帕洛诺司琼的合成

中国新药杂志２００７年第１６卷第１３期 ｗｅｉｈｕｉｌｉｎ２００２＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｅｌｌ。 【通讯作者】 郑家润（１９３８一），男，研究员，博士生导师，主 要从事皮肤药理学和毒理学研究。联系电话：（０２５） ８５４７８２３４，Ｅ－ｍａｉｌ：ｊｒｚｈｅｎｇ＠ｊｓｍａｉｌ．ｃｏｎｌ．ｃｎ。
［ 参考ห้องสมุดไป่ตู้文 献 ］
２７（１３），３９（１５），４２（９３），５５（４０），６８（２８），６９（４１）， ８２（２７），９７（１００），１２５（２３）。 ４ ３Ｓ－３－［Ｒ·１－苯基乙胺基］奎宁环·ＨＣＩ（６·ＨＣ！）的 合成
将ＰｔＯ：（２ ｇ）加入到无水甲醇（５００ ｍＬ）中，５０℃ 常压氢化活化０．５ ｈ，冷至室温。加入５（４５．０ ｇ， ０．３６ ｍ０１）和（Ｒ）一ａ－苯乙胺（４３．０ ｇ，０．３６ ｍ０１），５０℃ 下常压氢化１２ ｈ，反应液过滤，无水甲醇洗涤，合并 滤液蒸除溶剂，加入ＨＣＩ气体饱和的乙醇溶液，再 减压蒸除溶剂，加入丙酮搅拌，冰箱中析晶，所得固 体用混合溶剂（甲醇一乙醇＝１：１）重结晶２次，析出 白色针状晶体，抽滤烘干得固体６３ ｇ，收率６５．５％， ｍｐ：２６０℃（ｄｅｃ．），［ｄ］２。６＝一１．７。（ｃ＝２，Ｈ２０）（文 献＂Ｊ：ｍｐ ２６０℃（ｄｅｃ．），［Ｏｔ］Ｄ２６＝一１．７。（ｃ＝２， Ｈ２０））。１ＨＮＭＲ（Ｄ２０，４００ＭＨｚ）：８ １．６（ｄ，３Ｈ），
ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ｍｉｅｒｏｄｉｓｌｙｓｉｓ ｓｙｓｔｅｍ［Ｊ］．Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｂｉｏｍｅｄ Ａ— ｎａｌ，２００５，３９（３／４）：７３０—７３４．
编辑：周卓／接受日期：２００６—１１—１０
帕洛诺司琼的合成
吕庆淮‘，修文华１，吴忠联２ （１临沂师范学院化学系，临沂２７６００５；２华南理工大学聚合物光电材料与器件研究所，广州５１０６４０）
由体内雷公藤内酯醇软膏经皮吸收动力学过程 曲线图可知：在软膏外用后１ ｈ左右皮内药物浓度 达到稳定的平台期，直至去除软膏为止。药物去除 后的皮内药物浓度迅速下降，表明所用实验动物的 皮肤角质层对雷公藤内酯醇的储库作用不明显，提 示此类药物在临床应用时需要注意给药时间。
结
论，
本实验用零净流量法体外测得微透析探针对模 型药雷公藤内酯醇的回收率和传递率是一致后，再 用反向透析法体内校正探针回收率。此校正方法在 实验过程中稳定，可以用于体内探针对雷公藤内酯 醇回收率的测定。以上实验结果为反向透析法用于 测定探针体内对药物的回收率和经皮微透析技术的 应用提供了方法支持。 【作者简介】 隗慧林（１９７７一），女，博士研究生，主要从事 皮肤病药理学的研究。联系电话：（０２５）８５４７１９６７，Ｅ．ｍａｉｌ：
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图１ 帕洛诺司琼的合成路线
实验部分 １ ５，６，７，８－四氢一１一萘甲酸（２）的合成
和洗涤液，加热回流２４ ｈ，药用炭脱色，热滤，滤液加 Ｎａ：ＣＯ，调至碱性，旋转除水，加入甲醇（６００ ｍＬ）回 流，倾出上层溶液，蒸除溶剂，余物用甲苯提取，干
【摘要】 目的：合成新型５－ＨＴ，受体阻滞剂帕洛诺司琼。方法：以１－萘甲酸和４一哌啶甲酸乙酯为原料经胺化、 成环、水解、胺化、脱水、关环、还原等反应合成目标物。结果：合成了帕洛诺司琼，总收率７．６％。结论：本方法合成 帕洛诺司琼，操作简便，且提高了收率。
［关键词］ 帕洛诺司琼；３一奎宁环酮；ｓ一３一胺基奎宁环；药物合成 ［中图分类号】Ｒ９７９．１；Ｒ９１４．５ 【文献标识码］Ａ 【文章编号］１００３—３７３４（２００７）１３—１０２７—０４
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１．７一１．８（１１１，４Ｈ），２．５（１１１，１Ｈ），１．７（ｉｎ，１Ｈ），２．９ （Ｉｎ，２Ｈ），３．１（Ｉｎ，３Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），４．３（ｑ，１ Ｈ）， ７．１（ｎｌ，５Ｈ）。 ５ Ｓ－３．胺基奎宁环（７）的合成
一１０２７—
万方数据
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ｓｔｅｐｓ ｓｕｃｈ ａｓ ａｍｉｎａｔｉｏｎ，ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ，ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ，ｄｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ，ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ，ｅｔｃ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ｔｈｅ ｔｏｔａｌ ｙｉｅｌｄ ｏｆ
