12章基于受体结构的药物分子设计(1)
药物分子设计
药物分子设计药物分子设计是一门综合性学科，旨在通过合理设计和精确模拟，研发出具有特定疗效的药物分子。
随着科技的不断进步，药物分子设计逐渐应用于药物研发的各个环节，为疾病治疗提供了新的思路和方法。
一、药物分子设计的意义药物分子设计在药物研发过程中起到关键的作用。
通过分子级别的设计和模拟，可以更好地理解药物与靶点的相互作用机制，从而优化药物的活性、选择性和安全性。
药物分子设计还可以加速药物的研发过程，节约时间和成本，提高药物的成功率。
二、药物分子设计的方法1. 靶标骨架设计：药物的有效性通过与特定的靶标相互作用来实现。
靶标骨架设计是药物分子设计的基础，通过利用已有的结构信息和药物数据库，确定合适的靶标骨架结构，为后续的设计提供参考。
2. 分子模拟技术：分子模拟是药物分子设计的核心技术之一。
通过计算机模拟分子的结构和性质，可以评估药物与靶标之间的相互作用、药物分子在生物体内的代谢和药效等。
常用的分子模拟方法包括分子对接、分子动力学模拟、量子化学计算等。
3. 结构基因组学：结构基因组学是一种高通量的药物分子设计方法。
通过快速从大规模的结构数据库中筛选出具有潜在生物活性的化合物，并对其进行进一步的优化。
结构基因组学在药物研发中具有重要的应用价值，可以大大缩短研发时间和降低成本。
三、药物分子设计的挑战药物分子设计虽然具有很大的潜力，但也面临着一些挑战。
首先，药物分子设计需要深入了解药物与靶点之间的相互作用机制，这需要大量的实验和理论研究工作。
其次，药物分子设计还需要充分考虑药物的生物活性、代谢动力学、药物相互作用等多个因素，这对药物研发人员的综合素质提出了较高的要求。
四、药物分子设计的应用前景药物分子设计在药物研发领域有着广阔的应用前景。
它可以用于开发新药、优化已有药物的性能、预测药物的代谢和药效，并为个体化药物治疗提供支持。
随着计算机技术和生物技术的不断进步，药物分子设计将在药物研发中发挥越来越重要的作用，为医学进步和人类健康做出更大的贡献。
基于结构的药物分子设计
基于结构的药物分子设计基于结构的药物分子设计是指通过对药物分子的结构进行分析和优化，从而设计出更有效、更安全的药物分子的过程。
这种设计方法结合了药物化学、生物化学以及计算建模等相关学科的知识，能够有效地指导药物的设计和开发工作。
在基于结构的药物分子设计中，首先需要确定目标疾病的相关生物分子靶点。
这可以通过对疾病的病理生理机制的研究来确定。
然后，可以利用计算模拟方法预测药物分子和靶点之间的相互作用。
通过计算模拟，可以得到药物分子与靶点的亲和力、空间构型、结合位点等信息，从而指导进一步的药物设计工作。
在药物设计的过程中，可以采用多种策略来优化药物分子的性质。
一种常用的策略是结构修饰，即通过化学合成的手段对药物分子的结构进行改造，以增强其药效和选择性。
例如，可以改变药物分子的骨架结构、加入特定的官能团或者改变官能团的位置等。
另一种策略是虚拟筛选，即利用计算方法从化合物库中找到具有潜在活性的化合物。
虚拟筛选的方法包括分子对接、药效固体性质、分子动力学模拟等。
通过这些策略可以对药物分子的活性、选择性、药代动力学性质等进行优化。
基于结构的药物分子设计的优势在于可以提高药物开发的效率和成功率。
通过计算模拟和合理的化学修饰，可以快速筛选和设计出活性高、毒副作用小的化合物。
同时，这种方法也可以帮助科学家们深入了解药物分子与靶点之间的相互作用机制，进一步指导药物的有效使用。
此外，基于结构的药物分子设计还可以结合实验验证来进行优化。
实验验证可以通过化学合成合成设计的化合物，并进行生物活性、毒性等的实验测试。
通过实验验证，可以验证计算模拟的准确性，并对分子进行更详细的优化。
总之，基于结构的药物分子设计是一种高效、可行的药物设计方法。
通过结合计算模拟和药物化学，可以优化药物分子的结构、性质和活性，从而为新药的研发提供科学的指导和支持。
未来，基于结构的药物分子设计方法将会进一步发展和应用，为药物研发领域带来更多的创新和突破。
生物科学中的药物分子设计
