血病患者，具有CLL 的组织形态与免疫表型特征。
MYD88 L265P基因突变在华氏巨球蛋白血症中的意义研究进展
ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆＭＹＤ８８Ｌ２６５ＰｍｕｔａｔｉｏｎｉｎＷａｌｄｅｎｓｔｒｏｍ ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ
ＣＨＵＷｅｎｈｕｉ，ＹＵＷｅｎｚｈｅｎｇ （ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅｍａｔｏｌｏｇｙ，ＴｈｅＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＢｉｎｚｈｏｕＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，
安 徽 医 药 ＡｎｈｕｉＭｅｄｉｃａｌａｎｄＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌ ２０１８Ｍａｙ，２２（５）
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ＭＹＤ８８Ｌ２６５Ｐ基因突变在华氏巨球蛋白血症中的意义研究进展
初文慧，于文征 （滨州医学院附属医院血液内科，山东 滨州 ２５６６０３）
摘要：ＭＹＤ８８Ｌ２６５Ｐ基因突变是指染色体 ３ｐ２２．２上的单个核苷酸的改变，该突变可以导致 ＮＦκＢ信号传导通路的异常活化， 从而促进细胞恶性增殖。全基因组测序技术已经证实该突变广泛存在于华氏巨球蛋白血症（ＷＭ）中，对 ＷＭ的诊断、鉴别诊 断、预后判断及治疗方面均有重要意义。酪氨酸激酶（ＢＴＫ）抑制剂依鲁替尼的出现为 ＷＭ的靶向治疗提供了选择。 关键词：华氏巨球蛋白血症；淋巴浆细胞淋巴瘤；ＭＹＤ８８Ｌ２６５Ｐ；依鲁替尼 ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００９－６４６９．２０１８．０５．００３
通信作者：于文征，女，主任医师，硕士生导师，研究方向：淋巴瘤， Ｅｍａｉｌ：ｂｚｙｗｚ２００９＠１６３．ｃｏｍ
介素１受体 （ＩＬ１Ｒ）胞 内 区 有 高 度 的 同 源 性，故 称 为 Ｔｏｌｌ／ＩＬ１Ｒ同源结构域（ＴＩＲ），依赖 ＴＩＲ结构域 的嗜同性作用与下游衔接蛋白的 ＴＩＲ域相结合，进 行信号的传导［４］。ＭＹＤ８８最初发现于分化的髓样 细胞中，由 ２９６个氨基酸残基组成，具有 ２个特殊的 结构域，Ｃ端为 ＴＩＲ结构域，可以与 ＴＬＲ和 ＩＬ１Ｒ的 ＴＩＲ域相结合，Ｎ端 为 死 亡 结 构 域 （ＤＤ），可 以 招 募 并活化 ＩＬ１Ｒ相关蛋白激酶（ＩＲＡＫ）等具有死亡结 构域的信号分子，介导信号传导［４］。
弥漫性大B细胞淋巴瘤中 MYD 88基因突变及其临床病理相关性分析
《中国癌症杂志》2018年第28卷第9期 CHINA ONCOLOGY 2018 Vol.28 No.9679欢迎关注本刊公众号·论 著·基金项目：国家自然科学基金青年项目（81700195）。
通信作者：李小秋 E-mail: leexiaoqiu@弥漫性大B细胞淋巴瘤中MYD 88基因 突变及其临床病理相关性分析于宝华，薛 田，张 岩，蒋翔男，朱晓丽，李小秋复旦大学附属肿瘤医院病理科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032［摘要］ 背景与目的：MYD 88基因在弥漫性大B 细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma ，DLBCL ）中有一定突变率，但其临床病理相关性目前研究报道甚少。
该研究旨在分析DLBCL 中MYD 88基因突变的发生率及与临床病理参数的相关性。
方法：收集121例DLBCL 患者的临床病理资料，采用免疫组织化学法分析其免疫表型，采用PCR 扩增及直接测序法检测MYD 88 L265P 位点突变情况，采用统计学方法分析MYD 88突变与各临床病理参数的相关性。
结果：121例DLBCL 患者中，38例（31.4%）检测到MYD 88 L265P 突变。
其中男性50例，女性71例，患者性别与该基因突变没有相关性（P =0.609）。
年龄≥60岁组MYD 88突变率为40.3%（25/62），显著高于<60岁组（13/59，22.0%）（P =0.030）。
MYD 88突变主要发生在结外部位，其中最常见的是乳腺（12/13，92.3%）、男性生殖系统（10/11，90.9%）、女性生殖系统（5/6，83.3%）及中枢神经系统（4/6，66.7%）；结外DLBCL 中的MYD 88突变率（35/98，35.7%）显著高于结内者（2/20，10%）（P =0.024）。
Non-GCB 型DLBCL 中MYD 88突变率为39.7%（25/63），显著高于GCB 亚型（10/55，18.2%）（P =0.010）；结外DLBCL 组中MYD 88突变与免疫分型的相关性更加显著（P =0.003），而结内组中两者无相关性（P =0.776）。
弥漫大b细胞淋巴瘤基因分型
弥漫大b细胞淋巴瘤基因分型
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种常见的非霍奇金淋巴瘤，在西方国家约占NHL30-40%，我国约占50%。
