肝脏损伤机制

化学物代谢活化与解毒
❖ 肝是外源化学物最主要的代谢器官
举例： 对乙酰氨基酚 四氯化碳
对乙酰氨基酚代谢活化和肝毒性发生过程中的关键事件
❖ 对乙酰氨基酚
激活剂 [如维生素A，内毒素]
肝细胞
CYP2E1 CYP3A
NAPA1形成 GSH耗竭
信号（？？）
枯否细胞
“预激”肝细 胞
细胞死亡
细胞因子
活性枯否细胞
药物-蛋白质 加合物
（
）
生物活化和加合物形成
药物
后期接触
P450
药物-蛋白质 加合物
（
）
药物-蛋白质加合物 作为免疫原
细胞损伤和加合物释放
免疫系统
抗体与质膜蛋白质加合物结 合引发抗体介导型细胞毒性
抗体 形成
影响CCl4肝损伤程度的因素
保护作用因素包括
❖ CYP450活性低的幼小动物 ❖ CYP450抑制剂处理 ❖ 用小剂量同一毒物预处理降低肝CYP450水平
增加毒性的因素包括
❖ 缺氧 ❖ 糖尿病 ❖ 膳食维生素E缺乏 ❖ 其他化学物预处理（如乙醇、丙酮）
破坏细胞骨架
微囊藻素损害肝细胞结构和功能完整性的作用机制和事件
肝脏损伤机制
讲解： 幻灯片制作：吴少伟
肝脏损伤机制
1
肝对化学物的摄取和浓缩
2
化学物代谢活化与解毒
3
破坏细胞骨架
4
线粒体损伤
5
胆汁淤积
6
肝血窦细胞活化
7
炎症和免疫反应
肝对化学物的摄取和浓缩
❖首过性效应 ❖亲脂化学物易于扩散进入肝细胞 ❖肝脏主动摄取和贮存的生理过程可使毒物
在肝脏蓄积 ❖肝脏对毒物的易感性较高
微囊藻素
胆盐
有机阴离子 微管蛋白
激酶
磷酸酶
大剂量
微管 蛋白 微囊藻素
肝细胞 变形
磷酸化 细胞骨架 微管蛋白
磷酸化微管蛋白
小剂量
微管动蛋白微囊藻素
分泌和 输出减少
磷酸化微管蛋白
胆汁淤积
六种致胆汁淤积的潜在机制
摄取障碍
胆小管伸缩性下降
转胞吞作用减低
细胞连接泄漏
分泌障碍
活性物质富集
线粒体损伤
❖ 代谢失衡和/或氧化应激反应
乙醇（酒精）
加合 反应
活性氧
细胞色素 氧化酶
线粒体乙 醇脱氢酶
乙醛(大量蓄积)
NAD
解毒反应
线粒体
肝血窦细胞活化
毒物诱发的肝细胞与血窦细胞之间的相互作用及其复杂的级联反应
① 毒物Baidu Nhomakorabea
枯否细胞
内皮细胞
Ito细胞
③
④
②
炎症和免疫反应
反复暴露毒物产生药物蛋白质加合物，并导致免疫介导型肝损伤
药物
早期接触
P450