生物科学中的药物分子设计
药物分子设计是生物科学中的重要组成部分。
与其它领域的分
子设计不同，药物分子设计的关键在于药物必须具备对人体无害
的特性。
药物分子设计的过程可以归结为三个步骤：药物靶标的选择、
药效评估和化合物设计。
首先，在药物分子设计的起点是药物靶标的选择。
药物靶标是
药物作用的对象。
各种疾病反映在生物体内不同的部位，如细胞、肝、肾等，而这些部位都有可能成为药物靶标。
药物靶标的选择
要根据疾病的性质、病因和药物作用机理来确定。
其次，药效评估是药物分子设计的重要环节。
药效评估是通过
试验来确定药物在不同时间内的剂量、作用时间、毒性、药代动
力学等特性。
药效评估不仅可以用于确定药物的有效性和安全性，同时对于进一步调整药物配方、优化药效也具有重要作用。
最后，药物分子的设计应该具备一定的合理性和创新性。
合理
的药物设计应该考虑到药效、毒性、代谢稳定性等重要因素；创
新的药物设计则要在现有药物基础上进行创新，设计具备更好治疗效果的药物。
药物分子的设计是一个不断创新、探索、实验的过程。
越来越多的新技术和新方法的引入和改进使得药物分子设计变得更加高效和准确。
今天的药物分子设计已经不仅仅是化学方法的应用，也需要有生物学、分子生物学、计算机技术、统计学等多学科的交叉，以提高药物的开发和创新。
总之，药物分子设计在生物科学中具有重要地位和作用。
药物分子设计的成功与否直接关系到药品的疗效、毒性、稳定性等方面，因此需要在药物靶标选择、药效评估、药物设计等方面进行综合考虑和优化。
计算化学方法在基于受体结构的药物分子设计中的基础理论及应用
计算化学方法在基于受体结构的药物分子设计中的基础理论及应用曹冉, 李伟, 孙汉资, 周宇, 黄牛*(北京生命科学研究所, 北京102206)摘要: 近年来生物学领域的研究进展极大地加深了对疾病密切相关的靶标分子的结构和功能的认识。
然而, 如何有效地利用生物大分子的结构信息, 进而合理地设计出具有特异性结合活性的小分子药物, 还需要进一步开发精确计算受体−配体结合自由能的方法。
近年来计算能力迅猛增长及研究大分子体系的理论和算法日趋成熟, 基于物理学原理的计算化学方法在药物分子设计中的重要作用日益凸显。
本文就计算化学在基于受体结构的药物分子设计中的方法及典型应用实例进行了系统的综述, 包括小分子结合位点的成药性评估、化合物数据库的虚拟筛选、先导化合物的结构优化等, 同时对目前的应用方法存在的主要问题进行了探讨, 提出了切实可行的处理策略。
关键词: 基于受体结构的药物分子设计; 计算化学; 分子力学; 分子动力学; 结合自由能; 成药性; 分子对接中图分类号: R916 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2013) 07-1041-12Computational chemistry in structure-based drug designCAO Ran, LI Wei, SUN Han-zi, ZHOU Yu, HUANG Niu*(National Institute of Biological Sciences (Beijing), Beijing 102206, China)Abstract: Today, the understanding of the sequence and structure of biologically relevant targets is growing rapidly and researchers from many disciplines, physics and computational science in particular, are making significant contributions to modern biology and drug discovery. However, it remains challenging to rationally design small molecular ligands