2008年世界卫生组织（WHO）主要依据病理形态学和免疫表型和临床特征将DLBCL分为3大类，即非特指型（DLBCL－NOS）、特殊亚型和独立疾病。
目前依据基因表达谱（GEP），DLBCL至少可被分为3个分子亚型，包括GCB亚型、ABC亚型和PMBL型。
其中GCB亚型预后明显优于ABC亚型。
另外，DLBCL还具有多种基因表达亚型，包括MCD亚型、BN2亚型、N1亚型和EZB亚型。
MCD亚型主要包括MYD88L265P和CD79B共突变，BN2亚型主要包括BCL6融合和NOTCH2突变，N1亚型主要包括NOTCH1突变，EZB亚型主要包括EZH2突变和BCL2易位。
这些亚型的预后表现不同，其中MCD和N1亚型主要为起源于ABC的病例，EZB亚型主要为起源于GCB的病例，BN2亚型在起源于ABC、GCB和不能分类的病例中均占有一定比例。
淋巴浆细胞淋巴瘤／华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国专家共识(完整版)
淋巴浆细胞淋巴瘤／华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国专家共识（完整版）淋巴浆细胞淋巴瘤／华氏巨球蛋白血症（lymphoplasmacytic lymphoma/Waldenström macroglobulinemia，LPL/WM）是一种少见的惰性成熟B细胞淋巴瘤，在非霍奇金淋巴瘤中所占比例<2%。
近年来国际上对LPL/WM发病机制、诊断和治疗的研究均取得较大进展[1]，而国内对LPL/WM认识较晚，对其诊断、治疗比较混乱，为提高我国临床工作者对LPL/WM的认识水平，规范其诊断及治疗，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组以及中国抗淋巴瘤联盟组织相关专家制订了本共识。
一、定义LPL/WM是由小B淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞组成的淋巴瘤，常常侵犯骨髓，也可侵犯淋巴结和脾脏，并且不符合其他可能伴浆细胞分化的小B细胞淋巴瘤诊断标准。
LPL侵犯骨髓同时伴有血清单克隆性IgM丙种球蛋白时诊断为WM[1]。
90%~95％的LPL为WM，仅小部分LPL患者分泌单克隆性IgA、IgG成分或不分泌单抗隆性免疫球蛋白[1,2]。
由于非WM型LPL所占比例低，相关研究较少，本共识仅探讨WM相关标准，非WM型LPL的治疗等参照WM进行。
二、诊断、分期、预后和鉴别诊断（一）WM诊断标准[3]1．血清中检测到单克隆性的IgM（不论数量）。
2．骨髓中浆细胞样或浆细胞分化的小淋巴细胞呈小梁间隙侵犯（不论数量）。
3．免疫表型：CD19 （+），CD20 （+），sIgM （+），CD22（+），CD25（+），CD27（+），FMC7（+），CD5（+/-），CD10（-），CD23（-），CD103（-）。
10%~20%的患者可部分表达CD5、CD10、或CD23，此时不能仅凭免疫表型排除WM。
4．除外其他已知类型的淋巴瘤。
5．有研究者报道MYD88 L265P突变在WM中的发生率高达90％以上[4]，但其阳性检出率与检测方法和标本中肿瘤细胞的比例等有关，MYD88 L265P突变也可见于其他小B细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等。
伴浆细胞分化的弥漫大B细胞淋巴瘤一例病例报告并文献复习
伴浆细胞分化的弥漫大B细胞淋巴瘤一例病例报告并文献复习杨融辉;廖爱军【摘要】老年男性患者,以“腹股沟包块进行性肿大半年,肋骨疼痛2个月”为主诉入院,查体示脾大.既往贫血史30余年.入院化验示血清IgM明显升高,血清免疫固定电泳示单克隆IgM-κ阳性,外周血MYD88L265p突变阴性,骨髓涂片可见大量淋巴样浆细胞,骨髓免疫组化不除外脾边缘区淋巴瘤(SMZL).后经淋巴结活检确诊为弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL),经予CHOP方案化疗(环磷酰胺、吡柔比星、长春地辛、地塞米松)后取得部分缓解(PR).【期刊名称】《实用药物与临床》【年(卷),期】2018(021)006【总页数】3页(P680-682)【关键词】弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL);脾边缘区淋巴瘤(SMZL);浆细胞分化【作者】杨融辉;廖爱军【作者单位】中国医科大学附属盛京医院血液内科,沈阳110004;中国医科大学附属盛京医院血液内科,沈阳110004【正文语种】中文0 引言弥漫大B细胞淋巴瘤(Diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)是我国发病率最高的非霍奇金淋巴瘤，恶性程度高。
因受累淋巴结或组织结构特异性，病理诊断并不困难。
但伴浆细胞分化的DLBCL病例罕见，症状复杂，国内外报道罕见。
本文就1例伴浆细胞分化的DLBCL患者诊治过程进行分析。
1 临床资料1.1 病史患者，男，73岁，以“腹股沟包块进行性肿大半年，肋骨疼痛2个月”为主诉入院。
患者半年前无明显诱因出现腹股沟包块，逐渐增大。
入院2个月前左侧肋骨出现疼痛，半个月前出现下肢浮肿。
外院化验检查示HGB 58 g/L,尿蛋白++，骨穿考虑浆细胞疾病，遂于我院就诊。
病来无发热寒战，入院前3 d出现咳嗽，无咳痰，无胸闷气短，无腹痛腹泻等不适。
既往贫血病史30余年，HGB波动于80～100 g/L，贫血类型未知，未经系统治疗。
