干扰素a治疗慢性乙型肝炎的免疫学机理

慢性乙肝急性发作的免疫病理机制
肝内CD8+细胞数量与ALT水平相关 干扰素-γ 水平与肝脏炎症坏死相关
细胞凋亡
HB V
巨噬细胞
肝细胞
CTL (CD8+) HLA class I
cccDNA
TH (CD4+) HLA class II
细胞因子 IFN-γ TNF-α
巨噬细胞
病毒灭活 (非溶细胞机制)
免疫控制HBV感染的临床证据 (3)
骨髓移植将针对HBV特异性免疫过继给HBV携带者
8例HBsAg阳性病人接受了骨髓移植 骨髓供者： HLA 配对，对HBV有天然免疫力的同种移植
(HBsAg-/anti-HBs+)
移植6个月后停用免疫抑制剂
骨髓移植后1.7-13.3 月后，肝炎发作 (最高ALT在 145-1530 IU/L)
干扰素α治疗慢性乙肝: 帮助恢复特异性免疫反应
干扰素α治疗慢性乙肝的作用机制
1、增强抗乙肝病毒的特异性免疫应答 2、通过抗病毒蛋白，直接抗病毒 3、抗纤维化
抗病毒
免疫调节
抗纤维化
干扰素
抗增生 抗肿瘤
调节TGF-b
抑制新血管形成
6
恢复特异性细胞免疫反应是持久控制HBV的关键
CD8+
免疫耐受期 HBV
免疫清除期
HBeAg血清转换
++
ALT升高
+
+
Zoulim Antiviral Chem Chemother 2001
联合治疗？
HBsAg及HBeAg清除明显降低HCC危险性
台湾11,893例男性，HBV慢性感染者肝病进展及HCC研究
HBsAg
HBeAg
ALT
相对危险
--
--
正常
1
--
--
升高
5.4
+
--
正常
6/8例HBsAg清除
Gastroenterology 2002
过继HBV特异性免疫，清除HBsAg
Gastroenterology 2002
4
宿主对乙肝病毒的免疫应答
急性感染后HBV DNA动态变化(自限性)
必须天然免疫与适应性免疫协同以控制HBV
急性乙肝
适应性免疫激 活（Th1， CTL，B）
抗增生 - 多种细胞类型
分化
干扰素α
肌肉
脂肪细胞 成纤维细胞
抗新血管形成
B 淋巴细胞增生
树突状细胞 NK细胞激活 T淋巴细胞寿命延长
感染的肝细胞
HBV
3,
1, 干扰素α
2, NK细胞 激活, DC细 胞成熟
适应性免疫反应(Adaptive)
• 最后阶段,持久
• 持续控制感染
After: Bertoletti UCL London
结论
y 恢复宿主对HBV的特异性免疫是长期控制HBV的 关键
y 表面抗原(HBsAg)血清学转换最接近“治愈” y 干扰素α增强天然及适应性免疫，帮助机体恢复抗
HBV的特异性免疫反应，应答持久 y 佩乐能治疗1年，19%的HBeAg消失者获得表面
抗原转阴
8
最高目标：HBsAg血清转换
HBsAg血清转换意味着最大程度地抑制HBV，最接近治愈！ HBsAg血清学转换
干扰素α治疗慢性乙型肝炎的免疫学机理
刘克洲 浙江大学医学院附属第一医院（310003
特异性免疫控制乙肝病毒的临床证据
免疫控制HBV感染的临床证据 (1)
y HBV感染后恢复的病人(Anti-HBc+, HBsAg-, AntiHBs-/+)，免疫抑制治疗后，HBV再激活
y 促进HBV再激活的药物
– 肾上腺皮质激素及其它免疫抑制剂 – 化疗药 – 针对免疫功能的免疫靶向治疗(Immunotargeted
CTL释放的细胞因子IFN-γ，TNF-α，抑制肝细胞内的病毒复制
溶细胞机制(一)：感染的肝细胞凋亡
CTL通过FasL-Fas系统，诱导感染的肝细胞凋亡
溶细胞机制(二)：感染的肝细胞溶解
CTL通过打孔素(perforin)，在感染的肝细胞表面打洞，注 入粒酶(Granzyme)，从肝细胞内部消灭肝细胞及乙肝病毒
天然免疫反应(innate) • 早期控制病毒 • 促进适应性免疫成熟
干扰素α对天然免疫反应的作用
感染的肝细胞
HBV
促进树突状细胞的成熟 调节细胞因子及细胞因子受
体的表达 激活NK细胞 促发T细胞在肝脏内的募集
After: Bertoletti UCL London
干扰素α增强对感染肝细胞的特异性CTL反应
40
30
20
10
0
Ferrari C et al. J Immunol. 1990; Penna A et al. J Exp. Med. 1991; Bertoletti A et al. Proc. Natl.Acad. Sci. USA,1991; Rehermann B et al. J Exp. Med. 1995; Jung C et al. Virology 1999;Maini et al. J Exp. Med. 2000
增强MHC I 类分子表达
干扰素α与NA作用原理不同、治疗终点不同
干扰素为基础的免疫治疗 • 干扰素α • PEG干扰素α
CD8+
直接抑制病毒 • Lamivudine • Adefovir • Entecavir
HBV
免疫控制HBV的血清学标志
HBeAg阳性 HBeAg阴性
HBsAg血清转换
++
++
佩乐能的HBsAg血清转换：CD8+T细胞反应强烈
THANK YOU !