６·ＨＣＩ（２８．２ ｇ，０．１Ｉ ｍ０１）溶于５％盐酸（１００ ｍＥ）中，加入乙醇（３００ ｍＥ）和１０％Ｐｄ—Ｃ（５．０ ｇ），通 入Ｈ：，控温５５—６０℃反应２４ ｈ，热滤，水洗，滤液蒸 去溶剂，加入混合溶剂（乙醚－乙醇＝Ｉ：Ｉ ８００），加热 回流，冷却，过滤得到７·ＨＣＩ，白色针状晶体，母液中 可回收部分产品，共计１６．６ ｇ，ｍｐ：２６０℃（ｄｅｃ．）， ［ｏｔ］２Ｄ６＝一２４．１。（ｃ＝１，Ｈ２０）［文献¨１：ｍｐ２６０℃ （ｄｅｃ．），［Ｑ］２Ｄ６＝一２４．２。（ｃ＝１，Ｈ２０）］。１ ＨＮＭＲ （Ｄ２０，４００ＭＨｚ）：８ １．９（ｍ，４Ｈ），２．２（ｎｌ，１Ｈ），３．０ （ｍ，５Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ）。将盐酸盐加入到甲醇钠溶 液（５０ ｍＥ）中，搅拌抽滤，滤液蒸除甲醇，无水乙醚 溶解，过滤，蒸干溶剂，得淡黄色液体（７）１２．６ ｇ，收 率９５％。ＧＣ—ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５（４．９），３０（９．３），４２ （２６），４３（２２），５６（６０），５８（３４），６９（２４），７０（１００）， ８２（８．５），８４（６．５），９６（２２），１０８（３），１２６（３５）。 ６ Ｓ·Ｎ－（３－奎宁环基）－５，６，７。８－四氢萘甲酰胺（８） 的合成
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅ ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ ａ ｎｏｖｅｌ ５一ＨＴ３ ｒｅｃｅｐｔａｒ ａｎｔｅｇｏｎｉｓｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：
Ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ ｗａｓ ｐｒｅｐａｒｅｄ ｆｒｏｍ １一ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ａｎｄ ４·ｃａｒｂｅｔｈｏｘｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ ｖｉａ ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ
ＳＯＮＧ Ｙ，ＬＵＮＴＥ ＣＥ．Ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｍｉｅｍｄｉａｌｙｓｉｓ ｓａｍ—
ｐｉｉｎｇ ｉｎ ｖｉｖｏ：ｍｕｓｃｌｅ ａｎｄ ａｄｉｐｏｓｅ ｔｉｓｓｕｅ［Ｊ］．Ａｎａｌ Ｃｈｉｍ Ａｃｔｓ， １９９９，４００（１／３）：１４３—１５２．
［８］ ＡＢＲＡＨＡＭＳＳＯＮ Ｐ，ＷＩＮＳＯ ０．Ａｎ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ ａｎｄ
［１］ＫＲＥＩＬＧＡＡＲＤ Ｍ．Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｕｓｉｎｇ
ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ Ｒｅｖ，２００２，５４（Ｓｕｐｐｌ １）：
￥９９一Ｓ１２１．
［２］ＭＵＬＬＥＲ Ｍ．Ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．ＢＭＪ，２００２。３２４（９）：５８８—５９１．
［６］ＺＨＡＯ ＹＰ，ＬＩＡＮＧ ＸＺ，ＬＵＮＴＥ ＣＥ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｒｅｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ ｄｅｌｉｖｅｒｙ轨ｖｉｔｒｏ ｆｏｒ ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｉｅｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ ｐｒｏｂｅｓ［Ｊ］．Ａｎａｌ Ｃｈｉｍ Ａｃｔａ，１９９５。３１６（３）：４０３—４１０．
［７］
２５０ ｍＬ三颈瓶中加入无水甲苯（１００ ｍＬ）和金 属钾（１６．０ ｇ，０．４１ ｍ０１），加热至钾熔融后撤去热源， 快速搅拌下滴加绝对乙醇２５ ｍＬ，回流至钾消失。３ （４０．２ ｇ，０．１６ ｍ０１）溶解在无水甲苯（１００ ｍＥ）中滴 入上述乙醇钾溶液中回流４ ｈ，滴加浓盐酸（１００ ｍＥ），冷却后分液，有机层用浓盐酸洗涤，合并酸液
备受关注‘１，２‘。
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帕洛诺司琼的合成已有报道¨１，其关键中间体 ３Ｓ一３．［Ｒ．１－苯基乙胺基］奎宁环（６）的合成¨１是以３一 奎宁环酮（５）为原料，与（Ｒ）．ｄ．苯乙胺回流反应２４ ｈ， 分离得到肟，肟再经ＮａＢＨ。还原得６，合成成本高、收 率低（约３５％），本研究参考文献［４］，采用相同的原 料，在ＰｔＯ：催化下常压氢化，一步反应合成了６，操作 简便、成本低、收率高（６５．５％），具体合成路线如图１。
按照参考文献［５］，１一萘甲酸在冰醋酸中加 燥，蒸除溶剂得产品（５）１０．３ ｇ，ｍｐ：１４０—１４２℃（文
１０％Ｐｄ—Ｃ催化，氢化还原得到２，ｍｐ：１５０—１５１℃， 收率９８％（文献”’：ｍｐｌ５０—１５ｌ℃）。