否认高血压、糖尿病、冠心病病史，否认过敏史，否认家族遗传病病史。
多发性骨髓瘤诊治要点
多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是浆细胞恶性增殖性疾病。
其特征为骨髓中克隆性浆细胞异常增生，绝大部分病例存在单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白）的分泌，导致相关器官或组织损害。
常见临床表现为骨痛、贫血、肾功能损害、血钙增高和感染等。
随着我国老龄人口的逐年增加，其发病率也逐年升高，现已达2/10万左右，低于西方国家（约5/10万）。
此病多发于中、老年人，男性多于女性，目前仍无法治愈。
病因和发病机制病因不明。
遗传、电离辐射、化学物质、病毒感染、抗原刺激等可能与骨髓瘤的发病有关。
尽管发病机制尚不清楚，但对MM分子机制的研究显示MM是一种由复杂的基因组改变和表观遗传学异常所驱动的恶性肿瘤。
遗传学的不稳定性是其主要特征，表现为明显多变的染色体异常核型，同时骨髓瘤细胞与骨髓微环境的相互作用进一步促进了骨髓瘤细胞的增殖和耐药的发生。
临床表现1.骨骼损害骨痛为主要症状，以腰骶部最多见，其次为胸部和下肢。
活动或扭伤后剧痛者有病理性骨折的可能。
MM骨病的发生主要是由于破骨细胞和成骨细胞活性失衡所致。
2.贫血贫血为本病的另一常见表现。
因贫血发生缓慢，贫血症状多不明显，多为轻、中度贫血。
贫血的发生主要为红细胞生成减少所致，与骨髓瘤细胞浸润抑制造血、肾功能不全等有关。
3.肾功能损害蛋白尿、血尿、管型尿和急慢性肾衰竭。
急性肾衰竭多因脱水、感染、静脉肾盂造影等引起。
慢性肾衰竭的病因是多方面的：①游离轻链（本周蛋白）被近曲小管重吸收后沉积在上皮细胞胞质内，使肾小管细胞变性，功能受损，如蛋白管型阻塞，则导致肾小管扩张；②高钙血症引起肾小管和集合管损害；③尿酸过多，沉积在肾小管，导致尿酸性肾病；④肾脏淀粉样变性，高黏滞综合征和骨髓瘤细胞浸润等。
4.高钙血症食欲缺乏、呕吐、乏力、意识模糊、多尿和便秘等，主要由广泛溶骨性改变和肾功能不全所致。
5.感染正常多克隆免疫球蛋白及中性粒细胞减少，免疫力下降，容易发生各种感染，如细菌性肺炎和尿路感染甚至败血症。
淋巴浆细胞性淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症10例临床病理学特征分析及 MYD 88基因突变检测
淋巴浆细胞性淋巴瘤（lymphoplasmacytic lymphoma，LPL）是一类相对少见的小B细胞 淋巴瘤，临床上以男性患者居多，常伴有骨 髓受累、贫血和血清IgM型免疫球蛋白异常增 高 ［1］。 组 织 学 形 态 多 表 现 为 淋 巴 结 副 皮 质 区、髓质区弥漫性淋巴样浸润，肿瘤由数量不 等的小淋巴细胞、浆细胞和浆样淋巴细胞组 成［1］。免疫表型而言，肿瘤细胞表达全B细胞抗 原，并限制性表达免疫球蛋白轻链［1］。华氏巨 球蛋白血症（Waldenström macroglobulinemia， WM）为LPL中累及骨髓并伴有血清IgM蛋白不 同程度增高的病例［2］。LPL/WM常需与其他小B 细胞性肿瘤、特别是伴有浆细胞样分化的病例鉴 别［1］，然而，相当部分LPL/WM具有不典型临床 或组织病理学表现［3］，使得此类鉴别诊断较为 困难。近期研究发现，绝大部分LPL/WM病例存 在MYD88 L265P基因突变［4］，而其他小B细胞类 肿瘤则较少检出这一异常［3-5］。在国外，利用 二代测序等技术检测MYD88 L265P突变已被应用 于临床实践，而在我国，应用这一检查手段诊断 和鉴别LPL/WM尚未推广、普及，相关报道亦不 多见。本研究回顾性分析了10例LPL/WM的临床 病理学特点，并应用传统测序技术完成MYD88 L265P突变点检查，从而探讨这一分子生物学标 志物对于确诊LPL/WM的意义。
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《中国癌症杂志》2018年第28卷第12期 CHINA ONCOLOGY 2018 Vol.28 No.12
淋巴浆细胞性淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症10例 临床病理学特征分析及MYD88基因突变检测
盛 东，王维格，蒋翔男，薛 田，朱晓丽，周晓燕，李小秋
CancerDiscovery：DLBCL概述及分子分型研究
CancerDiscovery：DLBCL概述及分⼦分型研究DLBCL是全球最常见的淋巴瘤亚型，占所有⾮霍奇⾦淋巴瘤（NHL）的40％。
DLBCL是⼀种侵略性疾病，需要⽴即治疗，但即使在初次诊断时就已经扩散，它也是极少数可以治愈的癌症之⼀。
⽬前，针对治愈性⽬的患者的护理标准是多药（CHOP）化疗与抗CD20抗体（R-CHOP）利妥昔单抗联合使⽤。
尽管增加了利妥昔单抗的治疗效果显着改善，但仍有约40％的患者出现复发或难治性疾病。
图1：GC反应和DLBC:细胞命运⽰意图侵袭性B细胞淋巴瘤的疾病谱具有明显的临床和⽣物学异质性。
修订后的2017年WHO分类标准被归类为肿瘤实体需要检查肿瘤细胞的形态和免疫表型，对复发的染⾊体重排进⾏分⼦检测，并与临床和放射学信息相结合，包括疾病部位和存在免疫抑制。
图2：⽬前DLBCL，NOS的病理检查流程。
侵袭性成熟B细胞淋巴瘤的诊断流程:⼤约20年前，可识别的COO亚型的发现突显了以前未被认识到的异质性。
这为进⼀步研究相关的遗传和表型特征以及测试COO特异性新型靶向制剂的临床研究提供了框架。