干扰素a治疗慢性乙型肝炎的免疫学机理
作者： 作者单位：
刘克洲 浙江大学医学院附属第一医院,310003
本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Conference_6543041.aspx
清除HBV的特异性细胞免疫反应
MHC II类分子
抗原提呈细胞 (APC)
HBV 感染的肝细胞
TNFα, IFN γ
抑制 病毒 复制
Ganem, D et al. NEJM 2004; 350:1118-1129
MHC I 类分子
宿主对HBV的特异性免疫反应是关键
急性乙肝
百度文库慢性乙肝
Th1及CTL细胞 强烈、多克隆、 弱或无、有限1
化，发挥对T淋巴细胞的免疫调 节作用
After: Bertoletti UCL London
干扰素α的免疫作用机制小结
增强抗原提呈细
胞识别功能
增强MHC II 类分子表达
(APC)
HBV
感染的肝细胞
促进淋巴细胞增生
TNFα, IFN γ ↑
抑制 病毒 复制
增强CD8+T细胞活性
Ganem, D et al. NEJM 2004; 350:1118-1129
目前抗病毒药物的HBsAg清除率
中国人慢性乙肝的HBsAg自发清除率：每年0.1- 0.8%
%
LAM1 ADV2 LdT3
ETV4
PEG IFN α-2A5
佩乐能6
HBeAg 18% 12% 25%* 21% 32% 36%*
HBsAg
0
0
0
0
* HBeAg消失
1. Lai et al. NEJM 1998. 2. Marcellin et al. NEJM 2003; 3. Poynard et al. J Hepatol 2004; 4. Chang et al. Hepatology 2004; 5. Lau et al. NEJM 2005; 6. Janssen et al. Lancet 2006
干扰素α增强细胞免疫应答
CD8+
cccDNA 肝细胞
MHC I
CD8+
干扰素α治疗慢性乙肝的终点
干扰素α对适应性免疫反应的作用
感染的肝细胞
HBV
维持CD8+ T细胞存活 增强CD8+ T细胞的增生反应 增强CD8+ T细胞产生干扰素γ
抑制Th1免疫(过大剂量) 通过IL-10，调节T淋巴细胞的分
慢性乙肝
弱或无适应性 免疫反应 （Th1， CTL，B）
Journal General Virology (2006), 87, 1439-1449
CD8及CD4反应：急性乙肝>>慢性乙肝
60
% 特 45 异 性 30 溶 解 15
0
急性乙肝及慢性乙肝时的CD8及CD4+T细胞反应
急性乙肝
慢性乙肝
50
1. Flink HJ, et al. Am J Gastro. 2006;101:297-303. 2. Hadziyannis S, et al. EASL 2005.
PEG-IFN α-2a[2]
24 22%
21
18
15
12
9
6
3
2%
0%
0%
0
A
B
C
D
n = 23 n = 76 n = 162 n = 9
3%
6%
干扰素α的HBsAg转阴率
自发转阴率：
0.1-0.8%*
干扰素α治疗(治疗1年)： 5-10%*
佩乐能治疗HBeAg阳性乙肝：7% (1年) ƒ
佩乐能治疗HBeAg阳性乙肝：19%的HBeAg消失者 (1年) ♠ HBsAg转阴
*CCO 2005 ƒ Janssen HL et al. Lancet 2005;365:123-29 ♠ Flink HJ et al. Am J Gastroenterol 2006;101:297-303
10.3
+
--
升高
29.3
+
+
正常
61.3
+
+
升高
109
Yang et al., NEJM 2002
7
不同时间的治疗终点
组织学改善
Anti-HBsAg+
Anti-HBeAg+
HBeAg 消失
HBsAg 消失
HBV DNA 消失
延长生存期
时间 核苷类似物直接抑制病毒与干扰素免疫介导的抗病毒的治疗终点不同
HBV DNA抑制
1
3
HBeAg 血清学转换
2
PEG IFN α治疗HBeAg(+) 不同基因型的HBsAg血清转换率
病人 (%) 病人 (%)
佩乐能(PEG-IFN α-2b[1] )
24
21
18 15 14%
12
9
9%
6
3
3% 2%
0
A
B
C
D
n = 90 n = 23 n = 39 n = 103
therapies，如infliximab)
HBV感染的自然史
HBV感染
急性乙肝 痊愈（自限性）
宿主因素 病毒因素 感染时其它因素
演变为慢性乙肝的危险性: 90% 新生儿 (免疫不健全) 25-30% 婴儿或小于5岁儿童 <10% 的成人 (免疫健全)
慢性乙肝
免疫控制HBV感染的临床证据 (2)
Webster G, R. et al, Hepatology 32, 1395-406 (2002)
乙肝病毒感染的免疫反应
急性感染
适应性细胞免疫 和体液免疫的协 同激活
慢性感染
•T细胞反应不全 •B细胞反应不全 •T细胞功能缺陷
恢复特异性T细胞及B细胞反应 是持久控制HBV的关键
After: Bertoletti, UCL London
免疫反应
多专一性
清除乙肝病毒的免疫机制：
y 非溶细胞(细胞因子IFNγ、TNFα，HBV清除早于ALT升高 及T细胞进入肝脏)2
y 溶细胞(Th1、CTL)
1,Chisari et al., Ann Rev Immu 1996 2,Guidotti et al., Science 1999
5
非溶细胞机制
(慢性肝炎) CD8+
HBV
非复制期
CD8+
HBV
(血清转换)
Guidotti, Science 1999; Guo, J. Virol 2000; Kakimi J Exp Med 2000; Zhu J Virol 2001
持久应答
干扰素α：多功能细胞因子
抗病毒 - 多种细胞类型
免疫调节 - 免疫细胞增生, 分化, 激活