临床试验设计ppt
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临床试验设计
卫生统计学教研室 陆健 副教授 20112011-2-16
ຫໍສະໝຸດ Baidu
什么是临床试验
• 任何在人体（病人或健康志愿者）进行 任何在人体（病人或健康志愿者） 药物的系统性研究，以证实或揭示试验 药物的系统性研究， 药物的作用、不良反应及/ 药物的作用、不良反应及/或试验药物的 吸收、分布、代谢和排泄， 吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定 试验药物的疗效和安全性。 试验药物的疗效和安全性。
分组 男 女 合计
χ2
P值 值
试验组
78
34
112
1.46
0.2276
对照组
83
25
108
多中心临床试验的注意事项
• 充分合作 • 经费投入大 • 及时交换信息 • 严格质量控制 • 统一入选和剔除受试者的标准 • 统一数据收集的标准
多中心临床试验的计划
• 研究方案（Study Protocol） 研究方案（ ） • 病例报告表（Case Report Form,CRF） 病例报告表（ ） • 统计计划书（Statistical Plan） 统计计划书（ ） • 上述三个文件必须由申办者（企业）、 上述三个文件必须由申办者（企业）、 研究者（临床医生） 研究者（临床医生）和生物统计学家一 起讨论制定。 起讨论制定。
临床试验的特点
• 是以人为试验对象 • 是对干预措施进行前瞻性的追踪研究 • 易受多个因素影响，试验结果有偏倚 易受多个因素影响， • 试验病例需要一点时间的积累
临床试验的分期
I期：在健康自愿者中进行，主要考察人对新药 期 在健康自愿者中进行， 的耐受程度和药物代谢动力学， 的耐受程度和药物代谢动力学，20-30例。 例 II期：在病人中随机对照进行，对有效性和安 期 在病人中随机对照进行， 全性作出初步评价，推荐临床给药剂量， 全性作出初步评价，推荐临床给药剂量，试 验组不少于100例。 例 验组不少于
双盲试验的实施
• 盲底保存（一式两份密封文件、申办者 盲底保存（一式两份密封文件、 和主要研究者保存） 和主要研究者保存） • 揭盲（两次揭盲和一次揭盲、破盲） 揭盲（两次揭盲和一次揭盲、破盲） • 双盲试验终止和失效（破盲超过20％视 双盲试验终止和失效（破盲超过 ％ 为试验失败） 为试验失败） • 文件保存
临床试验的分期
III期：扩大的多中心临床试验，进一步考察药 期 扩大的多中心临床试验， 物的有效性和安全性，试验组不少于 例 物的有效性和安全性，试验组不少于300例。 IV期：上市后的监测，考察疗效和不良反应， 期 上市后的监测，考察疗效和不良反应， 注意罕见的不良反应，不少于 注意罕见的不良反应，不少于2000例。 例
一期临床试验终止试验标准
• 如果在剂量递增过程中出现不良反 应，终止试验； 终止试验； • 试验至最大剂量仍无不良反应，可 试验至最大剂量仍无不良反应， 终止试验。 终止试验。
一期临床试验中的一些注意事项
• 受试者住院 • 医务人员严密观察 • 准备抢救药品 • 采用灵敏的检测技术 • 试验人员需采用统一标准观察和测量
双盲试验的注意事项合技巧
• 编码计划的补充量 • 分层分段随机化 • 双模拟技术 • 改变剂型（生物等效） 改变剂型（生物等效） • 胶囊技巧 • 基础治疗
数据管理
• 数据库的建立（Epidata、Studybuilder） 数据库的建立（ 、 ） • 审核病例报告表（疑问表） 审核病例报告表（疑问表） • 双份录入 • 盲态核查（揭盲以前的核查） 盲态核查（揭盲以前的核查） • 数据锁定
盲法的分类 盲法的分类
• 开放试验（open label） 开放试验（ ） • 单盲试验（single blind trial） 单盲试验（ ） • 双盲试验（double blind trial） 双盲试验（ ） • 安慰剂（placebo） 安慰剂（ ）
双盲试验的实施
• 随机化编码（分层分段随机化，区组、 随机化编码（分层分段随机化，区组、 随机种子数或初始值，重现） 随机种子数或初始值，重现） • 试验药物准备（编盲，由管理人员或统 试验药物准备（编盲， 计人员完成、补充剂量） 计人员完成、补充剂量） • 应急信件的准备 • 药物分配
多中心临床试验的组织
各中心研究者 申办者 主要研究者 各中心研究者 各中心研究者 数据管理员 生物统计学家 程序员 监察员
多中心临床试验的质量控制