然⽽，在治疗前对COO亚型进⾏单独检测存在局限性，⽽新的遗传亚型尚待检测，这些⼈群更有可能从这些药物中受益。
例如：迄今为⽌，专门针对ABC /⾮GCB类型的随机临床试验（REMoDL-B，PHOENIX和ROBUST）未能显⽰出硼替佐⽶，依鲁替尼和来那度胺对未经治疗的DLBCL的R-CHOP有其他作⽤。
实际上，MCD包括具有MYD88L265P和CD79B突变的肿瘤，该基因型在复发/难治性ABC-DLBCL中对依鲁替尼表现出良好的反应。
最近出现了多种分析⽅法全⾯描述DLBCL的分⼦特征，开发⼀种新的被⼴泛接受和临床使⽤的DLBCL分类学是令⼈兴奋的挑战。
图3：各层之间的⽣物联系与整合(基因表达图谱、突变图谱、肿瘤微环境⽣物学).原⽂摘要：DLBCL, NOS is the most common lymphoma subtype worldwide, accounting for 40% of all nonHodgkin lymphomas (NHL). An aggressive disease,DLBCL requires immediate treatmentbut is one of only a very few cancers that can be cured even when disseminated at the time of initial diagnosis. The current standard of care for patients treated with curative intent ismultiagent (CHOP) chemotherapy in combination with rituximab, an antiCD20 antibody (R-CHOP). Despite the significant improvement in outcomes with the addition of rituximab, approximately 40% of patients experience relapse or refractory disease.The disease spectrum of aggressive B-cell lymphoma harbors significant clinical andbiological heterogeneity. Classification into the neoplastic entities of the revised 2017 WHO classification requires the examination of tumor cell morphology and immune phenotype, molecular testing for recurrent chromosomal rearrangements, and integration with clinical and radiologic information, including sites of disease and presence of immunosuppression.Although sometimes taken for granted, the accurate assignment of diagnosis of the aggressiveB-cell lymphoma entity is key to the patient journey. The complexity of the diagnostic process requires skilled and experienced pathologists working within multidisciplinary teams. Although there is an attraction to classifying tumors based on shared genetics features alone,the application of advanced molecular technologies to the diagnostic process in isolation wouldlikely frequently lead to inaccurate diagnoses. For example, subjecting a floridly hyperplastic lymph node to cell-of-origin (COO) gene-expression profiling (GEP) would likely yield agerminal center B-cell result. Subjecting a follicular lymphoma or marginal zone lymphoma sample to integrative molecular analysis meant to type DLBCL, NOS might result in a definitive DLBCL subtype designation by an algorithm, respectively, because mutation profiles of somelow-grade lymphomas might overlap with DLBCL profiles and are not