泛素化蛋白修饰课件
蛋白泛素化修饰
3分钟带您了解蛋白泛素化修饰人体细胞内蛋白质降解主要有两条途径：一种是在溶酶体内（一种具有“消化降解”功能的细胞器）通过ATP（体内直接供能分子）非依赖途径被降解，此途径主要降解外来的蛋白质，对蛋白质的选择性较差。
另一种是在蛋白酶体内，通过ATP依赖途径（需耗能），经过泛素化修饰后被降解。
此途径主要降解细胞内结构异常的蛋白质和短寿的蛋白质。
如果我告诉你真核生物80%～90%蛋白质的降解是由泛素-蛋白酶体降解途径(ubiquitin-pro-teasomepathway, UPP)介导的，而此途径是泛素化修饰蛋白最主要的去向，你是不是很好奇泛素化修饰到底是何方神圣？那小编就言简意赅、简明扼要的给大家介绍一下蛋白泛素化修饰。
泛素(Ub, ubiquitin)是一种普遍存在于真核细胞中的由76氨基酸残基组成的多肽。
一个或多个泛素分子能够在一系列酶的作用下共价连接至蛋白质底物上，形成泛素化修饰(ubiquitination)。
调控蛋白表达水平的重要机制，参与了几乎所有生命过程，是一种至关重要的翻译后修饰。
01在ATP供给能量的情况下，泛素激活酶E1将泛素分子活化。
02泛素激活酶E1将活化的泛素分子传递给泛素结合酶E2。
03泛素连接酶E3将结合E2的泛素连接到靶蛋白上。
图1. 泛素化修饰过程［1］泛素-蛋白酶体途径(UPP)20S催化核心与19S调节复合物结合形成26S蛋白酶体结构。
泛素标记的蛋白质与19S复合物结合，并在蛋白水解β亚基处降解。
19S亚单位与多泛素链结合，ATP展开蛋白质底物并将其转移到20S核心颗粒中。
蛋白质通过20S 中心，在那里被降解成25个氨基酸以下的小寡肽。
介导泛素非依赖性蛋白质降解。
图2. 蛋白酶体结构与蛋白质降解［1］泛素化修饰类型在泛素链中，泛素部分可通过其赖氨酸（Lys11、Lys27、Lys6、Lys29、Lys33、Lys63和Lys48）或N端蛋氨酸残基（Met1）结合。
9蛋白质修饰(泛素化)
泛素化内稳态及信号一：背景1.细胞内蛋白酶解：80%-90%通过蛋白酶体降解，10%-20%通过自噬。
2．泛素：由70个左右的氨基酸组成，本身有7个赖氨酸可被泛素化。
细胞内广泛存在的一种蛋白。
占细胞总蛋白1-2%，真核生物中高度保守。
泛素内稳态取决于不断的改变。
泛素化和去泛素化是一个动态平衡过程。
3．细胞内泛素化-蛋白酶体系统（U P S）（1）E3连接酶亚家族：E3连接酶的功能影响细胞每个方面的活性，它的改变可以导致疾病。
（2）E3连接酶（大约600种）可以作为o n c o g e n e或者t u m o r s u p p r e s s o r（3）泛素信号：分类及功能功能：细胞凋亡、D N A转录和修复、分化和生长、免疫应答和炎症，细胞表面受体和离子通道，血管新生，核糖体生物合成等等泛素信号异常：肿瘤、病毒感染、神经退行性疾病、发育畸形、细菌感染等。
蛋白质降解受到抑制后，正常细胞会出现生长抑制，而肿瘤细胞则出现凋亡。
二、泛素内稳态及应激1.细胞内泛素内稳态（老师上课说过这是可能的考点）泛素内稳态：泛素合成聚泛素链形成聚泛素链组装泛素降解泛素应激：泛素增加、泛素减少泛素减少：损害减数分裂、组织生长缺陷、突触发育及功能、胎儿肝脏发育细胞周期及耐逆性、增殖缺陷、扰乱造血系统、神经退化和代谢紊乱、细胞分化异常泛素增加：延迟衰老、改变基因表达、热击的应答方式、促进细胞增殖和应激耐受、改变蛋白酶体构成、激活自噬三、泛素信号和主要信号通路1、N-e n d r u l e通路泛素化蛋白酶体系统中最简单的规则：及蛋白质N端的特点决定蛋白质的半衰期，若N端为精氨酸或者赖氨酸的蛋白质寿命就很短。
最早期试验：牛血清白蛋白（B S A）N端为天冬氨酸，可以被A T E1（精氨酸t-R N A转移酶1）催化在N端加上精氨酸，进而被E3连接酶识别发生降解。
后来发现：机制是蛋白质N端带上谷氨酸和天冬氨酸可以在A T E1作用下被精氨酸化。
泛素化对蛋白质的调节精品课件
泛素-蛋白酶体系统介导了真核生物体内 80%~85%的蛋白质降解, 该蛋白质降解途径 具有依赖 ATP、高效、高度选择性的特点。 细胞内蛋白的降解主要具有两个方面的作用,
一方面是通过降解错误折叠、突变或者损伤 的蛋白来维持细胞的质量控制, 另一方面是
通过降解关键的调节蛋白来控制细胞的基本 生命活动, 例如生长、代谢、细胞凋亡、细 胞周期和转录调节等。
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靶蛋白在泛素激活酶 E1、泛素结合 酶 E2 和蛋白泛素连接酶 E3 的作用下 共价连接上几个泛素分子, 然后被 26S 蛋白酶体所降解。蛋白质的降解是在 20S 核心颗粒中的 β 亚基进行的, 一 般不生成部分降解的产物, 而是将底物 蛋白完全降解为长度一定的肽段。26S 蛋白酶体只识别泛素化的蛋白并将其降 解为小肽, 泛素在去泛素连接酶作用下 回收再利用。如图：
泛素：泛素(Ubiquitin)是一种由 76 个氨基酸 构成、在真核生物中广泛存在并具有高度保 守性的多肽。泛素的氨基酸序列极其保守,例 如酵母与人的泛素仅有3个残基的差别。 泛素化修饰：一个或多个泛素分子在一系列 酶的作用下与底物蛋白质分子共价结合的翻 译后修饰过程称为泛素化修饰。
1
泛素化修饰主要作用： 1.参与蛋白质降解 2.直接影响蛋白质的活性和定位
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19S 调节颗粒能够结合到20S 蛋白酶体的外环上,形成 26S蛋白 酶体, 它们主要负责降解泛素化的 蛋白质。细胞内大多数的蛋白质是 由 26S 蛋白酶体降解的。11S 调 节颗粒又被称为 PA28 或 REG, 它 也能够结合到 26S 蛋白酶体并以 一种不需要 ATP 和泛素化的方式 起始短肽而不是完整的蛋白质的降 解。如图：
3
早在 20 世纪 70 年代就证实动物细胞内蛋白质的降解 是具有高度选择性的。有一些模型提出来解释这种选择 性降解蛋白的现象, 例如, 有人提出所有的蛋白都能迅速 地进入溶酶体, 但是只有那些短暂的蛋白被降解, 而长寿 命的蛋白质则从溶酶体中逃出重新回到细胞质。后期实 验也证实溶酶体降解蛋白特异性很低, 并且溶酶体降解 所有的蛋白速率都一样。此外, 用特定的抑制剂抑制溶 酶体的功能对细胞内蛋白质降解的影响很小。这明显说
泛素化蛋白修饰
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泛素连接酶Parkin的失活与帕金森氏症（AR-JP) 的失活与帕金森氏症（ 泛素连接酶 的失活与帕金森氏症
Current Opinion in Neurobiology 2004, 14:384–389 18
Parkin Substrates
Current Opinion in Neurobiology 2004, 14:384–389 19
泛素-C-末端水解酶 泛素 末端水解酶 ，通常参与蛋白降解后泛素分子的再 利用及对多聚泛素链的修饰， 利用及对多聚泛素链的修饰，也参与由泛素前体产生泛素 单体的过程（ UCH37、UCH-L1)。 单体的过程（如UCH37、UCH-L1)。 参与去除蛋白质上的多聚泛素链， 泛素特异性蛋白酶 ，参与去除蛋白质上的多聚泛素链，也 可从短泛素链的末端去掉单个泛素（ USP8)。 可从短泛素链的末端去掉单个泛素（如USP8)。
去泛素化酶属半胱氨酸蛋白酶，目前已发现90多种。 去泛素化酶属半胱氨酸蛋白酶，目前已发现90多种。 90多种
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泛素化途径的异常与人类重大疾病
• 神经退行性疾病（如帕金森氏症）： 神经退行性疾病（ 帕金森氏症）： Parkin, UCH-L1 • 癌症 癌症: BRCA1, CYLD, Mdm2, Nrdp1, pVHL • 传染病病原体的入侵、致病机制 传染病病原体的入侵、致病机制: E6-AP
欧文.罗斯 欧文 罗斯
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近年与泛素－蛋白酶体相关的 近年与泛素－蛋白酶体相关的PubMed论 论 文数在持续增长
篇数
5000 4500 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 2004 2005 2006 2007 2008 2009
蛋白质的泛素化
蛋白质的泛素化
蛋白质的泛素化（Ubiquitination）是一种重要的细胞调控机制，通过连接泛素（Ubiquitin）分子到特定蛋白质的赖氨酸残基上
来发挥调控作用。
泛素化是一个复杂的过程，涉及到泛素激活、结合、转移和连接等多个步骤。
泛素化过程一般包括以下几个步骤：
1. 泛素激活：泛素首先被泛素激活酶（E1）结合，并与ATP
底物反应，形成一个泛素-E1中间体。
2. 泛素转移：泛素中间体与泛素结合酶（E2）结合，使泛素
转移到E2上。
3. 泛素连接：E2将泛素从其自身转移到底物蛋白上，形成一
个泛素链。
此时，蛋白质上的特定赖氨酸残基与泛素的C端
甘氨酸残基形成酰胺键。
4. 凋亡识别：泛素化的蛋白质可以被特定泛素连接酶（E3）
辨识并与之结合，促进特定蛋白质的泛素化。
E3酶的作用是
选择性地将泛素连接到特定赖氨酸残基上，使蛋白质暴露出信号分子，用于细胞决定特定蛋白质的去留与功能的调控。
泛素化可以发挥多种调控作用。
一方面，泛素化可以标记蛋白质以进入蛋白酶体进行降解，这被称为Ubiquitin-Proteasome System（UPS），是细胞废弃物处理的主要机制之一。
另一方面，泛素化还可以改变蛋白质的结构、位置或功能，从而影响
其与其他蛋白质的相互作用、信号转导、DNA修复等生物过程。
总的来说，蛋白质的泛素化是一个高度调控的过程，参与多种细胞生物学过程，包括蛋白质降解、信号传导和细胞功能的调节。
蛋白翻译后修饰-泛素化(1)
分子机制研究套路（二）蛋白翻译后修饰-泛素化课题：蛋白A调节蛋白B泛素化和降解的研究1．概念介绍：大多数蛋白均需进行翻译后修饰来扩增蛋白质组的数量，调节蛋白质的稳定性、分布和功能。
翻译后修饰包括磷酸化、泛素化、亚硝基化、氧化等等。
泛素化是在蛋白质翻译后,通过将泛素分子结合到靶蛋白上,形成多聚泛素链,带有多聚泛素链的靶蛋白可被26 S蛋白酶体识别、降解。
泛素是76个氨基酸的多肽片段，包含7个赖氨酸残基，允许同时发生聚泛素化反应。
在赖氨酸-48聚泛素化会导致其通过28S蛋白酶体降解。
然而赖氨酸-63可以改变细胞的功能，包括运输和DNA修复。
可见，单一的泛素化会依据其作用位点的不同而产生不同的结果。
它和泛素激活酶（E1）、泛素结合酶（E2）、泛素连接酶（E3）和蛋白酶体组成了泛素-蛋白酶体系统（Ubiquitin-Proteasome System，UPS）。
UPS是细胞内非溶酶体途径蛋白质降解通路，不仅降解变性、异常或起短暂作用的蛋白质，而且能降解转录因子、内膜蛋白和细胞周期蛋白等天然蛋白，对于维持蛋白质稳定状态、调节细胞程序性死亡和控制细胞周期等过程有重要的作用。
UPS还可作用于转录因子及体内的某些信号传导通路，并参与细胞凋亡、主要组织相容性复合体抗原递呈、细胞周期以及细胞内信号传导等多个细胞生理活动，对维持细胞正常生理功能具有重要意义。
2．示意图：图1 UPS的发生依赖于三种酶的参与。
E1通过硫酯键将E1酶半胱氨酸与泛素分子连接在一起，其能量来源于ATP水解作用；E2与泛素蛋白连接于激活的半胱氨酸位点；E3 负责将泛素化蛋白与靶蛋白结合在一起，3．研究思路：3.1 蛋白A降低蛋白B的表达量 (3)3.1.1 蛋白A介导蛋白B降解 (3)3.1.2 蛋白A降解蛋白B的特异性 (3)3.1.3 蛋白A介导蛋白B降解呈剂量依赖性 (3)3.1.4 蛋白A调节蛋白B稳定性 (4)3.2 蛋白A介导蛋白B降解位于蛋白酶体系统 (4)3.2.2 蛋白B降解位于蛋白酶体系统 (4)3.2.3 蛋白A介导蛋白B降解位于蛋白酶体系统 (5)3.3赖氨酸XXX位点为蛋白A介导蛋白B泛素化靶位点 (5)3.3.1 蛋白A介导蛋白B泛素化 (5)3.3.2赖氨酸XXX位点为蛋白A介导蛋白B泛素化靶位点 (5)3.4 蛋白A氨基端与羧基端在蛋白B降解中的作用 (6)3.4.1 蛋白A氨基端与蛋白B降解 (6)3.4.2 蛋白A羧基端与蛋白B降解 (6)3.4.3 蛋白A羧基端与蛋白B泛素化 (6)3.1 蛋白A降低蛋白B的表达量3.1.1 蛋白A介导蛋白B降解蛋白A是泛素蛋白酶体系统中的一个调节分子。
蛋白质分子的化学修饰课件
催化去磷酸化反应的酶，将蛋白 质上的磷酸基团去除。
蛋白质磷酸化修饰 磷酸化修饰的种类
调节蛋白质活性
磷酸化修饰可改变蛋白质 的构象或活性位点，从而 调节其功能。
参与信号转导
磷酸化修饰在细胞信号转 导过程中起着关键作用， 可影响细胞生长、分化、 代谢等过程。
蛋白质稳定性
磷酸化修饰可影响蛋白质 的稳定性，通过调节蛋白 质降解途径来影响细胞内 蛋白质水平。
2023
PART 04
蛋白质甲基化修饰
REPORTING
甲基化修饰的种类
赖氨酸甲基化
赖氨酸残基的ε-氨基上加上甲基 基团，包括单甲基化、二甲基化
和三甲基化。
蛋氨酸甲基化
蛋氨酸残基的α-氨基上加上甲基基 团，通常为N-甲基化。
精氨酸甲基化
精氨酸残基的胍基上加上甲基基团 ，包括N-甲基化和N,N-二甲基化。
2023
PART 03
蛋白质糖基化修饰
REPORTING
糖基化修饰的种类
O-糖基化
糖基磷脂化
发生在蛋白质的丝氨酸或苏氨酸的羟 基上，由糖苷酶催化。
将糖基连接到脂质分子上，形成糖脂 。
N-糖基化
发生在蛋白质的氨基上，由糖苷酶催 化。
糖基化修饰的酶类
糖基转移酶
催化糖基从供体转移到受体上。
糖苷酶
催化糖苷键的断裂，释放出糖基 。
泛素化
泛素化是指将泛素分子加到蛋 白质的特定位点上，可以调节 蛋白质的降解和功能。
甲基化
甲基化是指将甲基基团加到蛋 白质的特定位点上，可以调节 蛋白质的构象和与其他蛋白质
的相互作用。
蛋白质分子化学修饰的功能
调节蛋白质活性
调节蛋白质稳定性
组蛋白的泛素化与去泛素化.ppt
除了单泛素化，H2A/H2AX在DNA损伤时可发生K63位的多泛素化
负责H2A/H2B泛素化与去泛素化的酶
H2A-specific
Common to H2A/H2B H2B-specific
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
Histone ubiquitinase
One E1(activating),
mutiple E2(conjugating),
substrate-specific E3(ligase)
E3主要有两大类: HECT(homologous to the E6-AP carboxyl terminus) 结构域家族，通过与泛素形成催 化作用所必需的硫酯键发挥作用 RING(really interesting new gene)结构域 家族，为E2和底物提供居留位点从而使 E2 催化泛素转移到底物上
FACT:facilitates chromatin transcription 二聚体，包括SPT16和SSRP1，能从核小体中置 换出H2A/H2B二聚体，进而促使染色体介导的转 录延伸抑制得到释放
Molecular Cell, MG Rosenfeld, 1(29), 2008
H2B
✓H2B monoubiquitylation and deubiquitylation can directly modulate the chromatin state by altering nucleosome stability, promoting partial nucleosome disassembly and reassembly, and regulating chromatin higher-order structure. ✓modulate chromatin indirectly through the binding or repulsion of specific readers, which call into action a plethora of proteins and protein complexes with diverse biochemical activities. ✓The direct and indirect mechanisms are not mutually exclusive E.g.relaxation of higher-order chromatin structure is expected to facilitate the access of H2Bub1 readers
泛素化蛋白修饰教学资料
The Nobel Prize in Chemistry 2004 for the discovery of ubiquitin-mediated proteolysis
Aaron Ciechanover Avram Hershko
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泛素化模式（Ubiquitination Modes）
K48 polyubiquitylation
靶蛋白必须经多聚泛素(多于4个泛 素分子)修饰才能被蛋白酶体识别 与降解。
K63 polyubiquitylation 调节蛋白质的活性和定位
Monoubiquitylation
调节蛋白质内吞，修饰和转录
在Goldberg发明的蛋白酶体抑制剂MG132的基础上研发而成的。 2004年，Ciechanover，Hershko和Rose因发现泛素介导的蛋白质降解共
同获得诺贝尔化学奖。 2008年，Darwin等在细菌中发现类泛素化修饰。
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Figure 8-34 Ubiquitin (泛素）
泛素由76个氨基酸残基组成，其中包括7个赖氨酸残基(K), 其C末端可与 底物的赖氨酸残基形成异肽键，从而引起底物泛素化。泛素的K11、K29 、K48和K63均能参与形成泛素与泛素间的异肽键 (Isopeptide bond)。
泛素化蛋白修饰
泛素－蛋白酶体通路
Ub
E1
Ub-E2
底物
ATP AMP+PPi
-E1 Ub
E3 E2
蛋白酶体
Ub: 泛素 (Ubiquitin)，一高度保守的，由76个氨基酸组成的多肽。 E1: 泛素激活酶 (Ubiquitin-activating enzyme)，人类仅有2种E1。 E2: 泛素载体蛋白 (Ubiquitin-carrier protein)， 人类约有 30 种E2s。 E3: 泛素－蛋白连接酶 (Ubiquitin-protein ligase)， 人类有500多种E3s 。 9
泛素化蛋白修饰
K48 polyubiquitylation
K63 polyubiquitylation 调节蛋白质的活性和定位
Monoubiquitylation
调节蛋白质内吞，修饰和转录
Multiple monoubiquitylation 12
E3的种类
a. RING finger domain（SCF复合体，APC， MDM2， Parkin, 和c-Cb1） b. U-box domain（CHIP) c. HECT domain（能与底物形成硫酯键) d. N-End Rule
Cps35 Is Required for Translating Histone Crosstalk between H2B Monoubiquitination and H3 Methylation by COMPASS
Nrdp1 是一促进ErbB3及BRUCE泛素化
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泛素化(ubiquitination)即蛋白质被泛素 (ubiquitin，由76个氨基酸组成的多肽）共价 修饰的过程，在几乎所有的真核细胞活动中起 着关键作用。泛素 –蛋白酶体(proteasome)通 路则是真核细胞内最主要的蛋白质降解途径。 泛素化调控的细胞活动至少包括: 细胞周期（Cell cycle progression） 细胞凋亡（Apoptosis） 转录调控（Transcriptional regulation） DNA修复（DNA repair） 免疫应答（Immune response） 蛋白质降解及质量控制（Protein degradation and quality control )
泛素－蛋白酶体通路
Ub E1 Ub-E2 底物
ATP -E1 Ub
E3
蛋白质的泛素化
蛋白质的泛素化
蛋白质的泛素化是一种细胞内的重要调控机制，它涉及到将泛素（Ubiquitin）分子共价地连接到特定的蛋白质上。
这个过程
是通过一系列酶的协同作用来完成的。
泛素化的过程主要包括三个步骤：泛素活化、泛素结合和泛素连接。
1. 泛素活化（Ubiquitin activation）：泛素激活酶（E1酶）与ATP结合，将泛素与其结合起来形成一个高能的泛素- E1酶中间体。
2. 泛素结合（Ubiquitin conjugation）：这个步骤涉及到两类酶，即泛素转移酶（E2酶）和泛素连接酶（E3酶）。
泛素转移酶
会将泛素从E1酶转移过来，形成泛素- E2酶中间体。
然后，
泛素连接酶识别并结合特定的底物蛋白质，并将泛素从泛素-
E2酶中间体转移到底物蛋白质上。
3. 泛素连接（Ubiquitin ligation）：底物蛋白质上的泛素与前
一步骤中的泛素连接酶连接起来，形成一个共价的泛素-底物
蛋白质复合物。
蛋白质的泛素化在细胞内起到了多种重要的功能。
其中最常见的功能是标记蛋白质进行降解。
被泛素化的蛋白质会被一个被称为26S蛋白酶体的复合物识别并降解。
此外，蛋白质的泛
素化还参与了细胞周期的调控、DNA修复、信号转导和细胞
的应激反应等过程。
蛋白质泛素化与健康36页PPT
Part two
Ubiquitin and its related
enzymes
Ubiquitin-Proteasome Pathway
Ub
E1
Ub-E2
substrate
E1&E2酶简介
E1（泛素激活酶） 泛素激活酶(ubqiuitin-activating enzyme)是催化泛素与底物结合 所需的第一个酶。 分子量110-130kDa，由1100个左右氨基酸残基组成，对靶蛋白的 识别几乎没有特异性。 E1活性很高，低浓度即可激活泛素。
E2（泛素结合酶）
泛素结合酶(Ubiquitin conjugated enzyme)有一个由150个氨基酸 残基（分子量14-16kDa）组成的保守区域,含有半胱氨酸残基。The process来自of ubiquitination
E1可以水解ATP，催化泛素羧基端腺嘌呤化，形成泛 素-腺苷酸中间物，同时释放无机焦磷酸（PPi）。中
间物与E1半胱氨酸残基形成E1-Ub硫酯键.
泛素分子经转硫醇反应从E1半胱氨酸残基转移给E2活 化的半胱氨酸位点
E3催化被E2活化的泛素C-端甘氨酸与底物或下一个 泛素的赖氨酸间形成泛素异肽键 (Isopeptide bond)。
Part one Introduction
The protein synthesis, modification and degradation
Cells carefully monitor the amount of misfolded proteins. An accumulation of misfolded proteins in the cytosol triggers a heat-shock response, which stimulates the transcription of genes encoding cytosolic chaperones that help to refold the proteins.
泛素化蛋白修饰课件
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圆柱瘤Cylindromatos也称 “头帕肿瘤综合症”(turban tumour syndrome), 其患者细 胞CYLD的两个等位基因都发 生了突变，结果使患者细胞中 CYLD丧失功能，导致核转录 因子NF-κB的过度活化；启动 基因的转录，导致细胞的过度 增殖
E3的种类
a. RING finger domain（SCF复合体，APC， MDM2， Parkin, 和c-Cb1）
b. U-box domain（CHIP) c. HECT domain（能与底物形成硫酯键) d. N-End Rule
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泛素化失调与肿瘤 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
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失调蛋白 底物
修饰
肿瘤类别
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SKP2
泛素连接酶Parkin的失活与帕金森氏症（AR-JP) 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
Current Opinion in Neurobiology 2004, 14:384–389 18
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细胞周期（poptosis） 转录调控（Transcriptional regulation） DNA修复（DNA repair） 免疫应答（Immune response） 蛋白质降解及质量控制（Protein
泛素化蛋白修饰教学资料共67页文档
61、奢侈是舒适的，否则就不是奢侈 。——CocoCha nel 62、少而好学，如日出之阳；壮而好学 ，如日 中之光 ；志而 好学， 如炳烛 之光。 ——刘 向 63、三军可夺帅也，匹夫不可夺志也。 ——孔 丘 64、人生就是学校。在那里，与其说好 的教师 是幸福 ，不如 说好的 教师是 不幸。 ——海 贝尔 65、接受挑战，就可以享受胜利的喜悦 。——杰纳勒 尔·乔治·S·巴顿
泛素化蛋白一部永远 适用的 宪法， 甚至一 条永远 适用的 法律。 ——杰 斐逊 52、法律源于人的自卫本能。——英 格索尔
53、人们通常会发现，法律就是这样 一种的 网，触 犯法律 的人， 小的可 以穿网 而过， 大的可 以破网 而出， 只有中 等的才 会坠入 网中。 ——申 斯通 54、法律就是法律它是一座雄伟的大 夏，庇 护着我 们大家 ；它的 每一块 砖石都 垒在另 一块砖 石上。 ——高 尔斯华 绥 55、今天的法律未必明天仍是法律。 ——罗·伯顿
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泛素化(ubiquitination)即蛋白质被泛素 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。 (ubiquitin，由76个氨基酸组成的多肽）共价 修饰的过程，在几乎所有的真核细胞活动中起 着关键作用。泛素 –蛋白酶体(proteasome)通 路则是真核细胞内最主要的蛋白质降解途径。 泛素化调控的细胞活动至少包括:
依赖于ATP并降解泛素化底物的蛋白水解酶。 1988年，Goldberg将这种蛋白水解酶命名为Proteasome（蛋白酶体）。 1997年，Yeh 等小组发现类泛素蛋白SUMO和NEDD8的功能。 2003年，美国FDA批准了用Velcade来治疗多发性骨髓瘤； Velcade 是
在Goldberg发明的蛋白酶体抑制剂MG132的基础上研发而成的。 2004年，Ciechanover，Hershko和Rose因发现泛素介导的蛋白质降解共
1975年，Goldstein误将泛素（Ubiquitin)当作胸腺激素而发现。 1977年，Goldknopf和Busch认定组蛋白2A与泛素以异肽键（Isopeptide