with desired biological characteristics based on the structural information of the drug targets, which demands more accurate calculation of ligand binding free-energy. With the rapid advances in computer power and extensive efforts in algorithm development, physics-based computational chemistry approaches have played more important roles in structure-based drug design. Here we reviewed the newly developed computational chemistry methods in structure-based drug design as well as the elegant applications, including binding-site druggability assessment, large scale virtual screening of chemical database, and lead compound optimization. Importantly, here we address the current bottlenecks and propose practical solutions.Key words: structure-based drug design; computational chemistry; molecular mechanics; molecular dynamics; binding free energy; druggability; molecular docking众所周知, 化学小分子药物是通过与体内的生物大分子靶点结合, 进而影响其生物功能来发挥药收稿日期: 2013-03-04; 修回日期: 2013-04-23.基金项目: 国家重点基础研究发展计划(973计划) 资助项目(2011CB812402).*通讯作者 Tel: 86-10-80720645, Fax: 86-10-80720813,E-mail: huangniu@ 效[1]。
基于受体的药物设计流程
基于受体的药物设计流程下载温馨提示:该文档是我店铺精心编制而成，希望大家下载以后，能够帮助大家解决实际的问题。
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基于配体-受体理论的计算机辅助药物分子设计方法及应用
题目：基于受体-配体理论的药物分子计算机辅助设计方法及应用药物设计包括药物分子设计和药物合成设计，它是新药研究的中心环节。
药物分子设计是人工预建可与机体重要功能分子(蛋白质、核酸、酶、离子通道等)发生作用的化学物质的过程。
近年来，生命科学和计算机科学的进展，使药物设趋于定向化和合理化。
1 计算机辅助药物分子设计药物分子设计是依据生物化学、酶学、分子生物学及遗传学等生命科学的研究成果，针对这些基础研究中所揭示的药物作用靶位，再参考其内源性配体或天然底物的化学结构特征设计合理的药物分子[1]。
基于配体与受体间相互作用原理的不断完善，出现了开发新药的新方法—计算机辅助药物设计(CADD: Computer Aided Drug Design)[2]。
该法以计算机为工具，利用有关药物及其生物大分子靶标的知识，通过理论模拟、计算和预测，来指导和辅助新型药物分子的设计和发现[3]。
随着计算机化学、分子图形学、x-光晶体衍射和多维核磁共振(MQSAR)技术的发展，计算机辅助药物设计已渐渐成为药物化学家研究的热点。
CADD是一个多学科互相渗透的新兴研究领域。