specific.Integrated data from several “omic” platforms have identified genetic clusters with substantial molecular similarities that stratify patient survival within each COO subtype, indicating that a new molecular taxonomy may have improved clinical utility. To date, randomized clinical trials (REMoDL-B, PHOENIX, and ROBUST), specifically targeting ABC/non-GCB type, have failed to show additional effects of bortezomib, ibrutinib, and lenalidomide to R-CHOP in untreated DLBCL. These results suggest the limitation of isolated testing of COO subtypes before treatment,whereas the new genetic subtypes hold the, albeit yet to be tested, potential to provide groups enriched for patients more likely to benefit from these agents. Indeed, MCD includes tumors with both MYD88L265P and CD79B mutations, a genotype showing good response to ibrutinib in relapsed/refractory ABC-DLBCL.The discovery of recognizable COO subtypes approximately 20 years ago highlighted previously unrecognized heterogeneity. This provided the framework for further researchinto associated genetic and phenotypic features and clinical studies to test COO-specific novel targeted agents. However,recently, the emergence of multiple analytic approaches to comprehensively describe molecular features of DLBCL has added considerable texture and reignited the exciting challenge of developing a new widely accepted and clinically usefultaxonomy of DLBCL. Ideally, this taxonomy would identify subgroups with homogeneous, potentially targetable, biology that could be used to form the basis of patient management in the emerging era of precision medicine. Furthermore, the system should be able to be widely and accurately deployed,assigning tumors in a suitable timeframe to avoid treatment delay. In the following paragraphs, we are offering a perspective into open scientific questions and potential solutions leveraging integrative approaches involving treating physicians,pathologists, and translational scientists...参考⽂献Toward a New Molecular Taxonomy of Diffuse Large B-cell Lymphoma。
MyD88基因突变在弥漫大B细胞淋巴瘤中的临床意义
ｉｎ ４９ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｉｍａｒｙ ｅｘｔｒａｎｏｄａｌ ＤＬＢＣＬ， ｗｈｉｃｈ ｗａｓ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｈｉｇｈｅｒ ｔｈａｎ ｔｈａｔ ｏｆ １５ ９％ （ １３ ／ ８２） ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｉｍａｒｙ
ｉｎｔｒａｎｏｄａｌ ｌｅｓｉｏｎｓ （ Ｐ ＝ ０ ０２５） ． ＭｙＤ８８ ｇｅｎｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｗａｓ ｃｌｏｓｅｌｙ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｔｈｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘ Ｋｉ⁃
开始至首次疾病进展或随访截止的时间。 总生存
理亚型，约占非霍奇金淋巴瘤的 ３０％ ～ ４０％
［１］
。 基
ＢＣＬ 分为 ３ 种类型：生发中心型（ ｇｅｒｍｉｎａｌ ｃｅｎｔｅｒ Ｂ⁃
ｃｅｌｌ⁃ｌｉｋｅ，ＧＣＢ） ，约占 ４０％ ～ ５０％；活化 Ｂ 细胞型（ ａｃ⁃
间 １３ ５ 个月。 无进展生存期（ ＰＦＳ） 定义为从治疗
骨髓细胞学和流式细胞学检查。 根据恶性淋巴瘤
型，约 占 １０％ ～ １５％
［２］
。 Ｈａｎｓ 分 型
［３］
根 据 ＣＤ１０、
ＧＣＢ 来源和非生发中心（ ｎｏｎ⁃ｇｅｒｍｉｎａｌ ｃｅｎｔｅｒ Ｂ⁃ｃｅｌｌ⁃
ｌｉｋｅ，ｎｏｎ⁃ＧＣＢ） 来源。 与 ＧＣＢ 型 ＤＬＢＣＬ 比较，ＡＢＣ
型具有预后不良及化疗反应差等特点。 有研究发
者中，且突变状态与疾病预后有相关性。 本研究通
过回顾性分析我中心 ＤＬＢＣＬ 患者 ＭｙＤ８８ 基因的突
变情况，探讨 ＭｙＤ８８ 基因突变与 ＤＬＢＣＬ 患者的临
床病理特征及生存的关系，有助于指导 ＤＬＢＣＬ 患者
《B细胞慢性淋巴增殖性疾病诊断与鉴别诊断中国专家共识》要点
《B细胞慢性淋巴增殖性疾病诊断与鉴别诊断中国专家共识》要点一、概述B细胞慢性淋巴增殖性疾病（B-CLPD）是一组累及外周血和骨髓的成熟B 细胞克隆增殖性疾病，其诊断与鉴别诊断一直是临床工作中的难点。
（一）定义本共识所指B-CLPD是临床上以外周血/骨髓成熟B细胞克隆性增殖为主要特征，并通过外周血/骨髓的形态学、免疫表型及细胞/分子遗传学检测可以诊断的一组成熟B淋巴增殖性疾病（表1）。
（二）B-CLPD共同特征1. 临床特征：中老年发病；临床进展缓慢，多数呈惰性病程［大多套细胞淋巴瘤（MCL）及B-幼稚淋巴细胞白血病（B-PLL）除外］；可向侵袭性淋巴瘤转化；治疗后可缓解，但难以治愈。
2. 形态学：以小到中等大小的成熟淋巴细胞为主，部分可见核仁。
3. 免疫表型：表达成熟B细胞相关抗原（CD19、CD20、CD22）和表面免疫球蛋白（sIg）单一轻链（κ或λ）。
4. 基因重排：存在免疫球蛋白重链（IgH）和（或）轻链（IgL）基因重排。
二、各主要B-CLPD的临床特征（一）慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）CLL/SLL为最常见的B-CLPD，以小淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。
（二）MCLMCL是一种B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），中位发病年龄60～70岁，男女比例为2～41。
（三）边缘区淋巴瘤（MZL）MZL包括脾边缘区淋巴瘤（SMZL）、淋巴结边缘区淋巴瘤（NMZL）、结外黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤，其中MALT淋巴瘤最常见，但以B-CLPD为表现者以SMZL最多，其次为NMZL。
（四）毛细胞白血病（HCL）HCL是一种少见的B-CLPD，中位发病年龄60～70岁，男女比例为51。
（五）脾B细胞淋巴瘤/白血病不能分类2008年WHO淋巴肿瘤分型将毛细胞白血病-变异型（HCL-V）和脾弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤（SDRPSBCL）暂定为脾B细胞淋巴瘤/白血病不能分类。
华氏巨球蛋白血症及其他单克隆IgM相关性疾病中MYD88~(L265P)及CXCR4~(WHIM)基因突变的研究
华氏巨球蛋白血症及其他单克隆IgM相关性疾病中MYD88~(L265P)及CXCR4~(WHIM)基因突变的研究背景及目的：华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia, WM)一种以分泌单克隆免疫球蛋白M (IgM)为特征的淋巴浆细胞淋巴瘤。
单克隆IgM相关性疾病是一组异质性疾病,共同特点是存在单克隆IgM免疫球蛋白。
近年来,研究发现MYD88L265P和CXCR4WHIM两种体细胞突变在WM患者中存在较高的突变率,但两突变在其他非WM的单克隆IgM相关性疾病中的发生率知之甚少。
本研究希望探索WM及其他单克隆IgM相关性疾病中MYD88L265P和CXCR4WHIM基因突变的情况。
方法：研究我院自2000年1月至2016年4月在北京协和医院初诊WM患者的临床数据,总结其基线资料、危险分层、治疗反应及进行生存分析。
对不同来源的49份WM患者样本同时行Real-time AS-PCR和AS-PCR 检测,比较两种方法对同种样本的MYD88L265P突变检出率情况。
采用Real-time AS-PCR、AS-PCR、和Sanger测序方法检测93名单克隆IgM 相关性疾病患者MYD88L265P和CXCR4WHIM基因突变,比较两种基因突变在WM及其他单克隆IgM相关性疾病中的阳性率。
同时对2例Bing-Neel综合征患者进行了CSF中MYD88L265P基因突变的追踪监测。
