药物化学基础知识——第四课 药物的立体化学

第四课药物的立体化学一、构象异构

乙烷构象

环己烷构象

直键——与分子对称轴平行的键，简称a键。

平键——与对称轴成109.5°夹角的键，简称e键。

环己烷的平键和直键

在环己烷中，每个碳原子都有一个a键和一个e键，当环己烷椅式构象相互翻转时，a键和e键同时转变。

环己烷衍生物的构象

1. 连有一个取代基

取代在a键上受到3a、5a上的H的拥挤，产生斥力，能量升高。

取代在e键上无空间拥挤现象，无斥力产生，稳定性好。

十氢萘的构象

二、顺反异构

分子中存在限制旋转的因素，如双键或脂环。

每个不能自由旋转的碳原子必须连有2个不同的原子或原子团。

产生顺反异构的条件

顺反异构的命名

2个相同原子或原子团处于π键或脂环平面同侧的异构体称为顺式，处于异侧的称为反式。

喷他佐辛，属苯吗喃类三环化合物，是第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药。

三、对映异构

两个分子成镜面对称，但又不能完全重叠，我们把这两个分子称为一对对映体，它们成对映异构（或旋光异构）。

判断一个分子是否有手性要看它是否有对称面和对称中心。如果能找到对称面或对称中心，那么没有手性，没有旋光性，它无对映异构体。

有机化合物分子具有手性

最普遍的因素有手性碳C*。

手性碳原子是指连接4个

不同的原子或原子团的碳原。

手性药物的立体化学结构、构型和生物活性特点

一、手性药物的基本知识：（非考点）

1、含手性中心的药物，称手性药物。最常见是C原子，还有N或S，具有对映异构体（光学异构体）

2、一个手性中心有两个异构体，（N个有2N）

3、手性中心的构型常用R和S表示（糖和氨基酸习惯用L和D表示）

4、具有对映异构体，具旋光性。可使偏振光向左旋转的为左旋体（－），向右旋转的为右旋体（＋）

5、消旋体（±）：

一对对映体等量的混合物称外消旋体

分子中本身存在对称面的称内消旋体

6、手性药物的异构体在活性、毒性和代谢方面有时有一定差异。

二、手性药物不同异构体在活性差异分五种情况

①对映体之间具有等同的药理活性和强度：一般不会出题

②具有相同的药理活性，但强弱不同

会出少量题，如氯苯那敏，右旋体活性高于左旋体

③一个有活性，一个没有活性，如萘普生仅（S＋）有活性

④具有相反的活性，如：多巴酚丁胺左旋体激动α受体，右旋体拮抗α受体

⑤具有不同类型的药理活性，如：丙氧芬，右旋体镇痛，左旋体镇咳

三、临床使用外消旋体的药物总结

阿米卡星（注：本身有多个手性碳，所引入的侧链2-羟基丁酰胺含1个手性碳）；

磷酸氯喹（活性相同，d-异构体比L体毒性低）；

奥沙西泮（右旋体作用比左强）；

佐匹克隆S-（+）；

舒必利（S左旋有活性）；

氟西汀（S-体选择性强，R＋体长效）；

西酞普兰和艾司西酞普兰（S）；

米氮平（S结合α受体强，R抑制5HT3受体强）；

美沙酮（左旋体镇痛活性大于右）；

氯贝胆碱（S活性高）；

异丙肾上腺素（R－大于 S＋）；

沙丁胺醇（R－大于S＋,后者代谢慢）；

多巴酚丁胺（左旋体激动α受体，右旋体拮抗α受体，故用消旋体可减少不良反应）；

氯丙那林；

克仑特罗；

普萘洛尔（S-构型强）；

阿替洛尔；

普罗帕酮（R和S异构体药效和药代动力学存在立体选择性）；

尼群地平；

尼莫地平；

氨氯地平（左旋活性大）；

盐酸尼卡地平；

维拉帕米（右旋体作用强）；

华法林钠（S强）；

奥美拉唑（S原子）（分离出S异构体埃索美拉唑，清除率低）；

泮妥拉唑（体内可发生右旋体向左旋体的单方向构型转化）；

盐酸昂丹司琼（R活性大）；

布洛芬（作用来自S＋）；

酮洛芬；

氯苯那敏（S＋对映体活性强）；

旋光异构体的性质

旋光异构体的化学性质几乎完全相同。

一对对映异构体除旋光方向相反外，其他物理性质完全相同；非对映异构体物理性质完全不同，外消旋体常有相同的熔点。

对映异构体之间最重要区别是生物活性不同。

左旋麻黄碱的升压效能比右旋大四倍左旋氯霉素具有杀菌作用，右旋则完全无效维生素C右旋体疗效显著，左旋体无效。

卡托普利，血管紧张素转化酶抑制剂的代表药物。