献＂’６１：ｍｐ １４０℃），收率４８．６％。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ，， ４００ＭＨｚ）：８ １．６～２（ｍ，４Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），２．６～３．０
ｇ！！！！苎』！！竺！！！！翌！！望翌壁！型！：！！！：！！！！：望 过程中的差异都较小，表明反向透析法用于雷公藤 内酯醇软膏体内经皮吸收相对回收率的测定是一种 稳定、可靠的方法。
为避免药物相互作用对试验结果可能造成的偏 差，微创手术后的皮肤局部没有使用消炎药实验中 的自然恢复时间选择为９０—１２０ ｍｉｎ，观察到动物埋 置探针部位的皮肤颜色状态在此期间可以恢复到可 和周围正常皮肤无差异。
［４］
ＳＴＥＮＫＥＮ ＪＡ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ ｉｓｓｕｅｓ ｉｎ ｍｉｃｍｄｉａｌｙｓｉｓ ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ
［Ｊ］．Ａｎａｌ Ｃｈｉｍ Ａｃｔａ，１９９９，３７９（３）：３３７—３５８．
［５］ 罗汀，郭义，王秀云．微透析校正的相关问题和方法［Ｊ］．生物
医学通讯，２００４，１５（２）：１８２—１８５．
２Ⅳ－乙酸乙酯一４－哌啶甲酸乙酯（３）的合成
（ｍ，４Ｈ），３．２（Ｓ，２Ｈ）。ＧＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５（９），
在配有机械搅拌的５００ ｍＬ三颈瓶中加入４．哌 啶甲酸乙酯（８０ ｇ，０．５１ ｍ０１），氯乙酸乙酯（８０．０ ｇ， ０．６５ ｍ０１）和无水Ｋ２Ｃ０３（８０．０ ｇ，０．５８ ｍ０１），控温 １０５—１１０℃反应４ ｈ，ＴＬＣ（薄层色谱）监测终点。反 应毕冷却，加入７００ ｍＬ水，乙醚萃取，蒸除溶剂，油 泵减压蒸馏（配刺型分馏柱）得无色液体（３）１０４ ｇ， ｂｐ：１３６—１３８ ｏＣ／５ ｍｍＨｇ（文献∞。：ｂｐ １３４—１３６℃／５ ｍｍＨｇ），收率８４．２％。 ３ ３－奎宁环酮（５）的合成
ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ ｗａｓ ７．６％．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｔｈｅ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ａ ｆｅｗ ｓｔｅｐｓ ｉｎ ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｃａｎ ｓｉｍｐｌｉｆｙ ｔｈｅ
ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ ａｎｄ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｔｈｅ ｙｉｅｌｄｓ．
［Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ；３－ｑｕｉｎｕｃｌｉｄｏｎｅ；Ｓ－３一ａｍｉｎｏ－ｑｕｉｎｕｃｌｉｄｉｎｅ；ｄｒｕｇ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ
ＬＵ Ｑｉｎｇ．ｈｕａｉｌ，ＸＩＵ Ｗｅｎ—ｈｕａｌ，ＷＵ Ｚｈｏｎｇ．１ｉａｎ２ （１ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｌｉｎｙｉ Ｎｏｒｍａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｌｉｎｙｉ ２７６００５，Ｃｈｉｎａ；２ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｏｐｔｏｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｏｕｔｈ Ｃｈｉｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ ５ １ ０６４０，Ｃｈｉｎａ）
帕洛诺司琼（１，ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ，商品名：阿乐喜），
由瑞士Ｈｅｌｓｉｎｎ公司研发，２００３年７月首次在美国
上市，是一种新型高选择性、高亲和性的５．ＨＴ，受体
阻滞剂，临床用于治疗中、重度致吐性化疗药物引起
的急性、延迟性恶心和呕吐，因其具有疗效高、毒副
作用小、半衰期长（约４０ ｈ）、用药剂量小等特点而
［３］
ＳＴＡＧＮＩ Ｇ，ＡＬｌ ＭＥ，ＷＥＮＧ Ｄ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｅｓ ｏｆ ａｃｙｃｌｏｖｉｒ ｉｎ ｒａｂｂｉｔ ｓｋｉｎ ａｆｔｅｒ ＩＶ—ｂｏｌｕｓ，ｏｉｎｔｍｅｎｔ，ａｎｄ ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｔｉｅ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａ·
ｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ，２００４，２７４（１／２）：２０１—２１１．