还原反应

9 还

原反应

通过还原反应，可将不饱和结构转化为饱和结构，将羰基化合物转化为醇，等等，可以实现多种官能团的转化，在药物合成中有着广泛的应用。

本章主要内容为，碳-碳(杂)不饱和结构的还原，多种含氧不饱和结构的化学还原以及氢解等，催化多相加氢等大工业生产常见的还原过程以及生物法还原不在本章重点讨论范围之内。9.1多相催化加氢、催化转移氢化和均相催化加氢

多相催化加氢可以完成从酰卤、炔烃、酮、硝基物、芳烃到羧酸，几乎所有不饱和结构的还原。

多相催化加氢以氢气为氢源，适应面广，但有时需加压，而且当底物中存在多个活性基团时，存在还原的选择性问题。

不同官能团被还原的反应活性不同，催化剂及反应条件也不同。通常情况下，表9.1的内容可作为催化加氢活性顺序(及反应条件)的参考。

表9.1 不同官能团加氢难易顺序表(易→

难)

当底物分子中含多个可还原基团时，处在表的前部的基团将被优先还原。例如还原不饱和醛的羰基，可用加氢法，如果是还原其双键，则加氢法不合适。

催化加氢反应示例：Finasteride中间体的合成。

与多相催化加氢用氢气作氢源不同，催化转移氢化的氢源为有机化合物，通常为不饱和脂环烃、不饱和萜类或醇，如环己烯、alpha-蒎烯和异丙醇等。

所用催化剂可以是钯黑或钯/碳，铂和铑的活性较低，而镍一般用于醇作氢源的反应。

催化转移氢化主要适用于碳-碳不饱和键、硝基、偶氮基、亚胺基和氰基的还原，也可用于碳-卤键、苄基及烯丙基的氢解。具有反应条件温和，操作简单，基团选择性好等优点。

表9.2列举了更多的应用实例。

表9.2 一些催化转移氢化应用实例

均相催化加氢的主要特点是催化剂以分子态溶解在反应介质中，起催化作用，其氢源为氢气。选择性好，反应条件温和。

催化剂一般为第VIII族过渡元素Rh、Ru、Ir、Co以及Pt等的配合物。常见的配体是Cl、CN、PPh3、CO和胺等给电子体。

在药物合成中，均相催化法主要应用于碳-碳双键的选择性还原，见表9.3。

表9.3 常用均相催化剂的应用范

9.2不饱和烃的还原

烯烃、炔烃和芳烃可被还原为饱和烃，前两者的反应活性大于后者。

烯烃和炔烃的还原广泛采用催化加氢或催化转移氢化法(略)，也可采用化学法；而芳烃的还原可采用剧烈条件下的催化加氢法(略)，也可采用化学法。

9.2.1烯烃的化学还原：硼氢化反应

硼烷与碳-碳双键加成，生成烷基硼烷的反应称为硼氢化反应，所得硼烷经酸性水解可得饱和烃，是烯烃化学还原的主要方法。

由于空间障碍的影响, 硼烷的三个氢被取代的难度是依次增加的, 可据此合成一取代和二取代的硼烷作还原剂, 具更好的选择性。

硼氢化加成时，硼加到低度取代的碳上，如果取代度相同，产物分布则主要受空间障碍的影

响。

硼氢化反应选择性好，其产物可氧化水解为醇，在药物合成中应用广泛(机理略)。

硼氢化钠/乙酸也可直接硼氢化烯烃，其硼氢化的活性物种是硼氢化钠和乙酸反应形成的配

合物。

9.2.2芳烃的化学还原：Birch反应

芳烃在液氨中用钠(锂或钾)还原，生成非共轭的环二烯的反应，称为Birch反应。

苯环上的吸电子基可加速反应，并致生成1-取代-2,5-环己二烯，而供电子基则减慢反应，并致生成1-取代-1,4-环己二烯。

这是由其反应机理决定的。

对于给电子基取代的苯，则为：

苯胺和苯甲醚衍生物的Birch还原合成意义较大，因为从它们还原得到的烯醚和烯胺易水解为酮。

9.3醛和酮的羰基还原

醛和酮的羰基在适当条件下可被还原，产物可以是去羰基的烃，也可以是醇。

醛和酮在自然界中存在广泛，也易于合成制备。由醛或酮还原进行官能团转化，在药物合成和有机合成中有着重要的应用。

9.3.1还原为烃

醛和酮的羰基还原为烃的主要方法有酸性条件下的锌汞齐法(Clemmensen还原)和碱性条件下的水合肼法(Wolf-Kishner-黄鸣龙还原)。

(1) Clemmensen还原

用5~10%的HgCl2水溶液处理锌粉(粒)，可得锌汞齐，将其与醛或酮在5%盐酸中回流可将醛基还原为甲基，酮基还原为亚甲基。

Clemmensen还原的反应机理有人认为是自由基机理，也有人认为是碳正离子历程。

以下为自由基机理。

Clemmensen还原几乎可以用于所有的芳香族和脂肪族的酮的还原，反应易于进行，收率较高。底物分子中的羧基、酯基、酰胺基等不受影响。

但此法在还原alpha-酮酸或alpha-酮酸酯时，只能还原酮羰基到羟基。

对于不饱和酮，一般情况下孤立双键不受影响，与羰基共轭的双键同时被还原。与酯基共轭的双键，仅双键被还原。

在应用于脂肪醛、酮或脂环酮时，Clemmensen还原法容易产生树脂状物或发生双分子偶联反应，生成频哪醇类化合物。

该反应也不适应于对酸和热敏感的底物。但适当的条件下，仍可实现敏感化合物的还原，如抗凝血药吲哚布芬(Indobufen)的合成。

(2) Wolf-Kishner-黄鸣龙还原

醛或酮在强碱性介质中与水合肼缩合生成腙，腙受热分解放出氮气，同时羰基转化为甲基或亚甲基的反应，称为Wolf-Kishner-黄鸣龙还原。

此法弥补了Clemmensen还原的不足，可用于对酸敏感的吡啶和四氢呋喃衍生物的羰基还原，尤其适用于甾体及难溶大分子羰基化合物。

由以下反应机理可以看出，碱在脱氮过程中起到关键作用。

对高温敏感的醛或酮，可先将其转化为腙，然后用叔丁醇钾在DMSO中以温和的条件脱氮，完成还原。

(3)金属氢化合物还原

金属氢化合物与醛或酮反应一般生成醇，但一定条件下，也可发生氢解反应生成烃基。其应用范围远不及前两种方法普遍。

由以上两例可见，还原是在Liews酸存在下完成的，且底物的结构有利于形成稳定的碳正离子，由此可以推测其反应机理可能为：

9.3.2还原为醇

醛和酮可被多种化学还原剂还原为醇，这些还原剂包括钠/醇、锌/氢氧化钠、铁/乙酸、连二亚硫酸钠以及金属氢化合物。

二氧化硫脲也可以把酮还原为醇：

二氧化硫脲在碱性条件下转化为脲和次硫酸根(SO2-)，后者具还原性，其还原过程可能与单电子转移有关。

(1)金属氢化合物还原

金属氢化合物是还原醛或酮羰基的首选试剂，该法具有反应条件温和、选择性好及收率高等优点。特别是一些取代的金属氢化合物，显示对官能团的高度选择性和较好的立体选择性。