结果：本研究共入组90例活动性WM患者,中位年龄为64.5岁,常见的发病症状包括贫血、B症状、淋巴结肿大、肝脾肿大、高粘滞症状、皮肤粘膜出血,少数患者有继发性淀粉样变、周围神经病、冷凝集素病及发Bing Neel综合征。
75例患者接受了治疗,并可评价疗效。
其中50例患者接受过以利妥昔单抗/硼替佐米/沙利度胺为代表的新型药物治疗,25例患者仅接受氟达拉滨/烷化剂等的传统药物化疗。
中位随访时间44个月后,中位OS为80个月。
P53阳性华氏巨球蛋白血症1例
华氏巨球蛋白血症(Waldenstr o m macroglobuline⁃mia,WM)是一种伴有单克隆免疫球蛋白M(IgM)分泌的淋巴浆细胞淋巴瘤(lymphoplasmacytic lymphoma, LPL),占LPL总数的90%~95%,是一种少见的惰性B细胞淋巴瘤。
其发病率较低,临床表现高度异质,加之临床医生对WM的认识不足,极易引起漏诊和误诊。
MYD88L265P位点突变是WM诊断及鉴别诊断的重要分子学标志,90%以上的WM患者被证实存在MYD88L265P位点突变。
P53基因异常是导致B细胞淋巴瘤的重要因素,但在LPL/WM的发生发展中较为少见。
目前国内关于WM的研究较少,现报道1例P53阳性MYD88阴性WM,并结合文献进行复习,以提高对该病的认识。
1病例资料患者男,51岁,因“咳嗽咳痰20d,纳差乏力半个月”于2020年2月23日入吉首大学第一附属医院消化内科。
查体:神清合作,面颊潮红,无明显贫血貌。
全身皮肤、黏膜及巩膜无黄染,全身浅表淋巴结无肿大及压痛。
双肺呼吸音清,双下肺可闻及少许湿性啰音,心律齐,未闻及杂音。
腹部平软,上腹部轻压痛,无反P53阳性华氏巨球蛋白血症1例胡迷迷1宋奎1,2▲1.吉首大学医学院,湖南吉首416000;2.吉首大学第一附属医院血液内科,湖南吉首416000[摘要]华氏巨球蛋白血症(WM)是一种伴有单克隆免疫球蛋白M(IgM)分泌的淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL),占LPL 总数的90%~95%,是一种少见的惰性B细胞淋巴瘤。
其发病率较低,临床表现高度异质,容易引起漏诊和误诊。
90%以上的WM患者被证实存在MYD88L265P位点突变,但鲜有报道MYD88L265P阴性的WM患者。
P53是最常见的与人类肿瘤有关的突变基因,P53基因异常是导致B细胞淋巴瘤的重要因素,在弥漫大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤中较为常见,但在LPL/WM的发生发展中较为少见。
本文报道1例P53阳性MYD88阴性WM,并结合文献进行复习,以提高对该病的认识。
MYD88过表达对弥漫大B细胞淋巴瘤细胞增殖、凋亡的影响及其作用机制
MYD88过表达对弥漫大B细胞淋巴瘤细胞增殖、凋亡的影响及其作用机制胡飘飘;宣成睿;杜华;李时荣;翁立新;海玲;乌云嘎;徐晓艳【期刊名称】《临床与实验病理学杂志》【年(卷),期】2024(40)1【摘要】目的探讨MYD88基因过表达对人弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)细胞增殖、凋亡的影响及其作用机制。
方法采用质粒转染法将过表达MYD88 L265P基因的pEGFP-C2-MYD88转染DLBCL细胞;实验分为空白对照组、阴性对照组和MYD88 L265P过表达组。
倒置荧光显微镜下观察MYD88 L265P过表达后荧光表达;运用RT-PCR、Western blot法检测MYD88 L265P过表达前后DLBCL细胞的MYD88 L265P、IRAK4、NF-κB和BCL2的mRNA及蛋白表达水平;应用CCK-8法检测DLBCL细胞增殖;采用Hoechst染色法检测DLBCL细胞凋亡情况。
结果MYD88 L265P过表达后,与空白对照组(0.6704±0.0175)和阴性对照组(0.7153±0.0196)相比,MYD88 L265P过表达组(1.1572±0.0102)的增殖率显著增高,均有统计学意义(P均<0.05)。
MYD88 L265P 过表达后,与空白对照组(0.69±0.04)和阴性对照组(0.81±0.07)相比,MYD88 L265P 过表达组(0.48±0.05)的凋亡率明显降低,均有统计学意义(P均<0.05)。
MYD88 L265P过表达后,与空白对照组(mRNA:1.0158±0.0115、0.9873±0.0102、1.0076±0.0153;蛋白:0.1834±0.0589、0.0968±0.0157、0.1475±0.0418)和阴性对照组(mRNA:0.9132±0.0098、1.0032±0.0156、0.9327±0.0112;蛋白:0.1879±0.0423、0.0889±0.0513、0.1348±0.0501)相比,MYD88 L265P过表达组IRAK4、NF-κB和抗凋亡蛋白BCL2的mRNA(3.2432±0.0136、2.9766±0.0213、1.5859±0.0198)及蛋白表达(0.4527±0.0524、0.2189±0.0475、0.3014±0.0598)明显增高,均有统计意义(P均<0.05)。
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MyD88 L265P突变与B细胞肿瘤
杭州市第一人民医院血液科
简介
