肿瘤相关成纤维细胞在肝细胞癌生长和转移中的作用

。表达 ＦＳＰ － １ 的 ＣＡＦ 中大约有 ４０％的细胞也表达血管
［ １４ ］
内皮细 胞 的 标 志 物 ＣＤ３１
； （ ５） 间质干细胞（ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ
ＴＧＦβ依赖 途 径， 刺激结缔组织生长因子（ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ
２８ ］ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＣＴＧＦ ／ ＣＣＮ２ ） 的产生， 从而促进肝纤维化形成［ 。
Ｒｏｌｅ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ － ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ ｉｎ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ
Ｍ Ａ Ｄｅｎｉｎｇ，ＺＨＵ Ｘｉａｏｄｏｎｇ，ＴＡＮＧ Ｚｈａｏｙｏｕ．（ Ｌｉｖｅｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｚｈｏｎｇｓｈａｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｆｕｄａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０００３２ ，Ｃｈｉｎａ）
２９ ］ Ｍ Ｍ Ｐ－ ９ 等， 直接作用于内皮细胞促进新血管的形成 ［ 。 ＣＡＦ
ＣＡＦ 的理论来源不同， 具有异质性， 而不同来源的 ＣＡＦ 在不同 肿瘤中的功能是否存在差异， 有待于进一步试验的研究。 １． ２ ＣＡＦ 的基本特征 与正常组织内的成纤维细胞相比， ＣＡＦ 在形态学上呈现为细胞核不规则的大梭形或纺锤形， 处于活化 状态时， 增殖和迁移能力增强。通常以 α－ ＳＭ Ａ 作为 ＣＡＦ 的标 志物， 除 α－ＳＭ Ａ 外， ＣＡＦ 还表达基质金属蛋白酶类（ Ｍ Ｍ Ｐ２ 、 Ｍ Ｍ Ｐ３ 、 Ｍ Ｍ Ｐ９ ） ， 并分泌一些促肿瘤生长因子［ 如肝细胞生长因 子（ ＨＧＦ） 、 ＦＧＦ２ ］ 和趋化因子［ 如基质细胞衍生因子（ ＳＤＦ ） １、 ＣＸＣＬ１４ 、 血管内皮生长因子（ ＶＥＧＦ ） Ａ、 环氧酶（ ＣＯＸ ） ２］
［ ２］ ［ １－ ２］ ４， ７］ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ，ＥＭ Ｔ） 进一步维持肿瘤的进展 ［ 。充分理解肿瘤
。ＨＣＣ 患者
细胞与 ＣＡＦ 间的相互作用有助于深入了解 ＴＭ Ｅ 并寻找潜在
５］ 的干预靶点， 从而进一步提高 ＨＣＣ 的疗效 ［ 。本文将对目前
， 而肿瘤细胞的侵袭
和转移由肿瘤细胞自身的特性所决定， 受肿瘤微环境（ ｔｕｍｏｒ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ，ＴＭ Ｅ） 的影响。ＴＭ Ｅ 是指肿瘤细胞所处的由 肿瘤细胞、 成纤维细胞、 炎症免疫细胞、 脂肪细胞、 血管内皮细 胞、 细胞因子及趋化因子等共同组成的复杂环境。肿瘤相关成 纤维细胞（ ｃａｎｃｅｒ － ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ，ＣＡＦ ）是 ＴＭ Ｅ 中一种 重要的成分， 是指存在于肿瘤间质中活化的成纤维细胞， 在促
ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ，Ｍ ＳＣ ） ： 肿瘤可从循环血中招募骨髓间质 ＣＤ３４ ＋的 Ｍ ＳＣ ， 在肿瘤细胞或 ＣＡＦ 分泌的生长因子和细胞因子的作用
１６ － １７ ］ 下， Ｍ ＳＣ 可以分化为成纤维细胞前体细胞或 ＣＡＦ ［ 。由于
２． ２ ＣＡＦ 与肝肿瘤血管生成 肿瘤的生长依赖于新血管的形 成， ＣＡＦ 可以通过多种机制直接或间接地促进肝癌的血管生 成。（ １） ＣＡＦ 直接促进肝癌新血管形成： ＣＡＦ 可以分泌及释放 多种促血管生成因子， 包括 ＶＥＧＦ 、 ｂＦＧＦ 、 ＴＧＦβ １、 Ｍ Ｍ Ｐ －１ 和
３１ － ３２ ］ 够降解细胞外 基 质， 促 进 肿 瘤 血 管 的 新 生［ 。因 而 针 对
ｅｎｔｉｎ） 、 成纤维细胞活化蛋白（ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ，ＦＡＰ ）
２０ ］ 和 ＦＳＰ － １［ 。通过 ＣＡＦ 独特的细胞表面标志物和形态学特
生 ＥＣＭ 积聚发生纤维化， 其不可逆转的最终结局则形成肝硬 化。ＨＣＣ 通常是由肝硬化发展而来， 因此， 研究肝纤维化的过 程有助于为 ＨＣＣ 的预防寻找新策略。在肝纤维化过程中， 活 化的 ＨＳＣ 通过自分泌和旁分泌产生 ＴＧＦβ １， 刺激 Ｉ 型胶原的 产生和其他 ＥＣＭ 成 分 （ 如 细 胞 纤 连 蛋 白 和 蛋 白 聚 糖） 的形