在设计过程中，首先利用晶体学确定受体部位以及药物和靶之间的相互关系，并利用计算机图形学和分子模拟技术分析这些相互关系的全过程，设计出符合要求的新化合物分子，利用各种技术合成这些化合物。
2 CADD的研究方法及其药物分子设计中的应用计算机辅助药物分子设计大致可分为直接药物设计(基于结构的药物设计)、间接药物设计(基于受体的药物设计)和基于结构的药物设计与组合技术相结合的策略[4]。
直接法是从已知受体的三维结构设计配体或药物分子，前提条件是受体的三维立体结构已知[5]。
间接法则是从一系列作用于同一受体并显效的药物分子中找出共同的基本结构，据结构的相似性与性质的相似性之间的关系，推导出新的先导化合物。
间接法的优点是绕开了确定受体立体结构这一难点。
2.1 直接药物设计方法设计过程大体分为三步：分析受体的构象，确定受体的活性区域，在活性区域搜索可能的结合位点；寻找与受体结合位点相匹配的配体分子，得到候选化合物；最后是对候选化合物进行评价，有人形象地称之为“对分子打分”[6] 。
4基于配体结构的药物分子设计
药效团和定量构效关系的比较
都是以间接药物设计原理的基本假设为前提，即具有 同类活性的一系列化合物与靶点相互作用的活性部位 是一致的；
定量构效关系研究的是基于同一母核（或骨架）的系 列化合物，侧重于对先导化合物的优化过程；药效团 模型则高度概括了不同结构类型的多种先导化合物的 构效关系，更能体现活性配体分子的抽象特征。
第二节 药效团模型及其应用
药效团（Pharmacophore）又称药效基团，其 概念源于化合物的一部分结构发生变化时，生 物活性也发生相应改变，而其余部分结构发生 变化时其生物活性发生却很小。这些活性化合 物所共有的，对化合物的活性有重要影响的一 组原子或基团，被称为药效团元素。药效团是 药效团元素的集合。
一个成功的三维药效团模型，涵盖了设计新配体分子 所需的三维结构信息，只要符合药效团模型要求的就 可能有活性，因而为我们提供了一种发现先导化合物 新结构类型的有效途径
1、药效团元素
早期的药效团元素往往是经验性的，即通过实验观察 找出对活性有贡献的共同原子或功能基。用于建立三 维药效团模型的药效团元素则更强调与靶点能发生弱 相互作用的原子或基团，如这些原子或基团通过氢键 、静电力或范德华力与受体的键合点发生作用。通常 ，一些杂原子或极性官能团常被选为药效团元素，例 如氧原子、氮原子、羧基、氨基和羟基。药物分子中 的芳杂环系统能够和靶点的芳香环侧链发生强烈的π-π 相互作用，因而，芳香环也常被选为药效团元素。除 此之外，还有一些假原子如氢键供体、氢键受体、疏 水中心、正电基团和负电基团等。
基于配体的药物设计分类
基于配体的药物设计主要包括两个方面的 研究内容，第一种是研究一系列药物的定 量构效关系（Quantitative StructureActivity Relationships, QSAR），第二种方 法是构建共同作用于同一靶点的药效团（ Pharmacophore）模型。
药物设计学 基于结构的药物设计一
（3）尿量：尿量增加，尿药浓度下降，重吸收减
少；反之，增加.
肾小管的主动分泌
（一）弱酸性药物 → 阴离
子转运系统分泌， （二）弱碱性药物 → 阳离子 转运系统分泌。
•互不干扰， •互不影响载体， •消耗能量， •逆浓度， •竞争性，饱和性
青霉素
药物的胆汁排泄
药物在肝内代谢后，可生成极性大、水 溶性高的代谢物（如与葡萄糖醛酸结合）， 从胆道随胆汁排至十二指肠，然后随粪便排 出体外。 • 能经胆道排泄的药物常含有一个强极性基 团。大多数是葡萄糖醛酸结合物。 • 氯霉素和甾体类药物主要经胆道排泄。
肾小球的滤过作用
特点： 1. 肾小球毛细血管通透性高，滤过面积大，速度快;日滤过 量180L. 2.只能滤过血浆中游离药物，不能滤过与血浆蛋白结合的或 高分子药物; 3.滤过方式:单纯扩散。 滤过效率：滤过率（GFR)表示。 正常成年男子约为125ml/min，妇女大约低10%。
肾小管的重吸收
1）羰基的还原 酮羰基是药物结构中常见的基团，通常经酮还 原酶作用生成仲醇。
H 3C O H 3C
