巨噬细胞免疫球蛋白超家族受体的研究进展(一)

巨噬细胞免疫球蛋白超家族受体的研究进展(一)

作者：孙晨鸣,马海霞,刘光伟,赵勇

【关键词】巨噬细胞;,免疫球蛋白超家族受体;,抑制作用

关键词]巨噬细胞;免疫球蛋白超家族受体;抑制作用

巨噬细胞在免疫系统中的主要作用是摄取、处理并提呈抗原给辅助性T 淋巴细胞/迟发型超敏反应T淋巴细胞（TH/TD）、B细胞,提供活化第1信号;分泌白细胞介素1（IL1）等第2信号分子,导致以TH细胞活化及以抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）的方式使外源性物质破坏。巨噬细胞表面存在多种受体,如免疫球蛋白超家族受体、补体受体（CR）、CC趋化性细胞因子受体（CCR）、A型清道夫受体（SRA）、甾体类激素受体（如17β雌二醇受体ERα）、Toll样受体（TLR）等,其免疫调节功能主要是通过这些受体而实现。其中免疫球蛋白超家族（immunoglobulinsuperfamily,IgSF）受体是巨噬细胞表面的一类重要受体,参与了多种巨噬细胞诱导的免疫性疾病,并在移植排斥反应中发挥重要作用。IgSF受体可传导抑制性或兴奋性信号,使巨噬细胞的功能上调或下调,从而保持免疫系统的内稳态及产生有效的免疫应答。

1IgSF受体的种类、结构及基因表达

IgSF受体主要包括巨噬细胞Fcγ受体（FcγR）、白细胞免疫球蛋白样受体（LILR）、成对免疫球蛋白样受体（PIR）、血小板内皮细胞黏附分子1（PECAM1/CD31）、骨髓分化蛋白（MyD1）、骨髓细胞上表达的触发受体（TREM）1、白细胞分化抗原（CD）200和CD200R。

1.1FcγRFcγR与免疫球蛋白G（IgG）的Fc段有高亲和力。共有3种FcγR,分别是FcγRⅠ、Ⅰ、Ⅰ,三者之间具有高同源性。FcγRⅠ(D64)为Mr70000的糖蛋白,存在于单核细胞和巨噬细胞膜表面。FcγRⅠa1编码的FcγRⅠ胞外区,与IgG具有高亲和力。FcγRⅠ有两个重要的结构特征:即受体的α链胞膜外区有3个免疫球蛋白样结构域,和1个与α链同源的γ链,两者以非共价键结合。FcγRⅠ的α链只有一段很短的胞质区,γ链胞质区有免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）,可传导活化信号。FcγRⅠ（CD32）是40000的糖蛋白,广泛表达于几乎所有骨髓细胞表面。FcγRⅠ不同异型的功能有所不同,FcγRⅠA通过胞内信号传导引起细胞兴奋,而FcγRⅠB则主要传导抑制性信号。FcγRⅠ（CD16）是40~80000的糖蛋白。FcγRⅠA表达于巨噬细胞、肥大细胞及自然杀伤（NK）细胞,而FcγRⅠB则只在中性粒细胞表达。FcγRⅠ胞膜外区含有2个免疫球蛋白结构域,与IgG的结合是低亲和力的。近期研究表明,FcγRⅠ的高亲和力主要是由于含有第3条免疫球蛋白样结构域,可与IgG2a和IgG2b特异性结合,但不与IgG1结合。FcγR 的不同结构域与IgG复合物有不同亲和力的原因目前尚不明确,有待进一步研究1]。

1.2LILRLILR可与主要组织相容性复合体（MHC）Ⅰ类或相关分子结合,表达于淋巴细胞及骨髓细胞膜表面。LILR有5个抑制性受体（LILRB1~LILRB5）、3个兴奋性受体（LILRA1~LILRA3）,这些受体在胞外有2~4个IgSF结构域,而胞质区含有酪氨酸残基,可磷酸化并发挥生物学作用。其中LILRB2和LILRB4又被称为免疫球蛋白样转录受体4和3（ILT4