皮细胞在 Ｍ Ｍ Ｐ 及 ＲＯＳ 引起的氧化应激状况下发生 ＤＮＡ 双链
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临床肝胆病杂志第 ３０ 卷第 ９ 期 ２０１ ４ 年 ９ 月 Ｊ Ｃｌｉｎ Ｈｅｐａｔｏｌ ，Ｖｏｌ． ３０ Ｎｏ． ９ ，Ｓｅｐ． ２０１４
３， １１］ 损伤及 Ｐ５３ 基因突变 ［ ， 易缺失 Ｅ －ｃａｄｈｅｒｉｎ， 在 ＴＧＦβ作用
３， １４ ］ 化成 ＣＡＦ ［ ， 这种 ＥｎｄＭ Ｔ 转化过程与间充质标志物成纤维
细胞特 异 蛋 白 （ ＦＳＰ ）１ 的 出 现 及 ＣＤ３１ ／ ＰＥＣＡＭ 的 下 调 相 关
［ １５ ］
径增强。此外， ＴＧＦβ １ 可通过过氧化氢和 Ｃ ／ ＥＢＰ － 依赖途径刺
２７ ］ 激产生胶原蛋白， 促进 ＥＣＭ 积聚［ 。同时， 活化的 ＨＳＣ 通过
３， ９－ １０ ］ 体细胞为 ＣＡＦ 主要的来源 ［ ； （ ２） 正常上皮组织细胞： 上
用是双向的， 肿瘤细胞与其募集而来的细胞分泌可溶性因子， 从而诱导 ＣＡＦ 活化并能够增强其分泌一系列生长因子等细胞 因子， 通过促进细胞外基质（ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｔｒｉｘ，ＥＣＭ） 重塑、 细 胞增殖、 血管生成、 上皮 －间质转化 （ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ －ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ
３－ ５］ 进肿瘤细胞的生Байду номын сангаас和增强其侵袭能力中起着重要的作用 ［ 。
国内外有关 ＣＡＦ 在 ＨＣＣ 发生和侵袭、 转移等方面的作用进行 综述， 为寻找 ＨＣＣ 治疗的新靶点提供线索。 １ ＣＡＦ 的来源和基本特征 １． １ ＣＡＦ 的来源 成纤维细胞是结缔组织中最多的细胞类 型， 能够分泌 ＥＣＭ 成分从而形成组织结 构 框 架。早 在 １９７１ 年， Ｇｉｕｌｉｏ Ｇａｂｂｉａｎｉ 描述了静止的成纤维细胞在组织重构中被 活化后变成 Ｍ Ｆ， 在肿瘤组织中被称为 ＣＡＦ 。 ＣＡＦ 可能来自于 多种细胞， 主要包括： （ １） ＴＭ Ｅ 中固有的局部成纤维细胞群及
ｄｏｉ ： １０． ３９６９ ／ ｊ． ｉｓｓｎ． １００１ － ５２５６． ２０１４． ０９． ００７ 收稿日期： ２０１４ － ０５ － ２７ ； 修回日期： ２０１４ － ０６ － ０６ 。 作者简介： 马德宁（ １９８７ －） ， 男， 博士， 主要从事肝癌复发和转移的 研究。 通信作者： 汤钊猷， 电子信箱： ｚｙｔａｎｇ８８＠１６３． ｃｏｍ 。
马德宁， 等．肿瘤相关成纤维细胞在肝细胞癌生长和转移中的作用
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马德宁，朱小东 综述，汤钊猷 审校
（ 复旦大学附属中山医院 肝癌研究所，上海 ２０００３２ ）
摘要： 肿瘤的发生发展过程与肿瘤微环境密切相关， 肿瘤相关成纤维细胞（ ＣＡＦ ） 是肿瘤微环境中重要组成成分之一， 在肿瘤的 发生、 血管生成、 侵袭和转移过程中扮演着十分重要的角色。从 ＣＡＦ 的募集、 活化、 促血管生成及调节肿瘤免疫等方面对 ＣＡＦ 在肝 细胞癌（ ＨＣＣ ） 的发生及发展过程中的作用进行综述， 为 ＨＣＣ 的治疗提供新的思路。 关键词： 癌， 肝细胞； 成纤维细胞； 肿瘤微环境； 综述 中图分类号： Ｒ７３５ ． ７ 文献标志码： Ａ 文章编号： １００１ － ５２５６ （ ２０１４ ） ０９ － ０８６５ － ０４
［ ６］ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ａｃｔｉｎ，α－ ＳＭ Ａ） 。肿瘤细胞与 ＣＡＦ 之间的作
细胞共培养研究发现， 被招募而来的 ＣＡＦ 主要由周围固有的 成纤维细胞群组成， 较少的是由血管平滑肌细胞， 极少数为外 周细胞。上皮细胞损伤后， 募集而来的炎症细胞分泌转化生长 因子（ ＴＧＦ ） 、 上皮生长因子（ ＥＧＦ ） 、 血小板衍生生长因子 β （ ＰＤＧＦ ） 、 成纤维细胞生长因子（ ＦＧＦ ） ２、 活性氧（ ＲＯＳ ） 以及单 核细胞趋化蛋白（ Ｍ ＣＰ） １， 肿瘤细胞自身分泌 ＴＧＦβ 、 ＲＯＳ 、 基质 金属蛋白酶（ Ｍ Ｍ Ｐ） 等细胞因子， 能够刺激正常的成纤维细胞 通过间质 －间质转化（ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ －ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ， Ｍ Ｍ Ｔ） 活化成 ＣＡＦ ， 因此， ＴＭ Ｅ 中固有的成纤维细胞群及其前
２５ － ２６ ］ 成［ ， 并且 ＴＧＦβ １ 的刺激作用可通过 ＴＧＦβ ／ Ｓｍａｄｓ 信号途