N
CH3
H 3C
CH3
OH H3C
N
CH3
CH3
美沙酮 Methadone
（3S，6S）美沙醇
2）硝基和偶氮基的还原
硝基还原是一个多步骤过程，经历亚硝基、羟胺等中间 步骤。 抗惊厥药氯硝西泮经还原生成芳胺。
静脉给药：直接进入血液循环。 肌注/皮注：需经给药部位扩散、进入周围毛细 血管或淋巴管，再进入血液循环。 口服给药：经胃肠道吸收进入毛细血管，经门 静脉进入肝脏，最后进入大循环。
生物利用度（bioavailability）
一定时间内药物到达血液循环的数量及速度。 提高生物利用度手段：制剂方式、化学方式。
医学基于结构的药物设计专题课件
共价键（covalent bond）：两个或多个原子共同使用它们的外层
电子，达到电子饱和的状态，由此组成比较稳定的化学结构。
有机磷杀虫剂可以将乙酰胆碱酶中的丝氨酸残基的 羟基酯化，使其失去水解乙酰胆碱的活性。
有机磷 类
脱磷酰基 水解作用
外源性药物
受体激动剂（agonist）：药物与内源性物质 一样，产生相似的生物作用。
受体拮抗剂（antagonist）：药物与受体结 合后阻碍了内源性物质与受体结合，而导 致生物作用的抑制。
1.1.1 药物-受体相互作用
• 空间形状契合 形状互补
• 诱导契合* 通过各自的变构作用——形状互补
• 相互作用力契合 性质互补
A.空间形状契合： 受体生物大分子的结构具有不对称性，药物
和受体的形状互补才能结合起效。
异丙肾上腺素
肾上腺素
肾上腺素能激动α- 和β- 肾上腺素受体 而异丙肾上腺素仅能激动β-肾上腺素受体
立体因素的影响
药物多种对应异构体中只有一个能与受体发生 特异性结合。
β-OH的立体结构对活性影响显著，β-碳为R构型的肾上 腺素左旋体是β-碳为S构型的右旋体的12倍。
（能在体内经转化生成毒性基团）的存在。
1.2.3 药动基团(kinetophore)
药物中参与体内药物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME） 过程的基团，它本身不具有显著的生物活性，决定着药物 的药动学性质。
药动基团通常是模拟自然界存在的物质，比如氨基酸、磷 酸基、糖基等生物代谢基本物质，经化学键与药效基团结 合，使药物分子具易被转运的性质。它可改变药物在体内 的转运，或使作用定位化。
药物分子设计
摘要本文简单介绍了定量药物关系与药物分子设计的关系、定量药物关系的分类、定量药物关系的研究步骤。
主要介绍了二维定量药物关系的研究方法，相关参数及数学模型。
研究方法最常用的是HANSCH方程，Free-Wilson方法。
构成定量构效关系的两大要素是结构参数和活性参数，常见的结构参数有：疏水参数、电性参数、立体参数、几何参数、拓扑参数、理化性质参数以及纯粹的结构参数等，大部分的参数是有标准表可查到的，少数则需要计算转化才能得到。
常见的活性参数有：半数有效量、半数有效浓度、半数抑菌浓度、半数致死量、最小抑菌浓度等。
最后介绍了定量构效关系的应用和发展前景。
关键词药物分子设计定量药物关系二维定量药物关系HANSCH方程，Free-Wilson方法结构参数活性参数应用发展前景AbstractOmit1、引言药物设计方法主要分为两种：一种是从小分子结构出发，通过改造、修饰等方法得到活性更好、毒性更低的新化合物，称为间接药物设计；另一种是从生物靶标大分子结构出发，寻找、设计能够与它发生相互作用并调节其功能的小分子，称为直接药物设计。
间接药物设计包括定量构效关系（QSAR ）和三维药效基团模型方法，直接药物设计分为分子对接和全新药物设计两种方法。
定量构效关系(Quantitative Structures Activity Relationships，QSAR)是利用理论计算和统计分析工具来研究化合物的二维结构、三维结构及电子结构与其生物效应之间的定量关系。
定量构效关系研究是人类最早的合理药物设计方法之一，具有计算量小，预测能力好等优点。
在受体结构未知的情况下，定量构效关系方法是最准确和有效地进行药物设计的方法，根据QSAR计算结果的指导，药物化学家可以更有目的性地对生理活性物质进行结构改造。
