铂类抗肿瘤药物研究进展

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良反应轻。与年龄＜７０岁组患者比较，有效率、中位 无瘤进展期分别为４９％、５２％和７．７个月、７．５个月， 但中位总生存期分别为１４．４个月和１８．８个月，上述 两方案老年患者耐受性好，安全可靠Ｈ ｏ。奥沙利铂 与顺铂、卡铂不同，其剂量限制性毒性为神经毒性，目 前认为累积剂量＞８００ ｍｓ／ｍ２，出现神经毒性可能性 大。奥沙利铂的神经毒性机制已被阐明，奥沙利铂的 代谢产物可与钙离子螯合，影响电压门控性钠通道， 进而引起神经元兴奋性增加＂Ｊ。奥沙利铂其他的不 良反应包括恶心、呕吐及白细胞下降，几乎不会引起 肾毒性损害。奥沙利铂临床应用Ｅｔ趋广泛，适应证逐 步扩大，因其良好的安全性，所以对于老年患者和一 般状况较差的患者仍可考虑选用。 １．３庚铂
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ ａｎｄ ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ ａｒｅ ｗｉｄｅｌｙ ｕｓｅｄ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃ ａｓ ｎｅｗ ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ ａｇａｉｎｓｔ ａ
ｂｒｏａｄ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｏｆ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ，ｗｈｉｃｈ ａｒｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ ｂｒｏａｄｅｒ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｓｐｅｃｔｒｕｍ，ｈｉｇｈｅｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｌｅｓｓ ｔｏｘｉｃｉｔｙ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙ ｎｏ ｃｒｏｓｓ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｗｉｔｈ ｃｉｓｐｌａｔｉｎ．Ｉｎ ａｄｄｉｔｉｏｎ，ｔｈｅ ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ ｐｌａｔｉｎｕｍ ｃｏｍｐｏｕｎｄ，ｔｈｅ ｍｕｌｔｉｎｕｃｌｅａｒ ｐｌａｔｉｎｕｍ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ａｎｄ ｏｔｈｅｒｓ ａｒｅ ｂｅｉｎｇ ｓｔｉｌｌ ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ｔｅｓｔｅｄ，ｗｈｉｃｈ ａｌｓｏ ｓｈｏｗ ｔｈｅ ａｄｖａｎｔａｇｅｓ ｏｆ ｈｉｇｈ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｌｏｗ ｔｏｘｉｃｉｔｙ．Ｃｕｒｒｅｎｔ ｒｅｓｅａｒｃｈｅｓ ａｒｅ ｍａｉｎｌｙ ｆｏｃｕｓ ｏｎ ｒｅｆｏｒｍｉｎｇ ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｃｉｓｐｌａｔｉｎ ａｎｄ ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ，ａｎｄ ｅｘｐｌｏｒｉｎｇ ｐｌａｔｉｎｕｍ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｗｉｔｈ ｔｏｔａｌｌｙ ｎｅｗ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｔｏ ｉｍｐｒｏｖｅ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ ａｎｄ ｐｒｏｌｏｎ— ｇｉｎｇ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｔｉｍｅ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｐｌａｔｉｎｕｍ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｓｔｉｌｌ ｈａｖｅ ｅｘｃｅｅｄｉｎｇｌｙ ｖｉｔａｌ ｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｓａｔｉｓｆａｃｔｏｒｙ ａｐｐｌｉｃａ— ｔｉｏｎ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ ｉｎ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ｄｒｕｇｓ．