• 方案制定和病例报告表的设计 • 人员培训 • 病人选择（知情同意、入选标准、排除 病人选择（知情同意、入选标准、 标准、剔除标准、依从性、有权退出） 标准、剔除标准、依从性、有权退出） • 药品管理（定人、定点） 药品管理（定人、定点） • 数据管理（真实、完整、保密） 数据管理（真实、完整、保密） • 一致性检验
一期临床试验中初始剂量的确定
• 如果已有人体试验数据，由有经验的临 如果已有人体试验数据， 床药理研究人员和临床医生共同确定； 床药理研究人员和临床医生共同确定； • 如果没有人体试验数据，可根据动物实 如果没有人体试验数据， 验的剂量估计预测剂量， 验的剂量估计预测剂量，以不超过预测 剂量1/10作为人体试验的初始剂量，并 剂量 作为人体试验的初始剂量， 作为人体试验的初始剂量 以此确定几个剂量级和最大剂量。 以此确定几个剂量级和最大剂量。
统计报告
• 受试者入组、脱落、剔除情况分析 受试者入组、脱落、 • 可比性分析：基线分析 可比性分析： • 疗效分析： 疗效分析： 主要指标： 主要指标：一个 次要指标： 次要指标：多个 • 安全性分析： 安全性分析： 生命体征、实验室检查、 生命体征、实验室检查、不良事件
表6-10 两组病人性别情况及比较
数据管理软件的要求
• e-CRF：基本形式与CRF一样 ：基本形式与 一样 • 一致性检查功能 • 质疑管理和数据的修改功能 • 可溯源性 • 安全管理功能 • 导出功能
统计分析
• 统计分析计划书 • 统计分析数据集 全分析集（ 全分析集（FAS，Full Analysis Set） ， ） 符合方案集（ 符合方案集（PPS，Per Protocol Set ） ， 安全集（ ， 安全集（SS，Save Set） ） • 统计方法：描述性分析、推断性分析 统计方法：描述性分析、
多中心临床试验
• 由一个或几个单位的主要研究者（组长 由一个或几个单位的主要研究者（ 单位）总体负责， 单位）总体负责，多个单位的研究者合 作，按同一个试验方案同时进行的临床 试验。 试验。 • 研究单位（科室）必须是国家药品临床 研究单位（科室） 研究基地。 研究基地。
多中心临床试验的优点
• 收集病例快，试验时间短 收集病例快， • 适用面广，可信度大 适用面广， • 集思广益，综合全体专家的智慧 集思广益，
卫生统计学教研室 陆健 副教授 20112011-2-16
ຫໍສະໝຸດ Baidu
什么是临床试验
• 任何在人体（病人或健康志愿者）进行 任何在人体（病人或健康志愿者） 药物的系统性研究，以证实或揭示试验 药物的系统性研究， 药物的作用、不良反应及/ 药物的作用、不良反应及/或试验药物的 吸收、分布、代谢和排泄， 吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定 试验药物的疗效和安全性。 试验药物的疗效和安全性。
分组 男 女 合计
χ2
P值 值
试验组
78
34
112
1.46
0.2276
对照组
83
25
108
多中心临床试验的注意事项
• 充分合作 • 经费投入大 • 及时交换信息 • 严格质量控制 • 统一入选和剔除受试者的标准 • 统一数据收集的标准
多中心临床试验的计划
• 研究方案（Study Protocol） 研究方案（ ） • 病例报告表（Case Report Form,CRF） 病例报告表（ ） • 统计计划书（Statistical Plan） 统计计划书（ ） • 上述三个文件必须由申办者（企业）、 上述三个文件必须由申办者（企业）、 研究者（临床医生） 研究者（临床医生）和生物统计学家一 起讨论制定。 起讨论制定。
临床试验的特点
• 是以人为试验对象 • 是对干预措施进行前瞻性的追踪研究 • 易受多个因素影响，试验结果有偏倚 易受多个因素影响， • 试验病例需要一点时间的积累
临床试验的分期
I期：在健康自愿者中进行，主要考察人对新药 期 在健康自愿者中进行， 的耐受程度和药物代谢动力学， 的耐受程度和药物代谢动力学，20-30例。 例 II期：在病人中随机对照进行，对有效性和安 期 在病人中随机对照进行， 全性作出初步评价，推荐临床给药剂量， 全性作出初步评价，推荐临床给药剂量，试 验组不少于100例。 例 验组不少于
双盲试验的实施
• 盲底保存（一式两份密封文件、申办者 盲底保存（一式两份密封文件、 和主要研究者保存） 和主要研究者保存） • 揭盲（两次揭盲和一次揭盲、破盲） 揭盲（两次揭盲和一次揭盲、破盲） • 双盲试验终止和失效（破盲超过20％视 双盲试验终止和失效（破盲超过 ％ 为试验失败） 为试验失败） • 文件保存