在1980s年代计算机技术爆炸式发展之前，QSAR是应用最广泛也几乎是唯一的合理药物设计手段。
2、定量构效关系研究的简介定量构效关系是使用化学数据进行数学统计建模分析的方法，该方法建立的数学模型可对化合物分子结构与化合物的生物活性的关系给予定量描述，进而由此关系可预测未知化合物的生物活性。
基于受体结构药物分子设计
计算机辅助药物设计的概念
计算机辅助药物设计是药物化学发展的重要分 支，更是合理药物设计的重要手段。该方法认为药 物分子与生物大分子如受体、酶、核酸、转运蛋白 和离子通道等的相互作用是分子设计的理论依据。 药物配体分子与受体分子结构的三维结构信息是研 究这种相互作用乃至药物设计的基础。
2.3 计算机辅助药物设计的意义
指导有目的地开发新药，减
少盲目性和偶然性。
加快研制新药速度，节省人
力、物力和财力。
为研究者提供理论思维形象
化的表达，直观设计，理解 和解释实验结果。
局限： 只是辅助性工具，仍需研究者 的经验判断和指导。
CADD应用实例
Dorzolamide Ø （4个多已佐上胺市）的H(I治V-疗1青蛋光白眼酶疾抑病制)剂于类1药99物4年的上研市制过程中，计 Ø W算e机ll辅co助me药公物司设用计CA起DD了方重法要设作计用的5－HT1D受体激动剂 Ø 321个1凝C9血0 酶(治抑疗制偏剂头已痛进)入，临进床入研三究期临床研究 ØØ 美胰G物l国腺)a进x分Eol入开泌i临发型L床i的磷l研l唾脂y究液公酶酸司抑酶开制抑发剂制的LY剂第314一1-7个胍2高7基,效N进e、入n5高临Ac选床2e择研n 性究(抗人感体冒非药 Ø 嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂B3X-34-治疗牛皮癣，进入临床
三期 Ø 治疗糖尿病药物(醛糖还原酶抑制剂)上市
提纲 Ⅰ 靶蛋白结构的预测 II 分子对接与虚拟筛选
III 全新药物设计
7
1.1 靶蛋白结构预测的由来
目前测定蛋白质结构的主要方法仍然是X-射线衍射和 多维核磁共振技术，但由于各自的局限性，蛋白质结构的 测定速度远远落后于基因组测序和氨基酸序列的测定速度 ，无法满足蛋白组学及其相关的学科需求，因此产生了蛋 白质结构预测方法。
12章基于受体结构的药物分子设计(1)
虚拟筛选（virtual screening，in silico screening）：
基于分子对接的（化合物）数据库搜索方法。
现有化合物：~2000万 虚拟筛选能力：~1万/天
第二节 分子对接与虚拟筛选
2型糖尿病靶标:蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B） 高通量筛选 虚拟筛选
第十二章 基于受体结构的药物分子设计
计算机辅助药物设计（CADD，Computer-Aided Drug Design） 一、基于受体结构的药物设计 1. 分子对接：根据受体结构搜寻配体 2. 全新药物设计：根据受体结构构建配体 二、基于配体结构的药物设计
第一节 靶蛋白结构的预测
实验测定蛋白质结构的主要方法：
作为实验工具载体，以自动化操作系统执行实验过程，
以灵敏快速的检测仪器采集实验数据，以计算机对实验
数据进行分析处理，在短时间内可以筛选大量样品的方 法。(P253) 以酶活性、受体结合、受体功能的改变作为检测指标。
第二节 分子对接与虚拟筛选
高内涵筛选（high content screnning,
HCS）：在保持细胞结构和功能结构完整性的
1. 模板定位法
在受体活性部位用模板构建出形状互补的图 形骨架，然后再根据其它性质如静电、疏水、 氢键等把图形骨架转化为具体分子。
第三节 全新药物设计
2. 原子生长法 在受体活性部位根据静电、疏水、氢键等相 互作用，逐个添加原子，最后生长出与受体 活性部位性质和形状互补的分子。 3. 分子碎片法 在受体活性部位根据静电、疏水、氢键等相 互作用，筛选出与其性质和形状互补的碎片， 再将这些碎片连接成完整的分子。