髓样分化因子 88( myeloid differentiation factor ， MyD88) 是一种介导多数Toll 样受体( Toll-like receptors ， TL Ｒ ) 、白介素 -1 受体 ( interleukin-1 receptor，IL-1Ｒ) 、白介素-18 受体( interleukin-1 8receptor，IL-18Ｒ) 细胞信号传导的重要衔接蛋白，在 固有免疫中起着重要的作用
10 例多发性骨髓瘤( 其中2 例为IgM 型) 和15例健康对照均未检测出该突变
功能研究
Treon 等还对MyD88 L265P 进行了功能实验，结果发现其 可引发IRAK 介导的NF-κB 信号通路的激活，促进细胞增 殖
研究进展
Xu 等的研究结果提示:
MyD88 L265P 也是IgM MGUS 较为常见（55%）的基因突变， 高MyD88 L265P 表达量容易向WM转化; MyD88 L265P 尚不能独立诱发WM，只是疾病发病早期的恶 性打击事件; MyD88 L265P 与临床特征、预后具有相关性，可作为疾病 的目标监测分子，评估疾病残留程度、疗效反应。
MyD88 L265P 与其他B细胞肿瘤
近年来，研究人员在中枢神经系统淋巴瘤 (33%)( 所有检 测标本病理均为弥漫大 B 细胞淋巴瘤 ) 、粘膜相关淋巴瘤 ( 9%) 、慢性淋巴细胞白血病 ( 2.9%) 也检测出 MyD88 L265P。
总结
MyD88 L265P 是IgM MGUS、WM常见的，可重复出现的，较 为特异的基因突变，在疾病的诊断、鉴别诊断、病理机制、 残留病灶监测、疗效评估均具有重要意义
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
需要明确的一些问题
少数MyD88 L265P 阴性的华氏巨球蛋白血症患者是通过哪 些分子异常诱发疾病发生？ 华氏巨球蛋白血症的发生，除了MyD88 L265P 还需要哪些 打击？ MyD88 L265P是否是预后的独立因素，如果是，MyD88-NFκB 通路抑制剂是否可消除此种差异？
MyD88 L265P 不是华氏巨球蛋白血症蛋白所特有，在其他 B 细胞肿瘤也散在可见，那么该突变在这些疾病中有何临 床指导价值？
简介
MyD88 本质是一种胞质内可溶性的衔接蛋白，相对分子量35 kDa，包含2 个特殊的结构域：
C 端带有与 TLR 分子胞内段相同的 TIR 结构域，通过同型 相互作用与TLR/IL-1R 相接，启动信号转导。 N 端是死亡结构域( death domain，DD) ，带有死亡结构 域的信号分子，参与凋亡相关的信号通路，通过 DD 招募、 结合并活化其他带有DD的分子
MyD88与淋巴浆细胞淋巴瘤
LPL 临床上有时不易与伴有单克隆 IgM 血症的 IgM 型多发性骨髓瘤、边缘带淋巴瘤、慢性淋巴细胞 白血病/小淋巴细胞淋巴瘤进行鉴别，而IgM 型意 义未明的MGUS易转化发展成WM
MyD88 L265P突变的发现
Treon 等对30 例经过CD19 磁珠分选后的WM患者骨髓细胞 进行了全基因组测序，在27 例( 90%)患者的染色体 3p22.2 位点 38182641 检测出体细胞突变 ( T→C) ，即 MyD88 L265P
MyD88与弥漫大B细胞淋巴瘤
Ngo 等通过RNA 干扰、高通量mRNA 测序发现 29% ABC 型 弥漫大 B 细胞淋巴瘤存在 MyD88 L265P，而在 GCB 型弥漫 大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤中极少或者没有
MyD88与弥漫大B细胞淋巴瘤
该研究证实，携带MyD88 L265P 的ABC 型弥漫大B 细胞淋巴瘤细胞株在敲除 IRAK4 后，生长受限， 而这种生长抑制可以通过引入野生型 IRAK4 纠正， 对失活型 IRAK4 无效， IRAK4 抑制剂可致携带 MyD88 L265P的ABC 型弥漫大B 细胞淋巴瘤细胞株 死亡，对携带野生型 MyD88 的 GCB 型弥漫大 B 细 胞淋巴瘤及多发性骨髓瘤细胞株无致死作用，从 而提示 MyD88 L265P 介导的正性细胞生长作用有 赖IRAK4。
Treon 等扩大标本数，通过PCR 扩增、Sanger 测序技术，结果发现:
54 例WM中49 例、3 例非IgM 分泌型淋巴浆细胞淋巴瘤( 2 例IgG 型、1 例 IgA 型)中3 例检出该突变，即91% ( 52 /57) 淋巴浆细胞淋巴瘤具有该突变。
21 例IgM 型MGUS检出2 例( 10%) 。 46 例边缘带淋巴瘤( 21 例脾脏型、20 例淋巴结外型、5 例淋巴结型)检出3 例 ( 7%) ，其中 2 例分别为脾脏型和淋巴结型，都同时具有骨髓浸润和 IgM 型单克隆丙种球蛋白血症，在临床病理特征上与WM重叠。
MyD88 L265P突变
这种突变体可以引发白介素-1 受体相关激酶 ( interleukin-1 receptor-associated kinase，IRAK) 介导的 NF- κB 信号的激活，促进细胞增殖，被认为参与 到某些恶性肿瘤的发病过程
MyD88与淋巴浆细胞淋巴瘤
淋巴浆细胞淋巴瘤( lymphoplasmacytoid lymphoma ， LPL) 是具有浆细胞样分化特征的小 B 细胞淋巴瘤，病理特点为小淋巴细胞、浆细胞样 淋巴细胞、浆细胞的肿瘤性增生，多侵犯骨髓， 亦可浸润淋巴结、脾脏，常伴有单克隆丙种球蛋 白血症，多数为 IgM 型，少数为 IgG 、 IgA ，其中 95% 的淋巴浆细胞淋巴瘤累及骨髓，同时伴有IgM 型单克隆丙种球蛋白血症，被称为华氏巨球蛋白 血症（WM）