临床试验的分期
III期：扩大的多中心临床试验，进一步考察药 期 扩大的多中心临床试验， 物的有效性和安全性，试验组不少于 例 物的有效性和安全性，试验组不少于300例。 IV期：上市后的监测，考察疗效和不良反应， 期 上市后的监测，考察疗效和不良反应， 注意罕见的不良反应，不少于 注意罕见的不良反应，不少于2000例。 例
一期临床试验终止试验标准
• 如果在剂量递增过程中出现不良反 应，终止试验； 终止试验； • 试验至最大剂量仍无不良反应，可 试验至最大剂量仍无不良反应， 终止试验。 终止试验。
一期临床试验中的一些注意事项
• 受试者住院 • 医务人员严密观察 • 准备抢救药品 • 采用灵敏的检测技术 • 试验人员需采用统一标准观察和测量
双盲试验的注意事项合技巧
• 编码计划的补充量 • 分层分段随机化 • 双模拟技术 • 改变剂型（生物等效） 改变剂型（生物等效） • 胶囊技巧 • 基础治疗
数据管理
• 数据库的建立（Epidata、Studybuilder） 数据库的建立（ 、 ） • 审核病例报告表（疑问表） 审核病例报告表（疑问表） • 双份录入 • 盲态核查（揭盲以前的核查） 盲态核查（揭盲以前的核查） • 数据锁定
盲法的分类 盲法的分类
• 开放试验（open label） 开放试验（ ） • 单盲试验（single blind trial） 单盲试验（ ） • 双盲试验（double blind trial） 双盲试验（ ） • 安慰剂（placebo） 安慰剂（ ）
双盲试验的实施
• 随机化编码（分层分段随机化，区组、 随机化编码（分层分段随机化，区组、 随机种子数或初始值，重现） 随机种子数或初始值，重现） • 试验药物准备（编盲，由管理人员或统 试验药物准备（编盲， 计人员完成、补充剂量） 计人员完成、补充剂量） • 应急信件的准备 • 药物分配
多中心临床试验的组织
各中心研究者 申办者 主要研究者 各中心研究者 各中心研究者 数据管理员 生物统计学家 程序员 监察员
多中心临床试验的质量控制
• 方案制定和病例报告表的设计 • 人员培训 • 病人选择（知情同意、入选标准、排除 病人选择（知情同意、入选标准、 标准、剔除标准、依从性、有权退出） 标准、剔除标准、依从性、有权退出） • 药品管理（定人、定点） 药品管理（定人、定点） • 数据管理（真实、完整、保密） 数据管理（真实、完整、保密） • 一致性检验
一期临床试验中初始剂量的确定
• 如果已有人体试验数据，由有经验的临 如果已有人体试验数据， 床药理研究人员和临床医生共同确定； 床药理研究人员和临床医生共同确定； • 如果没有人体试验数据，可根据动物实 如果没有人体试验数据， 验的剂量估计预测剂量， 验的剂量估计预测剂量，以不超过预测 剂量1/10作为人体试验的初始剂量，并 剂量 作为人体试验的初始剂量， 作为人体试验的初始剂量 以此确定几个剂量级和最大剂量。 以此确定几个剂量级和最大剂量。
统计报告
• 受试者入组、脱落、剔除情况分析 受试者入组、脱落、 • 可比性分析：基线分析 可比性分析： • 疗效分析： 疗效分析： 主要指标： 主要指标：一个 次要指标： 次要指标：多个 • 安全性分析： 安全性分析： 生命体征、实验室检查、 生命体征、实验室检查、不良事件
表6-10 两组病人性别情况及比较
数据管理软件的要求
• e-CRF：基本形式与CRF一样 ：基本形式与 一样 • 一致性检查功能 • 质疑管理和数据的修改功能 • 可溯源性 • 安全管理功能 • 导出功能
统计分析
• 统计分析计划书 • 统计分析数据集 全分析集（ 全分析集（FAS，Full Analysis Set） ， ） 符合方案集（ 符合方案集（PPS，Per Protocol Set ） ， 安全集（ ， 安全集（SS，Save Set） ） • 统计方法：描述性分析、推断性分析 统计方法：描述性分析、
多中心临床试验
• 由一个或几个单位的主要研究者（组长 由一个或几个单位的主要研究者（ 单位）总体负责， 单位）总体负责，多个单位的研究者合 作，按同一个试验方案同时进行的临床 试验。 试验。 • 研究单位（科室）必须是国家药品临床 研究单位（科室） 研究基地。 研究基地。
多中心临床试验的优点
• 收集病例快，试验时间短 收集病例快， • 适用面广，可信度大 适用面广， • 集思广益，综合全体专家的智慧 集思广益，