2021年青年缺血性卒中的病因和发病机(全文)

2021年青年缺血性卒中的病因和发病机（全文）

青年卒中的年龄尚无统一标准，目前比较公认的为18～50岁，但也有部分研究的年龄下限在15～18岁之间，上限在45～65岁之间[1]。据统计，全世界每年有近200万青年人新发卒中事件，青年卒中的发病率上升显著，尤其是缺血性卒中，给家庭和社会造成巨大负担[1,2]。相较于老年人群，青年缺血性卒中的病因更加复杂多样，诊断更为困难。本文按照TOAST(Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment)[3]病因学分型标准，对近年来青年缺血性卒中常见病因和发病机制的进展情况做一综述，以期为临床防治工作提供参考。

1 大动脉粥样硬化(large artery atherosclerosis, LAA)

LAA是青年缺血性卒中的主要原因，近期中国一项15～49岁缺血性卒中人群的大样本研究显示LAA占总体缺血性卒中的43.7%[4]。一项大型流行病学调查显示，传统LAA危险因素在年轻人中很普遍，在过去10年里，高血压(4%～11%)、高胆固醇血症(12%～21%)、糖尿病(4%～7%)、吸烟(5%～16%)和肥胖(4%～9%)的青年人群患病率明显增高，这也大大增高了LAA的早期发生率[1,5]。此外，有关青年LAA 的新型危险因素也在不断被发现，为其发病机制研究及疾病防控提供了新方向。例如，重度抑郁症和双相障碍容易导致青年人罹患动脉粥样硬化和早期心血管病[6]；睡眠时间不足6 h与达到7～8 h相比，40～54岁人群的LAA形成风险增高27%[7]。

除相关危险因素外，早发性LAA也存在遗传特征。30%～80%的家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia, FH)患者存在致病性基因突变，约20%的FH患者被认为存在多基因突变。研究显示，单基因突变的FH会显著增高早发性小血管病风险，而多基因突变的FH则不然；而且，低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)多基因风险评分升高会进一步增高单基因突变FH患者的心血管病风险[8]。因此，FH基因检测可提供独立于LDL-C 水平的重要预后信息。纯合子型FH患者LAA发病年龄更早且预后极差，其LDL-C水平较正常人高6～8倍，他汀类药物疗效较差，一般只能依靠血液透析。Yu等[9]的研究显示，抑制G蛋白偶联受体146(G protein-coupled receptor 146, GPR146)活性可降低LDL-C水平从而降低LAA风险，且对纯合子型FH患者有效，有望作为LAA的新型治疗靶点。此外，前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin kexin type 9, PCSK9)抑制药可通过抑制PCSK9介导的LDL受体降解，大幅提高肝细胞对LDL-C颗粒的清除能力，显著降低LDL-C水平，从而达到抗LAA的目的[10]。在已接受高强度他汀类药物治疗的LAA患者中，加入PCSK9抑制药能显著改善临床转归[11]。遗传学及分子生物学的研究进展，不仅为早发性LAA的发病机制提供了更多设想，也提供了更多的治疗靶点。

传统影像学研究多关注病变血管的狭窄程度，对血管壁研究甚少。近年来，血管壁磁共振成像(vessel wall magnetic resonance imaging, VW-MRI)被逐渐推广，让我们对LAA尤其是颅内LAA及其

导致缺血性卒中的机制有了更深入的了解。典型的LAA斑块在VW-MRI上表现为动脉管壁偏心性不均匀增厚，斑块呈T2高信号，增强后强化，而邻近组织常呈T2低信号，增强后无强化。斑块强化与斑块内新生血管生成、炎症及内皮细胞通透性增加有关，斑块强化往往预示斑块不稳定以及卒中风险增高[12]。VW-MRI可显示动脉管壁的重构类型以及LAA斑块的强化程度和分布，而且能清晰显示斑块内出血、薄纤维帽、大脂质核心、钙化等斑块易损性特征，有利于传统影像学检查无明显血管狭窄而又存在早发性LAA高危因素的青年缺血性卒中患者中筛查出高危LAA斑块[13]。Schaafsma等[14]对205例缺血性卒中患者在VW-MRI检查前后分别使用改良TOAST方法进行病因学分型，发现有55%的患者在VW-MRI检查后改变了原来的分型，因为VW-MRI发现了隐匿的LAA病变，颅内LAA比例从原来的23%升至57%。部分病变血管仅为轻度狭窄甚至无狭窄或为正性重构，但却仍有粥样硬化斑块甚至易损斑块而导致缺血性卒中，部分穿支动脉开口附近恰好有粥样硬化斑块直接堵塞穿支开口导致缺血性卒中。这提示，对于青年缺血性卒中患者，其颅内动脉斑块往往处于进展阶段，斑块较小或表现为正性重构，血管狭窄往往不明显。以CT血管造影/磁共振血管造影为代表的管腔成像方式可能会误导卒中病因筛查和TOAST分型，而VW-MRI恰恰可以弥补这一缺陷，为研究青年卒中的发病机制提供了新的影像学检查方法。

2 小血管闭塞(small vessel occlusion, SVO)

SVO所致缺血性卒中约占青年缺血性卒中的39%[4]。穿支动脉硬化性疾病及脑小血管病(cerebral small vessel disease, CSVD)都会导致SVO。既往认为CSVD与高龄密切相关，但最近的研究显示，所有年龄段所有卒中亚型患者的腔隙和脑白质高信号负担都显著高于健康对照组，提示CSVD在青年缺血性卒中患者中也较为普遍[15]。CSVD 病因不明，发病机制复杂，对青年卒中影响深远。本文主要讨论几种与青年卒中密切相关的遗传型CSVD。

2.1 法布里病(Fabry disease, FD)

FD的发病机制为X染色体长臂α-半乳糖苷酶A基因突变造成其代谢底物三己糖酰基鞘脂醇在体内广泛蓄积而导致多器官损害，其中枢神经系统损害表现为早发缺血性卒中或短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack, TIA)[16]。一项对721例年龄18～55岁的隐源性缺血性卒中患者进行的调查研究显示，分别有 4.9%(21/432)的男性和2.4%的女性(7/289)患者被诊断为FD，平均发病年龄分别为38.4岁和40.3岁，所致缺血性卒中多累及后循环，其中以椎基底动脉延长、扩张、迂曲等形态异常最为常见[16,17]。酶替代疗法应用于临床已十余年，Migalastat作为治疗FD的首个口服药物于2018年在美国获得批准上市。与酶替代疗法不同，它是α-半乳糖苷酶A的"分子伴侣"，通过增加体内酶活性而发挥作用[18]。