应证为乳腺癌、小细胞肺癌及慢性粒细胞白血病。目 前正在进行的其他临床试验包括在欧洲和美国进行 的胃癌Ⅱ期临床研究、膀胱癌和食管癌的多中心临床 研究等呻Ｊ。我国也在进行洛铂治疗肺癌、食管癌和 卵巢癌等多中心１１Ｉ期临床研究。其不良反应与卡铂 相当，剂量限制性毒性为血小板减少。 １．５ 赛特铂
赛特铂（Ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ，ＪＭ２１６），其结构完全不同于 顺铂或卡铂，为顺式．二氯一反式．二乙酸一顺式一氨一环 己胺合铂，由Ｓｑｑｉｂｂ和Ｍａｔｈｈｅｙ公司联合开发，１９９９ 年９月首次在美国上市。赛特铂是第一个可以口服 的铂类抗肿瘤药物。Ｈａｒｒａｐ等报道了赛特铂的吸收 率为７１％，且大部分经粪便排泄，赛特铂经口服时其 治疗指数（ＴＩ）高达５６．９，而顺铂和卡铂仅分别为５．８ 和２．４。体外研究表明，赛特铂对耐顺铂的卵巢癌细 胞株４１ Ｍ、ＯＶＣＡＲ．３、ＨＸ／５５仍然具有活性，与顺铂 无交叉耐药。临床试验显示，赛特铂在转移性前列腺 癌、肺癌、卵巢癌显示出抗肿瘤活性，联合放疗对肺、 头颈部肿瘤有很好的疗效一Ｊ。Ｗｏｓｉｋｏｗｓｋｉ等。１ ０。进行 的临床试验结果显示，赛特铂对前列腺癌有效，包括 对顺铂耐药及多西紫杉醇、米托蒽醌治疗失败的患 者。一项有６００多例前列腺癌患者参加的随机试验 表明，赛特铂联合泼尼松比泼尼松单独治疗激素抵抗 的前列腺癌患者能明显提高无瘤进展生存期，改善患 者生存质量，并且赛特铂单药用于卵巢癌、小细胞肺 癌比单药顺铂或卡铂有效，赛特铂耐受性好，最常见 不良反应是骨髓抑制，无明显神经和肾毒性¨川。赛 特铂口服方便，不良反应轻，与顺铂无交叉耐药，理论 上可增强放疗敏感性，在其他铂类治疗肿瘤不敏感时 仍有活性。１ ２Ｉ，有望成为高性价比的口服抗肿瘤药，提 高肿瘤患者的生存获益与生活质量。 ２在临床试验中的铂类抗肿瘤药物 ２．１顺铂、卡铂的类似物
此类药物以顺铂、卡铂的结构为基础，按照构效 关系设计合成新型铂类配合物，旨在通过改变载体或 离子基团来改变原有铂类抗癌药的药代动力学特性， 以提高疗效或降低不良反应。
环铂（Ｃｙｃｌｏｐｌａｔａｍ）：化学名称顺式－苹果酸－氨， 环戊胺合铂，是由俄罗斯莫斯科癌症中心合成的一种 消旋物。临床前研究表明它抑制小鼠实体瘤生长的 效果优于顺铂和卡铂，能延长患白血病和肝细胞癌动 物的生存期，未观察到肾毒性，骨髓抑制为剂量限制 性毒性。Ｃｙｃｌｏｐｌａｔａｍ的Ⅱ期临床研究主要考察单药 或联合用药对胸膜间皮瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、 膀胱癌等实体瘤的疗效和不良反应，已经得到肯定的
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疗效，主要不良反应是血液学毒性。环铂发挥抗肿瘤 的机制不同于传统铂类，它是通过诱导抗肿瘤因子微 核的表达发挥抗肿瘤作用¨引。 ２．２亲脂性的铂配合物
靶向给药是降低抗癌药不良反应的有效方法之 一。美国脂质体公司开发顺式一双一新葵酸一反式一Ｒ， Ｒ．１，Ｒ一２环己二胺合铂（简称ＮＤＤＰ），其胶囊脂质体 二氨基环己烷类铂配合物（１ｉｐｏｓｏｍｅ—ｅｎｔｒａｐｐｅｄ ｃｉｓｐｌａ－ ｔｉｎ ａｎａｌｏｇ，Ｌ．ＮＤＤＰ），它的设计是通过脂质体改变生 物利用度，降低毒性，通过二氨基环己烷克服耐药。 Ｌ．ＮＤＤＰ在体内外试验中与顺铂无交又耐药性，在小 鼠白血病模型中已经显示出其与顺铂无交叉耐药性， 在大鼠和狗身上没有观察到肾毒性¨４｜。Ｉ期临床试 验采用静脉给药，剂量限制性毒性是骨髓抑制 （３１２．５ ｍｇ／ｍ２）。Ⅱ期临床试验对化疗不敏感的进 展期结直肠癌患者的临床研究，共３８例患者入组，给 药剂量Ｌ．ＮＤＤＰ３００ ｍｇ／ｍ２，结果显示患者耐受性好， 不良反应低¨引。Ｌｕ等ｕ纠用Ｌ．ＮＤＤＰ胸膜腔内给药 进行４２例恶性胸膜间皮瘤Ⅱ期临床研究，结果表明 Ｌ—ＮＤＤＰ对这种患者是可行的选择，不良反应大但可 控制。亲脂性的铂化合物是未来发展铂类抗癌药的 途径之一。 ２．３具有空间位阻的铂配合物