和ILT3）,由染色体19q13.4编码2]。

1.3PIRPIR包括PIRA和PIRB,与LILR在结构、表达方式及基因定位上有很多相似之处。PIRA和PIRB超过92%的氨基酸序列是同源的,有6个胞外免疫球蛋白样结构域,1个疏水跨膜区,PIRB胞质内有4条免疫受体酪氨酸抑制性基序（ITIM）,而PIRA的胞质内只有一段短的序列2,3]。1.4PECAM1/CD31PECAM1/CD31的Mr为130000,编码基因位于17q23,由6个胞外免疫球蛋白结构域、1个跨膜区和1个胞质区组成的,胞质区是由12个丝氨酸、5个酪氨酸及5个苏氨酸残基组成,含有ITIM4]。

1.5MyD1MyD1是信号调节蛋白（SIRP）家族结合蛋白,包括3个胞外免疫球蛋白结构域,1个由22个氨基酸组成的单链疏水跨膜区及至少4个酪氨酸磷酸化位点,包括1个以上ITIM5]。

1.6TREM1TREM1是人染色体6p21编码的Mr为30000的IgSF糖蛋白,包括1个胞外免疫球蛋白样可变区、1个富含赖氨酸残基的跨膜区和1个短的胞质区6]。

1.7CD200和CD200RCD200是一种广泛分布于细胞表面的糖蛋白,可与骨髓细胞受体CD200R结合调节巨噬细胞的功能。CD200和CD200R包括2个胞外IgSF结构域,它们通过各自的氨基端相互作用。CD200还有1个疏水跨膜单链和1个短的胞质区,而CD200R的胞质区则含有可被磷酸化的酪氨酸残基7]。通过对几种IgSF受体的研究发现,这一家族受体的普遍特征是在胞外区含有数量不等的免疫球蛋白结构域,可与相应的配体结合,1条疏水跨膜单链,结构不一的胞质区,多数受体的胞质区含

有酪氨酸磷酸化位点──ITIM或ITAM,如:ILT、PIRB、PECAM1、SIRP及CD200R等（图1）。还有一部分受体则只有1个短的胞质区（如TREM1、PIRA及CD200等）。图1巨噬细胞上IgSF受体的结构（略）

2巨噬细胞IgSF受体在免疫调节中的作用

IgSF受体在自身免疫性疾病、感染、肿瘤和移植排斥反应等多种病理过程中发挥着重要作用。

2.1FcγRⅠA的基因型与冠状动脉疾病（CAD）的关系在巨噬细胞形成泡沫细胞引起动脉粥样硬化的过程中,动脉斑块就是由氧化的低密度脂蛋白（OxLDL）混有丰富的免疫球蛋白组成的。Gavasso等8]揭示,FcR的基因多态性可能影响多种感染和自身免疫性疾病的易感性,FcγRⅠA会影响巨噬细胞对IgG抗原抗体复合物的清除,从而引起CAD。试验证明,编码FcγRⅠA的V/V基因型比V/F或F/F能更有效地清除IgG1和IgG3免疫复合物（IC）,从而对CAD患者起到保护作用,这也是第1次将CAD与FcγRⅠA的基因联系起来。

2.2巨噬细胞上的IgSF受体与自身免疫性疾病在自身免疫性疾病中,FcγR也发挥着重要作用。如在IC引起的关节炎中,FcγRⅠ在调节炎症的发作及程度中发挥着重要作用。在Nabbe等9]的试验中,膝关节局部感染腺病毒导致的干扰素γ（IFNγ）过度表达,会引起IC关节炎的发作及恶化。而在FcγRⅠ（/）的小鼠身上,IFNγ不会引起软骨细胞的死亡,这证实IFNγ引起的关节炎是依赖FcγRⅠ的。巨噬细胞上的其他IgSF受体在免疫调节中也发挥着重要作用,如LILR家族（ILT）。风湿性关节炎