19.镇痛药(8版)

（阿片类）激动阿片受体，激活了脑内“抗痛 系统”，阻断痛觉传导，产生中枢性镇痛作用。
脑内有阿片样物质—内源性阿片肽， 与受体结合，形成脑内“抗痛系统”
内源性阿片肽
脑内近20种与阿片生物碱相似的肽类，脑啡肽 （enkephalin）、β-内啡肽（ β- endorphins）、 强啡肽（dynorphins）等，统称内源性阿片肽
中枢神经系统
其他中枢作用
❖ 催吐：兴奋延髓化学感受区，引起恶心、呕吐。 ❖ 影响体温及内分泌
平滑肌
胃肠道——止泻，致便秘
❖明显提高胃肠道平滑肌张力，抑制推进性蠕动 ❖回盲瓣及肛门括约肌张力提高 ❖消化液分泌减少 ❖中枢抑制，便意迟钝
胆道——Oddi 括约肌收缩，致胆绞痛 其他： --提高膀胱括约肌张力，引起排尿困难 --增加支气管平滑肌张力，诱发/加重哮喘 --对抗催产素对子宫的兴奋作用，延长产程
第 19 章
（阿片类）镇痛药
(Opioid analgesics )
发明麻醉镇痛药之前的情况
在使用麻醉剂之前，惨死 在外科医生刀下的人所经受 的痛苦无可名状。 由于手术时病人十分痛苦， 休克极多，迫使手术向快速 方向发展。 在这些快刀手中，最出名 的是英国医生罗伯特·李斯顿， 他以手术奇快著称，人称 “李斯顿飞刀”。
中枢神经系统
抑制呼吸
降低呼吸中枢对 CO2的敏感性 抑制脑桥呼吸调整中枢
❖激动延脑呼吸中枢的阿片受体 ❖剂量依赖性使呼吸频率减慢，潮气量减少
吗啡中毒致死的主要原因
中枢神经系统
镇咳作用 ❖强，对各种剧咳均有效 ❖与激动延脑孤束核阿片受体有关
缩瞳作用 ❖激动中脑盖前核阿片受体，瞳孔括约肌
收缩，瞳孔缩小 ❖针尖样瞳孔是吗啡中毒的特征之一
中枢交感张力血压有关(↓) ❖脑干极后区、迷走神经背核 ——胃肠活动
痛觉传导及阿片类的镇痛作用
中
脊髓接 受神经
枢
元
P物质 脑啡肽
脊髓后根 痛觉传入 神经元
脊髓中 间神经
元
第三节 吗啡及其相关阿片受体激动药
阿片（opium）一词源于希腊文------意为 “浆汁”，指罂粟果实浆汁的干燥物
特点：
❖镇痛作用强大 ❖反复应用易成瘾 ❖呼吸抑制
受体：μ、δ、κ、σ 孤啡肽（FQ） —— 孤儿阿片受体
结构相似、但功能特性不同，与经典阿片受体结合力 很弱
阿 片 受 体（、 、、 …）
阿片受体的分布：
❖脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质
——与疼痛有关
❖边缘系统、蓝斑核 ——与情绪及精神活动有关
❖中脑盖前核
——与缩瞳有关
❖孤束核
——与咳嗽反射、呼吸中枢、
❖代谢产物吗啡-6-葡糖醛酸具更强药理活性，t1/2更长
可通过胎盘，也可经乳汁分泌
药理作 用
➢中枢神经系统 ➢平滑肌 ➢心血管系统 ➢免疫系统
中枢神经系统
镇痛：对各种躯体内脏疼痛均有效
❖对持续性钝痛的效果＞间断性锐痛 ❖对组织损伤、炎性疼痛及肿瘤所致疼痛的效果
＞神经性疼痛 ❖椎管内给药产生节段性镇痛，无意识消失，对
“李斯顿飞刀”三个特别令人胆 寒的病例
对魔幻止痛物的希冀
鸦片、可卡因、曼陀罗子
镇痛药发展简史