筛选了现有药物库MDL/CMC从中发现具有抗精神
分裂和抗炎作用的老药肉桂硫胺是SARS-CoV Mpro
《药物分子设计》课件
欢迎来到《药物分子设计》PPT课件！本课程将介绍药物分子设计的基本概念、 分子结构与药效关系、计算机辅助药物设计、新药开发实例以及未来发展趋 势。让我们一起探索这个令人着迷的领域吧！
一、基本概念
药物分子设计的定义
药物分子设计是指通过分子 设计方法，对药物分子进行 改良或设计新的化合物，以 提高药物的活性和选择性。
2 超分子化学方法在药物设计中的应用
超分子化学方法在药物设计中可以降低化合物的毒副作用，提高药物的选择性和效力。
3 人工智能在药物研发中的应用
利用人工智能技术，可以从大量数据中挖掘潜在药物分子，并加速药物研发的进程。
四、新药开发实例
1
小分子药物
通过分子设计，开发了多种小分子药物，如抗生素、抗癌药物等，为人类健康作 出重要贡献。
2
大分子药物
利用生物技术手段，开发了多种大分子药物，如基因工程药物、抗体药物等，具 有高度的选择性和疗效。
3
综合型多靶点药物
根据分子对接技术，成功研发了一些综合型多靶点药物，对多种疾病有着卓越的 治疗效果。
五、未来发展趋势
新技术、新方法
随着科技的发展，新的药物分子 设计技术和方法将不断涌现，为 药物研发带来全新的可能性。
面临的挑战
药物分子设计仍面临着药效 预测准确性、药物开发周期 长等挑战，需要继续研究和 创新。
整体思考药物分子设计 的问题
药物分子设计需要综合考虑 药效、安全性、可获得性等 问题，是一个复杂而有挑战 性的领域。
作用机制及药效团的 研究
通过研究药物的作用机制和药 效团，可以揭示药物的药效特 性，并为药物分子设计提供指 导。
分子动力学模拟
分子动力学模拟可以帮助研究 者了解药物分子在生物体内的 行为，为药物分子设计提供重 要参考。
基于靶点结构的药物分子设计
• 根据对接时配体分子的形式还可以将分子对接方法 分为两种基本类型，即整体分子对接法和片段对接 法。
• 整体分子对接法是运用特定搜索算法考察配体分子 在靶点结合部位，根据评分函数找出最优结合方式。
• 片段对接法是将配体分子视为若干片段结构的集合， 先将其中一个或几个基本片段放入结合空腔，然后 在活性部位构建分子的其余部分，最终得到理论上 最优的结合方式。
序列比对 • 序列比对是同源模建的关键，大多数的序列比对方
法都是以目标蛋白质和模板蛋白质序列之间的相似 性为基础的，其准确性可以通过进行多序列比对得 到提高。目前常用的序列比对程序有FASTA和 BLAST等。许多药物设计软件公司也开发了同源模 建法预测蛋白的软件模块，如Tripos公司的 Composer、Accelyrs公司的Homology等。
• 代表性的活性位点分析方法的软件有GRID、MCSS和 HINT等相关程序。
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GRID
• GRID程序由Goodford研究小组开发，其基本原理是 将靶点蛋白的活性部位划分为有规则的网格，应用分 子力场的方法计算探针分子（水分子或甲基等）在不 同的格点上与受体活性部位的相互作用能，以此解析 探针分子与靶点活性部位的相互作用情况，发现最佳 作用位点。
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分子对接应用举例
• 通过对HIV-1蛋白酶与天门冬氨酸蛋白酶的结构进 行比较，并借助X-衍射波谱的结果，人们获得了高 精确度（1. 8nm）的HIV-1蛋白酶的三维结构，并 建立起该酶的结构模型。随后，Desjarlais等人根 据其晶体结构中的酶活性部位，利用DOCK程序将 剑桥晶体数据库中的10 000个分子与之进行分子对 接，按照打分数值的高低排列。
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第一节 靶蛋白结构的预测
同源建模的主要步骤：
1. 目标序列与同源模板序列的比对