下通过 ＥＭ Ｔ 作用转化成 ＣＡＦ
［ １２ ］
； （ ３） 肿瘤细胞： 肿瘤细胞自身
３， １３ ］ 可以发生基因突变从而转化成 ＣＡＦ ［ ； （ ４） 内皮细胞： 在缺
失 Ｅ －ｃａｄｈｅｒｉｎ 情况下， 内皮细胞在 ＴＧＦβ作用下通过内皮 － 间质转化（ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｔｏ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ， ＥｎｄＭ Ｔ） 作用转
１８ － １９ ］ 等［ ， 以及表达一些特异性的蛋白标志物， 如波形蛋白（ ｖｉｍ
在肿瘤血管内皮细胞（ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ，ＶＥＣ ） 的募集、 活化、 增殖中也扮演着重要的作用， ＶＥＣ 分泌的内皮素（ ｅｎｄｏ ｔｈｅｌｉｎ，ＥＴ） 反过来可通过刺激血管周围 ＣＡＦ 产生促血管生成
Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ ： ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ；ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ；ｔｕｍｏｒ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ；ｒｅｖｉｅｗ
肝细胞癌（ ＨＣＣ ） 是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一， 在癌症发病率中居第 ５ 位， 病死率中居第 ３ 位 死亡的主要原因是肿瘤的侵袭和转移
８］ 其前体细胞群： Ｒｏｎｎｏｖ － Ｊｅｓｓｅｎ 等 ［ 用乳腺癌细胞系与成纤维
在肝癌组织中也存在着大量的 ＣＡＦ ／ 肌成纤维细胞（ ｍｙｏｆｉｂｒｏ ｂｌａｓｔｓ，Ｍ Ｆ） ， 主要由静止的成纤维细胞和肝星状细胞（ ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌ，ＨＳＣ ） 活化而成， 并表达 α－ 平滑肌肌动蛋白（ α－
３０ ］ 因子而直接 或 者 间 接 地 发 挥 促 肿 瘤 血 管 生 成 的 作 用 ［ ， 而
ＣＡＦ 对 ＶＥＣ 也起着直接支撑作用， 并调节血流速度、 促进新生 血管生长和阻止 ＶＥＣ 凋亡。（ ２） ＣＡＦ 间接促进肿瘤新血管形 成： ＣＡＦ 分泌及释放的细胞因子可以募集大量的炎症细胞到 肿瘤细胞周围， 进一步促进肿瘤血管的生成； ＣＡＦ 还可以合成 ＨＧＦ ， 能够破坏细胞之间的黏附， 促进肿瘤细胞的运动性， 并能
Ａｂｓｔｒａｃｔ： Ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒｓ ａｒｅ ｃｌｏｓｅｌｙ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ．Ａｓ ｏｎｅ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｓｔ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｃｏｍ
ｐｏｎｅｎｔｓ ｉｎ ｔｕｍｏｒ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ，ｃａｎｃｅｒ －ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ （ ＣＡＦｓ ）ｐｌａｙ ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｒｏｌｅ ｉｎ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，ｉｎｖａ ｓｉｏｎ ，ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｔｕｍｏｒｓ． Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ＣＡＦｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ （ ＨＣＣ ）ｉｓ ｒｅｖｉｅｗｅｄ ｂｙ ｄｉｓ ｃｕｓｓｉｎｇ ｈｏｗ ＣＡＦｓ ａｒｅ ｒｅｃｒｕｉｔｅｄ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ａｎｄ ｈｏｗ ＣＡＦｓ ｐｒｏｍｏｔｅ ｔｕｍｏｒ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｔｕｍｏｒ ｉｍｍｕｎｉｔｙ．Ｔｈｉｓ ｒｅｖｉｅｗ ｍａｙ ｐｒｏｖｉｄｅ ｎｅｗ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＨＣＣ．