泛素化蛋白修饰课件
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1. 泛素－蛋白酶体通路的组成及重要性 2. 泛素化与泛素化酶 3. 去泛素化酶 4. 泛素化异常与人类重大疾病的发生 5. 蛋白酶体构成 6. 蛋白酶体抑制剂与药物 7. 调节蛋白酶体活性的新机制 8. 类泛素蛋白（SUMO, NEDD8, ISG15,
APG8, APG12， PUP等）
5
参考书
阿龙.西查诺瓦
阿夫拉姆.赫希科
Irwin Rose
欧文.罗斯
3
近年与泛素－蛋白酶体相关的PubMed论 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。 文数在持续增长
篇数
年份 4
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本专题内容
1975年，Goldstein误将泛素（Ubiquitin)当作胸腺激素而发现。 1977年，Goldknopf和Busch认定组蛋白2A与泛素以异肽键（Isopeptide
Bond）结合。 1977年，Goldberg证明人类细胞中存在一可溶的，直接依赖于能量的非溶
酶体类蛋白酶 。 1978年，Ciechanover 和 Hershko发现了APF-1是Goldberg系统中蛋白酶
同获得诺贝尔化学奖。 2008年，Darwin等在细菌中发现类泛素化修饰。
7
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Figure 8-34 Ubiquitin (泛素）
泛素由76个氨基酸残基组成，其中包括7个赖氨酸残基(K), 其C末端可与 底物的赖氨酸残基形成异肽键，从而引起底物泛素化。泛素的K11、K29 、K48和K63均能参与形成泛素与泛素间的异肽键 (Isopeptide bond)。
细胞周期（Cell cycle progression） 细胞凋亡（Apoptosis） 转录调控（Transcriptional regulation） DNA修复（DNA repair） 免疫应答（Immune response） 蛋白质降解及质量控制（Protein
degradation and quality control ) 2
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E1与ATP结合后，催化泛素羧基末端 腺嘌呤化，同时释放无机焦磷酸（ PPi）。E1活化位点的半胱氨酸硫醇 激活泛素腺嘌呤核苷酸中间产物上的 羧基，形成一个泛素硫酯键。
E2激活的重要条件是位于UBC结构 域的一个保守半胱氨酸催化位点与泛 素羧基端形成一个硫酯键。
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
The Nobel Prize in Chemistry 2004 for the discovery of ubiquitin-mediated proteolysis
Aaron Ciechanover Avram Hershko
系的必要成分，结果发表在BBRC。 1980年，Ciechanover，Hershko和Rose等人证明了APF-1与当时已被发
现的泛素是同一物质 。 1984年，Finley和Varshavsky等发现泛素在细胞周期中的重要性。 1987年，Goldberg和Rechsteiner两个小组几乎同时分离出分子量很大的
泛素化(ubiquitination)即蛋白质被泛素 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。 (ubiquitin，由76个氨基酸组成的多肽）共价 修饰的过程，在几乎所有的真核细胞活动中起 着关键作用。泛素 –蛋白酶体(proteasome)通 路则是真核细胞内最主要的蛋白质降解途径。 泛素化调控的细胞活动至少包括:
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《泛素介导的蛋白质降解》
Ubiquitin-Mediated Proteolysis 主编：邱小波 王琛 王琳芳
陈竺和诺贝尔奖得主Biblioteka BaiduAaron Ciechanover 作序
中国协和医科大学出版社， 2008年
蛋白质泛素化研究简史 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
依赖于ATP并降解泛素化底物的蛋白水解酶。 1988年，Goldberg将这种蛋白水解酶命名为Proteasome（蛋白酶体）。 1997年，Yeh 等小组发现类泛素蛋白SUMO和NEDD8的功能。 2003年，美国FDA批准了用Velcade来治疗多发性骨髓瘤； Velcade 是
在Goldberg发明的蛋白酶体抑制剂MG132的基础上研发而成的。 2004年，Ciechanover，Hershko和Rose因发现泛素介导的蛋白质降解共
E3催化被E2活化的泛素C-端甘氨酸 与底物或下一个泛素的赖氨酸间形成 泛素异肽键 (Isopeptide bond)。
11
泛素化模式（Ubiquitination Modes） 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
K48 polyubiquitylation
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The Central Dogma （Revised)
DNA RNA
Protein
Breakdown Modification & Degradation
泛素－蛋白酶体通路 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
Ub
E1
Ub-E2
底物
ATP AMP+PPi
-E1 Ub
E3 E2
蛋白酶体
Ub: 泛素 (Ubiquitin)，一高度保守的，由76个氨基酸组成的多肽。 E1: 泛素激活酶 (Ubiquitin-activating enzyme)，人类仅有2种E1。 E2: 泛素载体蛋白 (Ubiquitin-carrier protein)， 人类约有 30 种E2s。 E3: 泛素－蛋白连接酶 (Ubiquitin-protein ligase)， 人类有500多种E3s 。 9