Bond）结合。 1977年，Goldberg证明人类细胞中存在一可溶的，直接依赖于能量的非溶
酶体类蛋白酶 。 1978年，Ciechanover 和 Hershko发现了APF-1是Goldberg系统中蛋白酶
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The Central Dogma （Revised)
DNA fication & Degradation
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E1与ATP结合后，催化泛素羧基末端 腺嘌呤化，同时释放无机焦磷酸（ PPi）。E1活化位点的半胱氨酸硫醇 激活泛素腺嘌呤核苷酸中间产物上的 羧基，形成一个泛素硫酯键。
E2激活的重要条件是位于UBC结构 域的一个保守半胱氨酸催化位点与泛 素羧基端形成一个硫酯键。
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《泛素介导的蛋白质降解》
Ubiquitin-Mediated Proteolysis 主编：邱小波 王琛 王琳芳
陈竺和诺贝尔奖得主 Aaron Ciechanover 作序
中国协和医科大学出版社， 2008年
蛋白质泛素化研究简史 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
系的必要成分，结果发表在BBRC。 1980年，Ciechanover，Hershko和Rose等人证明了APF-1与当时已被发
现的泛素是同一物质 。 1984年，Finley和Varshavsky等发现泛素在细胞周期中的重要性。 1987年，Goldberg和Rechsteiner两个小组几乎同时分离出分子量很大的
阿龙.西查诺瓦
阿夫拉姆.赫希科
Irwin Rose
欧文.罗斯
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近年与泛素－蛋白酶体相关的PubMed论 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。 文数在持续增长
篇数
年份 4
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本专题内容
同获得诺贝尔化学奖。 2008年，Darwin等在细菌中发现类泛素化修饰。
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Figure 8-34 Ubiquitin (泛素）
泛素由76个氨基酸残基组成，其中包括7个赖氨酸残基(K), 其C末端可与 底物的赖氨酸残基形成异肽键，从而引起底物泛素化。泛素的K11、K29 、K48和K63均能参与形成泛素与泛素间的异肽键 (Isopeptide bond)。
细胞周期（Cell cycle progression） 细胞凋亡（Apoptosis） 转录调控（Transcriptional regulation） DNA修复（DNA repair） 免疫应答（Immune response） 蛋白质降解及质量控制（Protein
degradation and quality control ) 2
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The Nobel Prize in Chemistry 2004 for the discovery of ubiquitin-mediated proteolysis
Aaron Ciechanover Avram Hershko
1. 泛素－蛋白酶体通路的组成及重要性 2. 泛素化与泛素化酶 3. 去泛素化酶 4. 泛素化异常与人类重大疾病的发生 5. 蛋白酶体构成 6. 蛋白酶体抑制剂与药物 7. 调节蛋白酶体活性的新机制 8. 类泛素蛋白（SUMO, NEDD8, ISG15,
APG8, APG12， PUP等）
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参考书
E3催化被E2活化的泛素C-端甘氨酸 与底物或下一个泛素的赖氨酸间形成 泛素异肽键 (Isopeptide bond)。
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泛素化模式（Ubiquitination Modes） 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
K48 polyubiquitylation
Ub
E1
Ub-E2
底物
ATP AMP+PPi
-E1 Ub
E3 E2
蛋白酶体
Ub: 泛素 (Ubiquitin)，一高度保守的，由76个氨基酸组成的多肽。 E1: 泛素激活酶 (Ubiquitin-activating enzyme)，人类仅有2种E1。 E2: 泛素载体蛋白 (Ubiquitin-carrier protein)， 人类约有 30 种E2s。 E3: 泛素－蛋白连接酶 (Ubiquitin-protein ligase)， 人类有500多种E3s 。 9