奈达铂（Ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ，２５４一Ｓ，Ｎｅｄａｐｌａｉｔ，Ａｑｕｐｌａ） 是由１３本盐野义制药公司研制开发，于１９９５年６月 首次在日本上市，化学名为顺式一乙醇酸．二氨合铂。 在日本，奈达铂获准的适应证有头颈部癌、小细胞肺 癌、非小细胞肺癌、食管癌、膀胱癌、睾丸癌、卵巢癌、 子宫颈癌等。有临床研究显示奈达铂联合其他化疗 药物治疗复发或顺铂耐药的生殖细胞肿瘤、头颈部鳞 癌等有显著疗效。一项研究将奈达铂与多西紫杉醇 联合化疗作为复发或耐药的食管癌二线治疗，结果显
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·综述·
铂类抗肿瘤药物研究进展
叶瑞萍杨扬综述陈振东审校
【摘要】 奈达铂、奥沙利铂等新型铂类抗肿瘤药物在临床上广泛应用，其具有抗癌谱广、活性强、不
良反应低、与顺铂无交叉耐药性等特点。此外，尚处于临床研究中的亲脂性铂配合物、多核铂配合物等
。奥沙利铂（Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ，草酸铂，Ｌ—ＯＨＰ）是由瑞士 Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ公司研制，于１９９６年１０月首次在法国上 市，是目前已上市的首例环已烷二氢基络铂类化合 物，在体内外均有广谱抗肿瘤活性，活性谱与顺铂和 卡铂有显著的差别。ＦＤＡ首先批准奥沙利铂用于氟 尿嘧啶治疗失败的进展期结直肠癌患者的一线治疗。 近年来有关奥沙利铂扩大适应证的临床研究层出不 穷，尤其是奥沙利铂联合化疗治疗食管癌、对顺铂耐 药的卵巢癌，效果令人振奋心。Ｊ。Ａｒｋｅｎａｕ等用 ＦＵＦＯＸ（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂）方案或 ＣＡＰＯＸ（卡培他滨、奥沙利铂）方案治疗４７６例转移 性结直肠癌患者，其中１３８例患者年龄ｉ＞７０岁，结果 表明两方案在总生存期、治疗耐受性、Ⅲ一Ⅳ度不良 反应方面相似，老年组胃肠道反应较重而感觉神经不
庚铂（ＳＫＩ一２０５３Ｒ，ｃｉｓ—ｍａｌｏｎａｔｏ ｐｌａｔｉｎｕｍ，Ｈｅｔａｐｌａ— ｔｉｎ）又名依铂（Ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）或舒铂（Ｓｕｎｐｌａ，Ｓｕｎｐｌａｔｉｎ）， 最先由韩国Ｓｕｎｋｙｏｎｇ工业研究中心研制，１９９９年７ 月在韩国获准上市。庚铂化学名为顺丙二酸双氨甲 基异丙基二氧戊环合铂，Ｉ临床前研究显示，庚铂对许 多肿瘤细胞株的抗肿瘤作用均较顺铂强，对胃癌和小 细胞肺癌细胞株抑制作用尤为突出。已有的临床试 验表明，庚铂联用化疗治疗胃、肠道癌和小细胞癌的 疗效与顺铂相似，不良反应低于顺铂。一项人组４７ 例进展期或复发的胃癌患者的Ｉ临床研究结果显示，中 位无瘤进展的生存期为１．９个月，中位总生存期６．２ 个月，应答率２１％，１年生存率２９％，庚铂的不良反 应轻微且可逆，安全性好，是治疗晚期胃癌可选择的 药物‘６ Ｊ。除在消化道肿瘤应用外，庚铂在治疗头颈 部鳞癌中也显示出一定的前景，Ｌｅｅ等¨ｏ发现在体外 其与氟尿嘧啶或紫杉醇联用对头颈部肿瘤有作用。 临床常见不良反应与卡铂相似。由于庚铂目前难以 得到欧美国家的认同，且在疗效上并不比顺铂有突出 的差别，所以临床应用受到一定的限制，在难以耐受 顺铂毒性的患者中可以作为顺铂的替代药物，对于以 往多种治疗无效的患者也可以进行尝试。 １．４洛铂
【文章编号】 １６７３．４２２Ｘ（２００８）０９．０６７４，０４
Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｐｌａｔｉｎｕｍ ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ ＹＥ Ｒｕｉ—ｐｉｎｇ，ＹＡＮＧ ｙ０略Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏ— ｇＹ，ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ａｎｈｕｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈｅｆｅｉ ２３００２２，Ｃｈｉｎａ