APG8, APG12， PUP等）
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参考书
阿龙.西查诺瓦
阿夫拉姆.赫希科
Irwin Rose
欧文.罗斯
3
近年与泛素－蛋白酶体相关的PubMed论 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。 文数在持续增长
篇数
年份 4
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
本专题内容
1975年，Goldstein误将泛素（Ubiquitin)当作胸腺激素而发现。 1977年，Goldknopf和Busch认定组蛋白2A与泛素以异肽键（Isopeptide
Bond）结合。 1977年，Goldberg证明人类细胞中存在一可溶的，直接依赖于能量的非溶
酶体类蛋白酶 。 1978年，Ciechanover 和 Hershko发现了APF-1是Goldberg系统中蛋白酶
同获得诺贝尔化学奖。 2008年，Darwin等在细菌中发现类泛素化修饰。
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Figure 8-34 Ubiquitin (泛素）
泛素由76个氨基酸残基组成，其中包括7个赖氨酸残基(K), 其C末端可与 底物的赖氨酸残基形成异肽键，从而引起底物泛素化。泛素的K11、K29 、K48和K63均能参与形成泛素与泛素间的异肽键 (Isopeptide bond)。
细胞周期（Cell cycle progression） 细胞凋亡（Apoptosis） 转录调控（Transcriptional regulation） DNA修复（DNA repair） 免疫应答（Immune response） 蛋白质降解及质量控制（Protein
degradation and quality control ) 2
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E1与ATP结合后，催化泛素羧基末端 腺嘌呤化，同时释放无机焦磷酸（ PPi）。E1活化位点的半胱氨酸硫醇 激活泛素腺嘌呤核苷酸中间产物上的 羧基，形成一个泛素硫酯键。
E2激活的重要条件是位于UBC结构 域的一个保守半胱氨酸催化位点与泛 素羧基端形成一个硫酯键。
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
The Nobel Prize in Chemistry 2004 for the discovery of ubiquitin-mediated proteolysis
Aaron Ciechanover Avram Hershko
系的必要成分，结果发表在BBRC。 1980年，Ciechanover，Hershko和Rose等人证明了APF-1与当时已被发
现的泛素是同一物质 。 1984年，Finley和Varshavsky等发现泛素在细胞周期中的重要性。 1987年，Goldberg和Rechsteiner两个小组几乎同时分离出分子量很大的
泛素化(ubiquitination)即蛋白质被泛素 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。 (ubiquitin，由76个氨基酸组成的多肽）共价 修饰的过程，在几乎所有的真核细胞活动中起 着关键作用。泛素 –蛋白酶体(proteasome)通 路则是真核细胞内最主要的蛋白质降解途径。 泛素化调控的细胞活动至少包括:
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
《泛素介导的蛋白质降解》
Ubiquitin-Mediated Proteolysis 主编：邱小波 王琛 王琳芳
陈竺和诺贝尔奖得主Biblioteka BaiduAaron Ciechanover 作序
中国协和医科大学出版社， 2008年
蛋白质泛素化研究简史 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
依赖于ATP并降解泛素化底物的蛋白水解酶。 1988年，Goldberg将这种蛋白水解酶命名为Proteasome（蛋白酶体）。 1997年，Yeh 等小组发现类泛素蛋白SUMO和NEDD8的功能。 2003年，美国FDA批准了用Velcade来治疗多发性骨髓瘤； Velcade 是
在Goldberg发明的蛋白酶体抑制剂MG132的基础上研发而成的。 2004年，Ciechanover，Hershko和Rose因发现泛素介导的蛋白质降解共
E3催化被E2活化的泛素C-端甘氨酸 与底物或下一个泛素的赖氨酸间形成 泛素异肽键 (Isopeptide bond)。
11
泛素化模式（Ubiquitination Modes） 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
K48 polyubiquitylation
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
The Central Dogma （Revised)
DNA RNA
Protein
Breakdown Modification & Degradation
泛素－蛋白酶体通路 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
Ub
E1
Ub-E2
底物
ATP AMP+PPi
-E1 Ub
E3 E2
蛋白酶体
Ub: 泛素 (Ubiquitin)，一高度保守的，由76个氨基酸组成的多肽。 E1: 泛素激活酶 (Ubiquitin-activating enzyme)，人类仅有2种E1。 E2: 泛素载体蛋白 (Ubiquitin-carrier protein)， 人类约有 30 种E2s。 E3: 泛素－蛋白连接酶 (Ubiquitin-protein ligase)， 人类有500多种E3s 。 9