2. 确定保守区和变异区
3. 构建目标蛋白的保守区
4. 构建目标蛋白的变异区 5. 安装侧链 6. 对建模结构进行优化和评估
第二节 分子对接与虚拟筛选
分子对接 （molecular docking）：通过研究小分子配
前提下，尽可能同时检测被筛选样品对细胞生长、
分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号转导等多个
环节的影响，从单一实验中获取大量相关信息， 确定其生物活性和潜在毒性。（P281）
第三节 全新药物设计
全新药物设计（de novo drug design）：根据靶
点活性部位的形状和性质要求，通过计算机
自动构建出结构互补的新配体分子。
1. 模板定位法
在受体活性部位用模板构建出形状互补的图 形骨架，然后再根据其它性质如静电、疏水、 氢键等把图形骨架转化为具体分子。
第三节 全新药物设计
2. 原子生长法 在受体活性部位根据静电、疏水、氢键等相 互作用，逐个添加原子，最后生长出与受体 活性部位性质和形状互补的分子。 3. 分子碎片法 在受体活性部位根据静电、疏水、氢键等相 互作用，筛选出与其性质和形状互补的碎片， 再将这些碎片连接成完整的分子。
作为实验工具载体，以自动化操作系统执行实验过程，
以灵敏快速的检测仪器采集实验数据，以计算机对实验
数据进行分析处理，在短时间内可以筛选大量样品的方 法。(P253) 以酶活性、受体结合、受体功能的改变作为检测指标。
第二节 分子对接与虚拟筛选
高内涵筛选（high content screnning,
HCS）：在保持细胞结构和功能结构完整性的
第十二章 基于受体结构的药物分子设计
计算机辅助药物设计（CADD，Computer-Aided Drug Design） 一、基于受体结构的药物设计 1. 分子对接：根据受体结构搜寻配体 2. 全新药物设计：根据受体结构构建配体 蛋白质结构的主要方法：
筛选数目 体外实验样品
IC50<100μmol/L IC50<10μmol/L 命中率
4000000 4000000
85 6 0.021%
>4000000 365
127 21 34.8%
第二节 分子对接与虚拟筛选
上海药物所：根据SARS冠状病毒（SARS-CoV
）蛋白水解酶（Mpro）的同源蛋白模拟结构，虚拟
体与受体相互作用进行药物分子筛选的方法。
虚拟筛选（virtual screening，in silico screening）：
基于分子对接的（化合物）数据库搜索方法。
现有化合物：~2000万 虚拟筛选能力：~1万/天
第二节 分子对接与虚拟筛选
2型糖尿病靶标:蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B） 高通量筛选 虚拟筛选
O H2N N S H3C O
O
第二节 分子对接与虚拟筛选
EGFR激酶的晶体结构和 易瑞沙及特罗凯的结合位点 易瑞沙-阿斯利康制药
特罗凯-罗氏制药
凯美纳-贝达药业
第二节 分子对接与虚拟筛选
高通量筛选（high through put screening, HTS）：
以分组水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式
筛选了现有药物库MDL/CMC从中发现具有抗精神
分裂和抗炎作用的老药肉桂硫胺是SARS-CoV Mpro
的抑制剂，酶水平抑制活性IC50为5.0μM。
第二节 分子对接与虚拟筛选
北大化学系：基于SARS冠状病毒3CL蛋白酶的
三维结构，对现有化学试剂及临床用药数据库进行 虚拟筛选，发现了活性IC50为0.67μM的SARS-3CL 抑制剂。
1. x-射线晶体学方法
获得单晶比较困难
2. 多维核磁共振技术
不需要培养蛋白质单晶，能测定蛋白质溶液结构。 仅适用于小蛋白质。 蛋白质三维结构的测定远远滞后于一级结构的测定
第一节 靶蛋白结构的预测
预测蛋白质结构
1. 同源建模：已知目标蛋白质和同源蛋白质的一
级结构，以及同源蛋白质的三维结构，建立
目标蛋白质的三维结构。