公元前 古巴比伦人已知其精神作用 4000年前 古阿拉伯医生已用其治病(止泻药)
后来由阿拉伯商人带入东方 1803年 首次分离出morphine 1874年 合成二乙酰吗啡 （海洛因） 1939年 人工合成哌替啶 1943年 合成烯丙吗啡
心血管系统
扩张阻力血管及容量血管，体位性低血压
机制：促进组胺释放 孤束核阿片受体，使中枢交感张力降低
能模拟缺血预适应（IPC）保护缺血心肌，减少 梗死病灶，减少死亡心肌数目 抑制呼吸，CO2潴留，继发性扩张脑血管，引起 颅内压增高
免疫系统
临床应用
1. 镇痛：对各种疼痛均有效
用于其它镇痛药无效的急性锐痛，如严重创伤、烧伤 血压正常的心肌梗塞引起的心绞痛
镇痛药分类
镇痛药：为一类作用于CNS，选择性减轻或缓解
疼痛，同时消除疼痛引起的情绪反应。
❖阿片受体激动药：吗啡、哌替啶、芬太尼 ❖阿片受体激动-阻断药：喷他佐辛 ❖非阿片类中枢性镇痛药：曲马朵 阿片受体阻断药：纳洛酮
第二节 阿片受体和内源性阿片肽
阿片受体的发现：
❖ 1973年，提出存在阿片受体 ❖ 1975年，从脑内分离出内源性配基 ❖ 1980年，人工合成许多阿片肽物质 ❖ 1993年，受体分子克隆成功 ❖ 1994年，克隆出孤儿受体（ORL-R） ❖ 1995年，克隆出内源性配体孤啡肽（FQ）
视听觉无影响。
——与激动丘脑内侧、脑室、导水管周围灰质及脊髓胶质 区的阿片受体有关。
中枢神经系统
镇静、致欣快作用：消除紧张、焦虑和恐惧
等情绪反应 ❖提高患者对疼痛的耐受力 ❖安静环境下易诱导入睡，但易被唤醒 ❖部分病人可出现欣快感（euphoria）
——与中脑腹侧背盖区-伏隔核DA能神经通路与阿片肽/受体 系统互动有关。
❖内脏疼痛 ❖神经性疼痛
2001年，WHO统计： 中国人使用镇痛药的数量： 占丹麦的1/100 占美国的1/80 人均用量是印度的1/8 排名在143位，处于最不发达国家范围。
近年来我国阿片类药物的使用量呈直线上升， 这主要是麻醉医师使用提升的数量。
规律性地使用阿片类药物是不容易成瘾的 （1/20000）， 远远低于社会自然成瘾率！
需按《麻醉药物管理条例》严加管理
菲类： 吗啡、可待因→镇痛、镇咳 异喹啉类：罂粟碱→ 松弛罂平粟滑花与肌果, 扩实张血管
吗 啡 morphine
✓ 梦神 （Morpheus ）
HO O HO
✓基本骨架：氢化菲核Baidu Nhomakorabea
Ｎ－CH3
体内过程
口服吸收快，首关消除显著，生物利用度低，常注射 给药。
脂溶性低，少量通过血脑屏障，但足以发挥药理作用 血浆蛋白结合率低（约35%） 主要在肝脏代谢，大部分自肾排出T1/2=2.5～3.5h
第一节 概 述
疼 痛（Pain）
一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦 感觉，伴有紧张、不安的主观感觉，可引起生理 功能紊乱，甚至休克。
许多疾病的特异性症状，疼痛的部位，性质是诊 断疾病的重要依据之一。对诊断未明的疼痛不宜 先用药物止痛。
疼痛的分类：
❖躯体性疼痛
➢急性痛（锐痛）：尖锐而定位清楚 ➢慢性痛（钝痛）：强烈而定位模糊